Die Ausatemluft dient seit jeher der Diagnostik in der Medizin. Der Foetor ex ore kann im Notfall wegweisend sein und auf ein ketoacidotisches Koma hinweisen. Der technische Fortschritt macht es mittlerweile möglich, zahlreiche Substanzen in minimalen Konzentrationen in der Ausatemluft nachzuweisen. Die 2 wichtigsten Forschungsgebiete stellen dabei das Drugmonitoring und die Diagnostik von Erkrankungen dar. Mit dem Propofolmonitor „Edmon“ (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) steht seit 2017 ein Spektrometer als zugelassenes Medizinprodukt für den bettseitigen Einsatz zur Verfügung.

Grundlagen

In der Ausatemluft können zahlreiche organische Verbindungen („volatile organic compounds“, VOC) nachgewiesen und quantifiziert werden. Dabei scheinen das Neuauftreten von VOC, Veränderungen der Konzentration oder Musterveränderungen mehrerer Komponenten charakteristisch für einzelne Erkrankungen zu sein. Die massenspektrometriegekoppelte Gaschromatographie stellt für die Analyse der Ausatemluft bislang den Goldstandard dar. Diese Geräte sind jedoch nicht mobil einsetzbar, kostenintensiv und erfordern große technische Vorkenntnisse, sodass für die bettseitige Anwendung neuere Entwicklungen, wie eine „elektronische Nase“ oder ein Ionenmobilitätsspektrometer (IMS), genutzt werden. Wesentlicher Vorteil dieser Systeme ist die direkte Analyse am Patientenbett ohne eine vorherige Probenaufbereitung.

Vor der Identifikation von volatilen Biomarkern oder Medikamenten in der Ausatemluft müssen zunächst die kontaminierenden Substanzen, d. h. die aus der Umgebungsluft oder aus technischen Geräten stammenden Verbindungen, identifiziert werden. Bei beatmeten Patienten kann hier vor allem das Beatmungsgerät selbst sowie das zur Beatmung genutzte Gasgemisch eine Quelle von interferierenden Substanzen sein [1, 18, 33]. Diese Hintergrundsignale können je nach eingesetztem Messverfahren die Identifikation abgeatmeter Substanzen erschweren (Abb. 1). Ausgehend vom beispielhaften Drugmonitoring von Propofol in der Ausatemluft über die Einflüsse intensivmedizinisch relevanter Erkrankungen bis hin zu tierexperimentellen Daten werden in diesem Übersichtsartikel die aktuellen Potenziale der Atemgasanalyse vorgestellt.

Abb. 1
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In einer Studie von Hüppe et al. wurden das Vorkommen und die Schnittmengen von VOC unterschiedlichen Ursprungs beim beatmeten Intensivpatienten untersucht. Unterstrichene VOC-Signale (P) = zusätzliches Auftreten im medizinischen Sauerstoff (n = 17). (Adaptiert nach [18]. Darstellung mit modifizierter Legende [Übersetzung]. Mit freundlicher Genehmigung © T. Hüppe et al., CC BY 4.0; https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

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Drugmonitoring

In der Intensivmedizin hat das Drugmonitoring durch Blutplasmaspiegelbestimmungen von z. B. Antibiotika einen festen Stellenwert [28]. Der wesentliche Vorteil der Atemgasanalyse ist die fehlende Invasivität. Zudem sind die Ergebnisse von Blutanalysen nur mit einer erheblichen zeitlichen Verzögerung verfügbar, kostenintensiv und nicht unbegrenzt wiederholbar. Die Anzahl von Medikamenten, die bisher in der Ausatemluft nachgewiesen wurden, ist derzeit noch relativ begrenzt (Tab. 1).

Tab. 1 Bisher in der Ausatemluft identifizierte anästhesiologisch und intensivmedizinisch relevante Medikamente. (Nach Trefz et al. [37])
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Bei Sedierungen oder Allgemeinanästhesien ist eine Onlinebestimmung der Konzentration von Anästhetika in der Atemluft vorteilhaft, um Über- oder Unterdosierungen zu vermeiden und ein rasches und sicheres Erwachen des Patienten zu gewährleisten bzw. intraoperative Wachheit zu verhindern. In der Anästhesie ist die Messung der Atemluftkonzentration volatiler Anästhetika Standard und wurde bereits in den 70er-Jahren in die klinische Routine eingeführt. Die Konzentration bewegt sich jedoch im Prozentbereich und ist mit einfachen optischen Verfahren problemlos erfassbar. Bei intravenös verabreichten Anästhetika konnte bisher nur Propofol in der Ausatemluft detektiert werden [37]. Abgeatmete Propofolkonzentrationen bewegen sich jedoch im Spurenbereich („parts per billion“, ppb). Diese geringe Konzentration, die ausgeprägte Adhäsionsneigung von Propofol und die Feuchte der Ausatemluft stellten dabei besondere Herausforderungen für die Entwicklung eines präzisen Messverfahrens dar.

