Gene Expression Signatures in the Peripheral Blood After Radiosurgery of Human Cerebral Arteriovenous Malformations

Purpose:

To unravel biological mechanisms potentially resulting in the obliteration process after radiosurgery (RS) of human cerebral arteriovenous malformations (AVMs) by investigating molecular signatures on the transcriptomic level in peripheral blood of patients.

Patients and Methods:

Venous blood samples were obtained at definite points of time before and after RS. The samples were tested for radiation-induced changes regarding biological markers (mRNA) using cDNA and oligo-microarray technology. The corresponding expression profiles were correlated with clinical data and obliteration signs in radiologic imaging.

Results:

The proof of principle that RS outcome can be successfully correlated with transcriptomics of cellular blood components as disease parameter was demonstrated. The authors identified 76 differentially regulated genes (p < 0.001) after RS. Interestingly, in particular genes with known roles in antiangiogenic and procoagulative pathways were identified as potentially relevant. In particularly, the authors found a significant downregulation of neuropilin-2, protein C inhibitor and cyclin-dependent kinase 6. They also found that low pretreatment blood mRNA levels of TLR4 (toll-like receptor 4) and STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) correlated with fast obliteration of AVMs.

Conclusion:

The authors report on a novel technique for molecular biological analysis of blood from patients with cerebral AVM treated with RS. Differential regulation of genes in peripheral blood was successfully correlated with RS and time to obliteration of AVMs. The identified genes indicate a potential new methodology to monitor RS, which may result in an individualized therapy and optimized follow-up.

Ziel:

Untersucht wurden die molekularen Mechanismen der Wirkung ionisierender Strahlung auf das pathologische Gefäßkonvolut bei zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) im peripheren Blut von Patienten nach Radiochirurgie (RS).

Patienten und Methodik:

Bei Patienten mit zerebraler AVM wurde zu definierten Zeitpunkten vor und nach RS eine venöse Blutprobe gewonnen und mittels cDNA- und Oligo-Microarray-Technologie auf strahleninduzierte Veränderungen hinsichtlich biologischer Marker (mRNA) getestet. Die entsprechenden Expressionsprofile wurden mit dem Obliterationsverlauf in der radiologischen Bildgebung verglichen.

Ergebnisse:

Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Korrelation zwischen klinischen Parametern nach RS zerebraler AVM und Genaktivität von peripheren Blutbestandteilen möglich ist. Es konnten 76 Gene als signifikant (p < 0,001) reguliert identifiziert werden. Insbesondere wurden antiangiogene Mechanismen der Strahlenwirkung sowie prokoagulatorische Effekte als funktionell relevant identifiziert. Beispielsweise zeigte sich eine signifikant verminderte Expression von Neuropilin-2 (NRP-2), Protein-C-Inhibitor (PCI) und „cyclin-dependent kinase 6“ (CDK6). Darüber hinaus konnten eine positive Korrelation zwischen niedrigen prätherapeutischen mRNA-Werten von TLR4 („toll-like receptor 4“) und STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) im Blut der Patienten und schneller Obliteration der AVM nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung:

Durch genomweite Untersuchungen an Blutproben von Patienten mit zerebraler AVM vor und nach RS konnten erstmals molekulare Signaturen im peripheren Blut identifiziert werden. Diese erlauben möglicherweise ein biologisches Therapiemonitoring. Die unterschiedliche Genregulation im peripheren Blut nach RS konnte erfolgreich mit der Zeit bis zur Obliteration der AVM korreliert werden. Weiterführende Untersuchungen der identifizierten Gene und Proteine sollen in Zukunft eine optimierte Verlaufskontrolle nach Radiotherapie und eine individuell optimierte Behandlung ermöglichen.