Hintergrund

Multiresistente gramnegative Bakterien (MRGN), deren Inzidenz seit Jahren zunimmt, können schwere Infektionen mit hoher Morbidität und Letalität verursachen, da routinemäßig eingesetzte und klinisch etablierte Antibiotika häufig nicht mehr ausreichend wirksam sind [2, 4]. Besonders kritisch ist der Resistenzanstieg gegenüber Carbapenemen, die lange Zeit eine sichere (oftmals letzte) Option bei schweren MRGN-Infektionen waren. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat Infektionen durch carbapenemresistente Enterobacteriaceae (Enterobacterales/CRE), Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii daher als besonders kritisch bewertet [23].

Carbapenemresistente Enterobacterales (CRE), Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii

Wie Veröffentlichungen des Robert Koch-Instituts (RKI) zeigen, hat sich auch in Deutschland die Zahl der Infektionen durch carbapenemresistente gramnegative Bakterien im Verlauf der Jahre deutlich erhöht [9, 18]. Multiresistente gramnegative Bakterien verfügen über eine Vielzahl an unterschiedlichen Resistenzmechanismen. Hierzu gehören diverse β‑Laktamasen, Veränderungen der Porinkanäle sowie bakterielle Effluxpumpen, die das Antibiotikum aktiv aus der Bakterienzelle herauspumpen können [3, 4]. Wenngleich die antibiotische Pipeline eine Reihe an neuen Substanzen hervorgebracht hat, die bestimmte multiresistente GN-Erreger besser erfassen (z. B. Ceftolozan-Tazobactam für multiresistente Pseudomonas aeruginosa und Ceftazidim-Avibactam für KPC- und „OXA-48-like“ produzierende Enterobacterales), bestehen weiterhin Lücken bei Erregern, die Metallocarbapenemasen (NDM, VIM, IMP u. a.) produzieren, oder solchen, die multiple Resistenzmechanismen vorweisen (Tab. 1). Gleiches gilt für die neuen β‑Laktam-β-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen Meropenem-Vaborbactam und Imipenem-Relebactam (Tab. 1; [8]). Zunehmend Probleme bereiten Carbapenem-Resistenzen, die nicht Carbapenemase-bedingt sind wie Mutationen, die wichtige Porinkanäle in der äußeren Membran verschließen oder eine Überproduktion von Effluxpumpen. Das Wirkspektrum der Cephalosporin-Inhibitor-Kombinationen umfasst zudem nicht Stenotrophomonas maltophilia und Burkholderia cepacia, die ebenfalls mit hohen Resistenzen gegenüber vielen Antibiotika assoziiert sind. Mit Cefiderocol steht ein neues β‑Laktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine zur Verfügung, das diese Resistenzmechanismen überwindet und die bestehenden Wirklücken schließen kann (Tab. 1; [8, 26]).

Tab. 1 In-vitro-Aktivität verschiedener Antibiotika gegenüber den von der WHO als besonders kritisch eingestuften multiresistenten gramnegativen Infektionserregern. (Nach Doi [8])
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Wirkmechanismus von Cefiderocol und Überwindung bakterieller Resistenzmechanismen