Der Propofolmonitor „Edmon“ (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) ist seit 2017 als Medizinprodukt in Europa erhältlich, um bei sedierten oder narkotisierten Patienten die Konzentration von Propofol in der Ausatemluft zu messen. Das Messprinzip des Edmon beruht auf der Ionenmobilitätsspektrometrie und ermöglicht eine Messung pro Minute. In einer ersten klinischen Studie konnte innerhalb eines pharmakokinetischen Models eine sehr gute Korrelation zwischen Propofolkonzentrationen in der Ausatemluft und im Plasma gezeigt werden [21]. Somit bietet sich erstmals die Möglichkeit, die intravenöse Propofolapplikation nichtinvasiv zu überwachen. Aufgrund der erst kurzen Verfügbarkeit des Edmon stehen Studien zur Anwendung bei spezifischen Operationen, Vorerkrankungen der Patienten und zur Steuerung der Dosierung anhand der Messwerte noch aus (Abb. 2).

Abb. 2
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Der Propofolmonitor „Edmon“ während einer Messung im OP. (Mit freundlicher Genehmigung © D. Dreyer)

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Diagnostik intensivmedizinisch relevanter Erkrankungen

Intensivmedizinische Krankheitsbilder haben ausgeprägte Einflüsse auf Stoffwechselvorgänge, die sich häufig in Veränderungen der Ausatemluft widerspiegeln.

Herz

Die Diagnose Herzinsuffizienz wird vor allem anhand der klinischen Symptomatik des Patienten gestellt. Zusätzlich kann durch die laborchemische Bestimmung des „pro brain natriuretic peptid“ (proBNP) im Serum die Diagnose untermauert werden. Bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz konnten allerdings auch erhöhte Konzentrationen des Alkans Pentan in der Atemluft festgestellt werden [31]. Weiterhin korrelierte die Konzentration von flüchtigem Azeton positiv mit der Höhe der NYHA-Klassifikation (New York Heart Association; [22, 25]). Dabei konnten akut dekompensierte von kompensierten Herzinsuffizienzpatienten mit einer ähnlich hohen Präzision wie mittels BNP-Bestimmung differenziert werden („area under the curve-receiver operating characteristic“ [AUC-ROC] = 0,94; [25]). Patienten mit einer Herzinsuffizienz und erhöhten Azetonkonzentrationen in der Ausatemluft zeigten eine erhöhte 1‑Jahres-Mortalität und eine größere Wahrscheinlichkeit für die Notwendigkeit einer Herztransplantation innerhalb eines Jahrs [24].

Lunge

Möglicherweise können insbesondere pulmonale Erkrankungen und Schädigungen durch die Analyse der Ausatemluft diagnostiziert werden, da VOC direkt über die Ausatemluft abgegeben werden können. Bisher basiert die Diagnose einer ventilatorassoziierten Pneumonie auf klinischen und laborchemischen Befunden sowie einem plausiblen Keimnachweis in der bronchoalveolären Lavage. Schnabel et al. verglichen die Ausatemluftproben von Patienten mit und ohne ventilatorassoziierter Pneumonie. Anhand von 12 verschiedenen VOC konnten gesunde von erkrankten Patienten unterschieden werden [32]. Gao et al. analysierten die Ausatemluft von Patienten mit einer pulmonalen Acinetobacter-baumanii-Infektion, von Patienten mit einer asymptomatischen Besiedlung und von unbesiedelten Patienten. Dabei konnten die 3 verschiedenen Patientengruppen anhand von VOC-Mustern unterschieden werden [13]. In einem In-vitro-Ansatz konnten sogar verschiedene Bakterienstämme durch die unterschiedliche Emission von VOC voneinander unterschieden werden [4]. Bos et al. zeigten, dass sich ARDS-Patienten anhand des Ausatemluftprofils identifizieren und in verschiedene Krankheitsstadien unterscheiden lassen, dies jedoch nur mit einer moderaten Genauigkeit (AUC-ROC = 0,7 − 0,8; [5, 6]).

Niere

Bei kritisch kranken Patienten kommt es häufig zu einer Funktionsstörung der Nieren. Bei einem akuten Nierenversagen kann dann die Notwenigkeit für eine Nierenersatztherapie bestehen. Der optimale Zeitpunkt des Beginns sowie die Technik einer Dialyse werden kontrovers diskutiert [35].

