Genes and nutrition in the regulation of human lipoprotein metabolism

Summary

To illustrate the unitary and mutually inducive nature of clinical and basic research, five related studies of normal and abnormal lipoprotein metabolism in man are reported. 1. Regional lipoprotein metabolism was studied by 39 sets of arteriovenous difference measurements in the splanchnic and peripheral territories to localise and quantify some aspects of the production, conversion and catabolism of very low and low density lipoproteins. 2. By kinetic analyses in 43 patients with genetically defined hyperlipidaemias and in controls the metabolic bases of these disorders were partly characterized; the distinct kinetic mechanisms so defined and a genetic classification of primary hyperlipidaemia were shown to correspond, lending support to the validity of this classification. 3. In a patient with hypertriglyceridaemia due to failure to activate the enzyme lipoprotein lipase, resulting from the rare disorder of absence of apolipoprotein C_II, the enzyme was activated acutely by infusion of a source of apo C_II; serial changes in the concentration of each lipoprotein class were observed, confirming the protean effects of this enzyme on lipid transport. 4. The mechanisms by which commonly employed therapeutic diets influence hyperlipidaemia were studied by measuring lipoprotein synthesis and fractional catabolism in patients receiving high- and low-fat diets and different ratios of saturated and polyunsaturated fats; the kinetic basis in both instances was a change in synthetic rate of low density lipoprotein. 5. Lastly, studies are presented of the very wide individual differences in the degree of hypercholesterolaemia induced by cholesterol feeding. The efficiency of homeostasis against this challenge correlated with the degree to which the rate of cholesterol synthesis was down-regulated in isolated cells, and with the activity of high-affinity low density lipoprotein receptors on these cells. In subsequent twin studies this receptor activity was shown to be strongly influenced by genetic factors suggesting that this aspect of lipid homeostasis may largely be a familial characteristic.

Zusammenfassung

Fünf untereinander zusammenhängende Studien des normalen und des abnormalen Lipoproteinstoffwechsels beim Menschen dienten dazu um einerseits die individuell wirkende und die sich anderseits gegenseitig beeinflussende Natur der klinischen Forschung und der Grundlagenforschung aufzuzeigen. 1. Der regionale Lipoproteinstoffwechsel wurde in 39 Versuchsreihen durch Ermittlung der arteriell-venösen Differenz im Bereich des Splanchnicus und der Peripherie untersucht, um dadurch die Probleme der Produktion, der Konversion und des Abbaus der Low-Density-Lipoproteine zu lokalisieren und zu bestimmen. 2. Die kinetischen Studien in 43 Patienten mit genetisch begründeten Hyperlipidämien und in Kontrollpersonen dienten dazu, die stoffwechselbezogenen Grundlagen dieser Störungen in einem gewissen Grade zu bestimmen. Es wurde gezeigt, daß die so gefundenen verschiedenen kinetischen Mechanismen und eine genetische Einteilung der primären Hyperlipidämie miteinander in Einklang waren, was den Wert dieser Einteilung unterstreicht und bestätigt. 3. Bei einem Patienten der an Hypertriglyceridämie zufolge fehlender Aktivierung der Enzymlipoproteinlipase leidet die auf der seltenen Störung beruht, daß kein Apolipoprotein C_II vorhanden ist, wurde das Enzym akut durch Infusion von Apo-C_II aktiviert. Es wurden serienmäßige Verschiebungen der Konzentrationen aller Lipoproteine gefunden, welche die proteinmäßigen Wirkungen dieses Enzyms auf den Transport der Lipide aufzeigen. 4. Die Mechanismen mit welchen allgemein gebräuchliche therapeutische Diäteinhaltung auf die Hyperlipidämie einwirken, wurden in dem Sinne untersucht, als die Lipoprotein-Synthese und der fraktionierte Abbau in Patienten die einer fettreichen und fettarmen Kost unterworfen wurden und die verschiedene Werte an gesättigtem Fett und an polyungesättigten Fett aufwiesen untersucht wurden. Die kinetische Grundlage bestand in beiden Fällen in einem Wechsel in dem synthetischen Anteil der Low-Density-Lipoproteine. 5. Zum Schluß werden Studien dargestellt, welche die bedeutenden individuellen Schwankungen im Grad der Hypercholesterinämie zufolge Cholesterinaufnahme zum Thema haben. Der Wirkungsgrad der Homeostase der sich diesem Reiz entgegenstellt stand in gegenseitiger Abhängigkeit zur Stufe, auf welcher sich die Cholesterinsynthese in isolierten Zellen bewegte und ebenso hatte sie eine Beziehung mit der Tätigkeit der hochaffinen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren dieser Zellen. In darauffolgenden Doppelreihenuntersuchungen wurde festgestellt, daß diese Rezeptortätigkeit in hohem Maße durch genetische Faktoren beeinflußt wird. Daraus erhellt, daß diese Art Lipidhomeostase in gewissem Maße zu einem Familienmerkmal gehört.