Das neue Cephalosporin Cefiderocol ist der erste zugelassene Vertreter der neuartigen Siderophorantibiotika mit einer Katecholeinheit und verfügt aufgrund seiner chemischen Struktur über einen einzigartigen Zelleintrittsmechanismus. Bakterien haben einen natürlichen Eisenbedarf für intrazelluläre Stoffwechselprozesse und können endogene Siderophore aussenden, um extrazelluläres 3‑wertiges Eisen aufzunehmen. Die Katecholgruppe des Cefiderocolmoleküls erfüllt diese Funktion als ein eisenbindendes Siderophor, sodass Cefiderocol mithilfe eines aktiven bakteriellen Fe3+-Transportsystems aktiv in das Zellinnere gramnegativer Bakterien eingeschleust werden kann und hohe Cefiderocolkonzentrationen im periplasmatischen Raum erzielt werden. Ungehindert kann es an die in der Zytoplasmamembran lokalisierten penizillinbindenden Proteine (PBP) binden, dadurch die Zellwandsynthese inhibieren und den Bakterienzelltod herbeiführen. Cefiderocol verhält sich somit wie ein „Trojanisches Pferd“. Aufgrund des siderophorvermittelten Einschleusens von Cefiderocol in die Zelle haben ein Porinverlust oder eine effluxvermittelte Resistenz bei Cefiderocol generell geringere Auswirkungen auf die In-vitro-Aktivität als bei vielen anderen β‑Laktam-Antibiotika. Durch Seitenketten in Position 3 und in Position 7 wird darüber hinaus eine besonders hohe Stabilität gegenüber β‑Laktamasen einschließlich Serin (KPC, OXA), Metallocarbapenemasen (NDM, VIM, IMP) und Carbapenemasen erzielt [8, 11, 25]. Internationale Surveillance-Studien belegen eine hohe In-vitro-Wirksamkeit von Cefiderocol gegenüber einem breiten Spektrum gramnegativer, aerober Infektionserreger einschließlich carbapenemresistenter Stämme. Hierzu gehören Enterobacterales (z. B. Klebsiella spp., E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp. Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp.), weiterhin die Nonfermenter Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia und Stenotrophomonas maltophilia [5, 7, 10, 20].

Aufgrund zunehmender Resistenzen bei gramnegativen Erregern erfüllt Cefiderocol einen wichtigen „medical need“ bei

  • MRGN mit Effluxpumpenhochregulation und Porinkanalveränderungen;

  • Metallo-β-Laktamase‑, KPC- und vielen OXA-Carbapenemase-Produzenten;

  • multiresistenten Erregern einschließlich 4MGRN, wie Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und Klebsiella pneumoniae;

  • intrinsisch β‑Laktam-resistenten Stenotrophomonas maltophilia.

Dosierung und PK/PD bei kritisch kranken Patienten

Kürzlich publizierte Daten weisen darauf hin, dass die Dosierungsempfehlungen für Cefiderocol [5] zu angemessenen Spiegeln im Plasma und in der Epithelflüssigkeit führen. König et al. untersuchten jetzt die PK/PD-Eigenschaften der Substanz bei kritisch kranken Patienten mit septischem Schock und Nierenversagen (einschließlich kontinuierlicher Nierenersatztherapie und Zytokinadsorbertherapie), die mit Cefiderocol unter Bedingungen des klinischen Alltags behandelt wurden. Ursächliche Erreger waren multiresistente Pseudomonas aeruginosa und multiresistente Acinetobacter baumannii. Die Dosierungsanweisungen des Herstellers gemäß Fachinformation waren ausreichend, um einen Wirkstoffspiegel deutlich über der MHK dieser Erreger zu erreichen. Der Zusatz eines Zytokinadsorbers könnte jedoch die Serumspiegel erheblich senken, sodass in diesem Zusammenhang eine therapeutische Überwachung und eine Dosisanpassung empfohlen werden. Im Rahmen dieser Untersuchung konnte trotz der besonderen Schwere der Erkrankung bei 60 % der Patienten ein mikrobiologischer bzw. klinischer Erfolg erzielt werden [12].

Klinische Wirksamkeit in Phase-III-Zulassungsstudien

Komplizierte Harnwegsinfektionen (APEKS-cUTI) durch gramnegative Erreger mit oder ohne Pyelonephritis

Im Rahmen der APEKS-cUTI (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Stenotrophomonas maltophilia bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen) einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie wurde die klinische Wirksamkeit von Cefiderocol (3-mal 2 g als Infusion über eine Stunde) bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) durch gramnegative Erreger und/oder akuter unkomplizierter Pyelonephritis (AUP) bei 371 Patienten (MITT-Population) untersucht.