Der Foetor uraemicus entsteht durch erhöhte Ammoniakkonzentrationen in der Ausatemluft. Durch moderne Techniken können auch geringe Konzentrationen von abgeatmetem Ammoniak gemessen und mit gängigen Retentionsparametern im Blut korreliert werden. Messungen unter einer Hämodialyse zeigten einen kontinuierlichen Abfall des Ammoniaks in der Ausatemluft [8, 10, 27]. Weiterhin akkumuliert bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz volatiles Trimethylamin. Dieses wird auch durch die Dialysebehandlung suffizient entfernt [3]. Andere potenzielle volatile Biomarker einer Niereninsuffizienz sind Dimethylamin [8, 34], Isopren [7, 9] und 3‑Hydroxy-2-Butanon [30]. Weiterhin zeigte sich, dass unter einer Hämodialyse die Konzentrationen von 30 Substanzen in der Ausatemluft abfielen und in kritisch kranken Patienten 45 abgeatmete Substanzen signifikant höher waren als in Patienten mit einer normalen Nierenfunktion [16].

Somit bietet insbesondere das Nierenversagen mit seinen zahlreichen metabolischen Veränderungen interessante und vielversprechende Ansätze zur Entwicklung möglicher Monitoringverfahren. Die Analyse der Ausatemluft könnte hier in Zukunft neue Optionen für eine frühzeitige, nichtinvasive Diagnose und vor allem für eine Verlaufskontrolle der therapeutischen Maßnahmen bieten.

Leber

Die Leberinsuffizienz führt zu erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Verbindungen (Carbonylsulfid, Dimethylsulfid) in der Ausatemluft, wobei die Höhe mit dem Krankheitsstadium zu korrelieren scheint [36]. Anhand von 5 Verbindungen in der Ausatemluft konnten Kinder mit chronischer Lebererkrankung von gesunden Probanden sicher unterschieden werden (AUC-ROC = 0,97; [11]). Patienten mit symptomatischer hepatischer Enzephalopathie weisen gegenüber gesunden Patienten erhöhte Konzentration von Limonen in der Ausatemluft auf und ließen sich anhand des Ausatemluftprofils mit einer moderaten Genauigkeit identifizieren (AUC-ROC = 0,84; [2, 29]). Die Ausatemluftanalytik könnte z. B. im Rahmen einer Lebertransplantation genutzt werden, um die Funktion des neuen Organs zu beurteilen, ein Organversagen frühzeitig zu erkennen oder auch eine Abstoßung des Transplantats festzustellen.

Tierexperimentelle Untersuchungen

Im Tierversuch können dagegen kontrollierte und standardisierte Bedingungen erzeugt werden, wie sie im klinischen Alltag nicht möglich sind. Zusätzlich können Schäden oder Erkrankungen induziert werden, um deren Einfluss auf die Ausatemluft insbesondere zum Zeitpunkt der Induktion zu untersuchen. Der Einsatz gefilterter Beatmungsgase in Kombination mit Beatmungsgeräten aus inerten Materialien sorgt für eine geringe Last an Hintergrundsignalen und erleichtert die Identifikation potenzieller volatiler Biomarker. Auf dieser Grundlage wurden verschiedene Fragestellungen bearbeitet [40].

Sepsis

Die Diagnose einer Sepsis wird durch die Anwendung klinischer Scores, die Abnahme von Blutkulturen und die Bestimmung serologischer Parameter gestellt. Eine frühzeitige, nichtinvasive Diagnostik könnte einen zeitnahen Therapiebeginn ermöglichen und möglichweiße das Patientenoutcome verbessern. Im Tierversuch zeigt die Ausatemluft nach Induktion einer amikrobiellen Inflammation oder polymikrobiellen Sepsis charakteristische Veränderungen [12, 14]. Fink et al. wiesen signifikante Konzentrationsveränderungen von vier flüchtigen organischen Verbindungen in der Ausatemluft von septischen und endotoxämischem Tieren nach sechsstündiger Versuchszeit nach [12]. Weiterhin zeigten parallel dazu untersuchte Tiere zwei Stunden nach einem hämorrhagischen Schock einen signifikanten Anstieg der Signalintensität von 2‑Hexanon im Vergleich zum Ausgangswert (Tab. 2). Letztlich konnten Guamán et al. septische von gesunden Tieren mit einer Sensitivität und Spezifität von über 99 % unterscheiden [14].

Tab. 2 Veränderungen von flüchtigen organischen Verbindungen (VOC) in der Ausatemluft. Sepsis induziert durch zökale Ligatur und Inzision („ceacal ligation and incision“, CLI). Endotoxämie durch intravenöse LPS-Injektion („endotoxemic shock“, ES). Hämorrhagischer Schock durch Blutentnahme („hemorrhagic shock“, HS). Veränderungen der VOC sind durch Pfeile gekennzeichnet: → konstant, ↓ Abnahme, ↑ Zunahme
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Hämorrhagischer Schock

Die Hämorrhagie ist ein häufiges Krankheitsbild auf der operativen Intensivstation. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass nicht nur der initiale Blutverlust, sondern auch die Reperfusionsphase zu Veränderungen in der Ausatemluft führt. 1‑Propanol und 3‑Pentanon wiesen signifikante Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe auf [17].

Leberversagen

Ein im Tierexperiment induziertes akutes Leberversagen führte zu erhöhten Konzentrationen von 2‑Butanol, 2‑Butanon, 2‑Pentanon und 1‑Propanol in der Ausatemluft [39]. Ein akuter Ischämie-Reperfusion-Schaden der Leber hatte zudem erhöhte Konzentrationen von Ethan als Produkt einer verstärkten Fettsäureoxidation zur Folge [19]. Wenn sich diese Ergebnisse auf den Menschen transferieren ließen, böten sich damit vielversprechende Ansätze zur Überwachung der Leberfunktion.

Ventilatorinduzierte Lungenschädigung

Mittlerweile ist bekannt, dass eine lungenschonende Beatmung unter dem Einsatz von niedrigen Tidalvolumina und individualisierten PEEP-Konzepten outcomerelevant ist [15]. Jedoch gibt es keine direkten Monitoringverfahren, um eine beatmungsinduzierte Lungenschädigung frühzeitig zu detektieren. Bei der Ratte führte die Induktion eines Volutraumas zu einem Anstieg, die folgende lungenschonende Beatmung wieder zu einem Abfall von Pentanal in der Ausatemluft [20, 38]. Prinzipiell kann Pentanal durch die Oxidation von Lipiden in allen Lebewesen entstehen. Ob ein Transfer dieser Ergebnisse auf den Menschen möglich ist, steht allerdings noch aus.

Limitationen

Generell ist die Konzentration abgeatmeter Substanzen nicht nur von der Blut- oder Gewebekonzentration abhängig. Atemphysiologische Parameter, wie z. B. Atemminutenvolumen, Totraumventilation und der zur Beatmung genutzte Frischgasfluss, können abgeatmete Konzentrationen beeinflussen.

Von technischer Seite her ergeben sich weitere Limitationen. Wie eingangs erwähnt können Störsignale aus medizinischen Geräten, der Beatmungsluft oder der Raumluft die Identifikation einzelner Substanzen stören. Weiterhin können die hohe Feuchtigkeit der Ausatemluft oder eine starke Adhäsionsneigung einer Substanz mit der Sensorik interferieren. Zum Beispiel muss die Probenentnahme zur Messung von Propofol patientennah stattfinden, da sich ansonsten durch die ausgeprägte Adhäsionsneigung von Propofol falsch niedrige Konzentrationen ergeben [23, 26].

Zusammenfassend muss betont werden, dass in der Regel kein einzelner krankheitsspezifischer Biomarker bestimmt werden kann, sondern dass es sich vielmehr um Veränderungen von VOC-Mustern handelt. Die traditionelle Sicht, in einer einzelnen Substanz einen spezifischen Biomarker zu finden, erscheint bei den vielen verschiedenen Einflüssen auf die Zusammensetzung der Ausatemluft unwahrscheinlich. Auch sind die physiologischen und pathophysiologischen Grundlagen für die Entstehung und Abatmung der einzelnen VOC meist nicht ausreichend geklärt.

Bisherige Ergebnisse entstammen meist aus Pilotstudien mit kleinen Studienpopulationen oder tierexperimentellen Untersuchungen. Weitere Untersuchungen sind daher notwendig, um ausreichend valide Techniken und Algorithmen zur Erkennung von Krankheitszuständen zu entwickeln.

Fazit für die Praxis

  • Die Analyse der Atemluft stellt eine diagnostische Methode mit großem Potenzial und ohne Risiko für den Patienten dar.

  • Die aktuelle Forschung konzentriert sich insbesondere auf den Nachweis von Medikamenten in der Ausatemluft (Drugmonitoring) und volatilen Biomarkern zur Diagnostik von Erkrankungen.

  • Der Propofolmonitor „Edmon“ ist der erste zugelassene Onlinedrugmonitor für den bettseitigen Einsatz und das erste als Medizinprodukt zugelassene Spektrometer.

  • Moderne Atemgasanalytik könnte zukünftig bei der frühzeitigen Diagnose intensivmedizinisch relevanter Erkrankungen und zur Verlaufskontrolle von Organersatzverfahren eingesetzt werden.

  • Tierexperimentelle Daten zeigen weitere vielversprechende Ergebnisse zum Einsatz der Atemgasanalyse in der Diagnostik intensivmedizinisch relevanter Erkrankungen.

  • Trotz modernster Analyseverfahren ist die diagnostische Aussagekraft weiterhin eingeschränkt. Weitere Studien sind notwendig, um technische Limitationen zu minimieren und physiologische Hintergründe für Veränderungen der Ausatemluft zu erforschen.