Die Studie war statistisch darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit von Cefiderocol nachzuweisen. Eine Post-hoc-Analyse zeigte die Überlegenheit von Cefiderocol, das der Vergleichsmedikation Imipenem/Cilastatin sowohl hinsichtlich des primären Zielkriteriums (klinischer und mikrobiologischer Erfolg bei der MITT-Population) als auch bezüglich des sekundären Zielkriteriums (mikrobiologischer Erfolg beim Zeitpunkt „test of cure“ in der MITT-Population) überlegen war [19].

Nosokomiale Pneumonie und Beatmungspneumonie APEKS-NP

Die Wirksamkeit von Cefiderocol bei nosokomialer Pneumonie (HAP) und ventilatorassoziierter Pneumonie (VAP) durch gramnegative Erreger wurde in der APEKS-NP-Zulassungsstudie, einer internationalen multizentrischen randomisierten Nichtunterlegenheitsdoppelblindstudie, klinisch geprüft. Cefiderocol (2 g als prolongierte Infusion über 3 h alle 8 h) wurde mit einer Meropenemhochdosistherapie (3-mal 2 g) als „extended infusion“ ebenfalls über 3 h verglichen, um nach Expertenbewertung die Meropenemwirkung bei schwer kranken Patienten zu optimieren. Im Gegensatz dazu waren die HAP/VAP-Zulassungsstudien REPROVE (mit Ceftazidim-Avibactam) und ASPECT-NP (mit Ceftolozan-Tazobactam) gegen jeweils nur 1 g Meropenem (3-mal täglich) als Kurzinfusion über 30 bzw. 60 min durchgeführt worden [13, 21, 24]. Die Cefiderocolbehandlung und die Meropenemhochdosisbehandlung erfolgten für 7–14 Tage. Linezolid wurde in beiden Armen für mindestens 5 Tage verabreicht, um methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und andere grampositive Bakterien abzudecken. Insgesamt wurden 300 Patienten in die Studie aufgenommen (Cefiderocol n = 148, Meropenem n = 152), von denen ungefähr zwei Drittel aus Europa stammten. 60 % der Patienten wurden maschinell beatmet; 68 % waren Intensivpatienten bei Randomisierung und 49 % hatten einen APACHE-II-Score ≥ 16 [24]. Häufigste Erreger waren Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, E. coli und Enterobacter cloacae. Der Anteil der mITT-Patienten mit dem Infektionsstatus „schwer“ war höher in der Cefiderocolgruppe (49 %) im Vergleich zur Meropenemgruppe (33 %). Cefiderocol erreichte den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu einer Meropenemhochdosistherapie (verabreicht als „extended infusion“) bezüglich der 14-Tage-Gesamtmortalität in der mITT-Population nach Beginn der Studienmedikamentengabe. Bei HAP-Patienten mit Beatmung lag die Gesamtmortalität in der Cefiderocolgruppe mit 14 % numerisch niedriger als in der Hochdosismeropenemgruppe mit „extended infusion“ (24 %; Abb. 1; [24]).

Abb. 1
figure 1

Gesamtmortalität bei Behandlungsende an Tag 14 (mITT-Population = primärer Zielpunkt) insgesamt und nach unterschiedlichen Patientengruppen [24]. HAP Hospital-aquired pneumonia, nosokomiale Pneumonie, VAP ventilator-associated pneumonia, Beatmungspneumonie

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Die Gesamtmortalität an Tag 28 (21,0 % vs. 21,0 %) war vergleichbar in beiden Gruppen, ebenso die klinischen Heilungsraten (65 % vs. 67 %; [24]). Unter Berücksichtigung der mikrobiologisch auswertbaren Patienten (ME-Population) lag die Gesamtmortalität bei 12,4 % in der Cefiderocolgruppe und bei 13 % in der Meropenemgruppe [16]. Eine weitere Auswertung berücksichtigte nur Patientendaten, bei denen ein Erreger isoliert wurde und zusätzlich die minimale Hemmkonzentration (MHK) bestimmt wurde (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Gesamtmortalität bei Behandlungsende (Tag 14) nach Meropenem-MHK der isolierten Infektionserreger bei Patienten mit Erregernachweis (ME-Population) einschließlich MHK-Bestimmung (CR Micro-ITT-Population; [24])

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Bei Infektionen durch Erreger mit Meropenemresistenz und höheren Meropenem-MHK-Werten blieben sowohl die Erregereradikationsraten als auch die Gesamtmortalität unter der Cefiderocolbehandlung gleich, wohingegen unter der Meropenembehandlung die Eradikationsraten zurückgingen und die Gesamtletalität anstieg (Abb. 2; [24]).

APEKS-NP ist die bisher einzige Vergleichsstudie gegen Hochdosismeropenem mit verlängerter Infusionszeit und belegt die klinische Wirksamkeit von Cefiderocol auch bei carbapenemresistenten gramnegativen Erregern [24].

CREDIBLE-CR: schwere Infektionen mit carbapenemresistenten Erregern

CREDIBLE-CR ist eine deskriptive, nichtinferentielle, offene, nichtvergleichende, multizentrische, multinationale Studie bei schwerstkranken Patienten mit nosokomialer Pneumonie einschließlich ventilatorassoziierter Pneumonie (HAP/VAP/HCAP), komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) oder Blutstrominfektionen (BSI) und Sepsis durch carbapenemresistente (CR) gramnegative Erreger. Die Patienten wurden in dieser erregerfokussierten Studie entweder mit Cefiderocol oder der besten verfügbaren Therapie („best available therapy“, BAT) behandelt. Da es sich um kritisch kranke Patienten handelte (vergleichbar mit Compassionate Use), konnten die behandelnden Ärzte bei BAT bis zu 3 verschiedene geeignete Antibiotika für gramnegative Erreger frei kombinieren. Bei Cefiderocol war nur ein weiteres, gegenüber gramnegativen Erregern wirksames Antibiotikum erlaubt [1].

Die überwiegende Mehrheit der Patienten in der Cefiderocolgruppe erhielt eine Cefiderocolmonotherapie (83 %), die überwiegende Mehrheit in der BAT-Gruppe (71 %) eine Kombinationstherapie, überwiegend basierend auf Colistin mit anderen Reserveantibiotika in Zweier- oder Dreierkombination (Tab. 2).

Primäres Zielkriterium war die klinische Heilungsrate beim Zeitpunkt „test of cure“ (TOC) bei Patienten mit HAP/VAP/HCAP, BSI/Sepsis und das mikrobiologische Ansprechen bei Patienten mit cUTI [1].

In den beiden Behandlungsgruppen gab es zum Zeitpunkt der Randomisierung beträchtliche Unterschiede (Tab. 2, oben). Im Vergleich zu den mit BAT behandelten Patienten war ein größerer Anteil der mit Cefiderocol behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt und befand sich bei Randomisierung auf der Intensivstation und/oder hatte einen septischen Schock (oder mit Vorgeschichte, 31 Tage). Weiterhin war die Verteilung der zugrunde liegenden Pathogene (Stenotrophomonas maltophilia) nicht ausgeglichen, da diese kein Kriterium der Stratifizierung darstellten.

34 (34 %) von 101 Patienten, die Cefiderocol erhielten, und 9 (18 %) von 49 Patienten in der BAT-Gruppe starben bis zum Ende der Studie; einer dieser Todesfälle (in der BAT-Gruppe) wurde mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht [1]. Die beobachtete Mortalität in der Cefiderocolgruppe war so, wie man sie in der Patientenpopulation erwarten würde und wie sie in anderen vergleichbaren Studien beobachtet wurde. Die in der BAT-Gruppe beobachtete Mortalität war jedoch auffällig niedriger als erwartet und/oder in anderen Studien beobachtet [1, 14]).

Nonfermenter Acinetobacter baumannii

Subgruppenanalysen zeigten, dass der beobachtete Mortalitätsunterschied primär bei Infektionen mit Beteiligung von CR Acinetobacter spp. bestand.

In dieser an Acinetobacter-Infektionen erkrankten Patientengruppe gab es bei Randomisierung in der Cefiderocolgruppe mit 26 % einen höheren Anteil an Patienten mit septischem Schock (oder mit Vorgeschichte, 31 Tage) im Vergleich zu Patienten in der BAT-Gruppe mit 6 %. Des Weiteren befanden sich in der Cefiderocolgruppe 81 % dieser Patienten bei Randomisierung auf der Intensivstation im Vergleich zu nur 47 % in der BAT-Gruppe (Tab. 2; [1]).

Nonfermenter Pseudomonas aeruginosa

Die Mortalität bei Infektionen mit CR Pseudomonas aeruginosa (ohne Acinetobacter-Beteiligung) war 13 % in der Cefiderocolgruppe vs. 22 % in der BAT-Gruppe (Tab. 2; [15]).

CR Enterobacterales (CRE)

Die Gesamtmortalität bei CRE-Infektionen war niedriger bei Patienten, die mit Cefiderocol behandelt wurden (13,8 % [C] vs. 27,3 % [BAT]; Tab. 2; [14]).

Tab. 2 CREDIBLE-CR: Patienten, Erreger, Therapieerfolg, Mortalität. [1, 14, 15], Appendix
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Weitere Studienergebnisse

Alle Unterschiede waren numerisch und nicht signifikant.

Die klinische Heilung (primäres Zielkriterium der Studie) betrug in der Cefiderocolgruppe (C) 53 % und in der BAT-Gruppe (BAT) 50 %. Indikationsspezifische Heilungsraten bei HAP, VAP oder HCAP lagen bei 50 % (C) vs. 53 % (BAT), bei Blutstrominfektionen (BSI) oder Sepsis bei 43 % (C) vs. 43 % (BAT) und bei cUTI 71 % (C) vs. 60 % (BAT; [1]).

Bei Infektionen mit carbapenemresistenten Erregern (CRE) wurde eine höhere Heilungsrate in der Cefiderocolgruppe erzielt als in der BAT-Gruppe (66 % vs. 45 %). Bei Nonfermentern waren sie in beiden Gruppen ähnlich. Bei Infektionen mit Metallo-β-Laktamasen(MBL)-bildenden Erregern lagen die klinischen Heilungsraten bei 75 % in der Cefiderocolgruppe und bei 29 % in der BAT-Gruppe (Tab. 2; [1]).

Fazit der Autoren

Die offene erregerfokussierte CREDIBLE-CR-Studie belegt die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol bei schweren Infektionen bei Hochrisikopatienten durch carbapenemresistente gramnegative Erreger in einer sehr heterogenen Patientenpopulation mit meist komplexen Grunderkrankungen [1]. In den beiden Behandlungsgruppen gab es zum Zeitpunkt der Randomisierung beträchtliche Unterschiede (Tab. 2).

Cefiderocolverträglichkeit

Die bisher ausgewerteten klinischen Studien und Daten aus dem klinischen Alltag bestätigen für Cefiderocol die vielfach dokumentierte gute Verträglichkeit der β‑Laktam-Antibiotika [5]. Dies ist gerade bei Patienten mit schweren Infektionen von besonderer Bedeutung, da diese oftmals multimorbide sind, besondere Risikofaktoren haben, mehrere Medikamente erhalten und häufig auf der Intensivstation behandelt werden. Nach Expertenbewertung sollte unter diesem Aspekt ein β‑Laktam-Antibiotikum bei gleicher In-vitro-Wirksamkeit vor allen anderen Antibiotikaklassen bevorzugt eingesetzt werden [22]. Cefiderocol bleibt trotz Siderophoranteil ohne Einfluss auf den Eisenstoffwechsel. Die Eisenhomöostase des Körpers wird nicht verändert [19]. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erfolgt eine Dosisanpassung [5].

Compassionate-Use-Programm und weitere Ergebnisse aus dem klinischen Alltag

Der erfolgreiche Einsatz von Cefiderocol im klinischen Alltag wurde u. a. im Rahmen des Compassionate-Use-Programms dokumentiert [6, 26]. Behandelt wurden Patienten mit sehr schweren Infektionen durch multiresistente oder XDR Erreger:

  • Aortenklappenendokarditis mit XDR Pseudomonas aeruginosa bei rektaler Kolonisation mit OXA-48 Klebsiella pneumoniae und OXA-23/OXA-51 Acinetobacter baumannii;

  • Blutstrominfektionen und Beatmungspneumonien durch XDR Acinetobacter baumannii und carbapenemasebildende Klebsiella pneumoniae;

  • schwere intraabdominelle Infektion durch multiresistente Pseudomonas aeruginosa;

  • neutropenischer Patient mit chronischer Osteomyelitis durch multiresistente Pseudomonas aeruginosa;

  • Polytraumapatient mit früher postoperativer implantatassoziierter Infektion mit Acinetobacter baumannii (NDM, OXA-40) ;

  • Traumapatient mit nosokomialer Pneumonie durch Klebsiella pneumoniae und XDR Acinetobacter baumannii;

  • Patienten mit polymikrobieller Osteomyelitis (nach mehreren operativen Débridements infolge eines Traumas) und schwerer XDR Acinetobacter-baumannii-Infektion.

Alle Patienten waren vorbehandelt, in erster Linie mit Kombinationen aus Colistin und einem Carbapenem und/oder anderen Antibiotika. Die Umstellung auf Cefiderocol erfolgte aufgrund mangelnden klinischen Ansprechens oder einer Verschlechterung unter der Kombinationstherapie bzw. aufgrund von Nebenwirkungen (z. B. Nierenversagen unter Colistin und Erhöhung der Leberparameter unter Aztreonam; [26]).

Pascale et al. berichten über eine multizentrische Beobachtungsstudie bei 107 Intensivpatienten mit schweren COVID-19-Infektionen und der Diagnose carbapenemresistente Acinetobacter-baumannii-Infektion, überwiegend Infektionen des Blutstroms und der unteren Atemwege. Alle 42 Patienten in der Cefiderocolgruppe (100 %) erhielten eine Monotherapie, Colistin wurde überwiegend (82 %) als Kombinationstherapie verabreicht. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag bei 57 % ohne Unterschiede zwischen den Gruppen (Cefiderocol 55 % vs. Colistin 58 %, p = 0,70). In der multivariablen Analyse war der SOFA-Score der unabhängige Risikofaktor für die Sterblichkeit (HR 1,24; 95 %-KI 1,15–1,38; p < 0,001; [17]). Cefiderocol war mit einem nichtsignifikant niedrigeren Mortalitätsrisiko verbunden (HR 0,64; 95 %-KCI 0,38–1,08; p = 0,10; [17]).

Fazit für die Praxis

Die Studienergebnisse sowie die Ergebnisse aus dem weltweiten Compassionate-Use-Programm und dem klinischen Alltag weisen darauf hin, dass Cefiderocol eine vielversprechende Behandlungsoption für schwere Infektionen durch multiresistente, insbesondere carbapenemresistente gramnegative Bakterien (Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii) ist, wenn nur begrenzte Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen [5, 26]. Das In-vitro-Wirkspektrum von Cefiderocol umfasst alle wichtigen aeroben gramnegativen Erreger einschließlich der WHO(„World Health Organisation“)-Problemkeime. Vorteile sind auch die gute Verträglichkeit und das geringe Interaktionspotenzial. Der Einsatz sollte in erster Linie als gezielte Therapie erfolgen.