Review of clinical significance of synergy in gram-negative infections at the university of California Los Angeles hospital

Summary

The clinical significance of in vitro antimicrobial synergy has been mainly inferred because of the difficulty in designing randomized, prospective studies in man comparing the efficacy of synergistic versus nonsynergistic combinations. We have approached the issue with three studies of gram-negative rod bacteremia, (recognizing the inherent limitations of these methods): 1) From 1972 to 1974 we reviewed 444 gram negative rod bacteremias at the UCLA Hospital and concentrated on the 173 subjects who had infections treated with two antibacterial agents that inhibited infecting organisms. Tests of in vitro antimicrobial interactions used the criteria that synergy is present if the combination of both agents inhibits the infecting strain at concentrations 3/4 or less of the individual minimal inhibitory concentrations. The results indicated a significant association between clinical response and demonstration of in vitro synergy. The difference was particularly significant in patients with rapidly and ultimately fatal disease (p<.005), neutropenia (P<.001), shock (p<.01) and for infections caused byPseudomonas aeruginosa (p<.05). 2) Between 1974 and 1976 we compared the clinical efficacy of amikacin-carbenicillin versus gentamicin-carbenicillin in a randomized prospective trial of 353 courses of initially empiric therapy in neutropenic patients. Analysis of the 49 gram-negative rod bacteremias occurring during this study again showed a strong association between in vitro antimicrobial synergy and survival. Mortality was only 13% in the 29 patients whose infecting organisms were inhibited synergistically. 3) Within the past year we have initiated a randomized comparative assessment of amikacin-carbenicillin versus netilmicin-carbenicillin in a similarly neutropenic patient population. While only 15 bacteremic infections have been observed thus far, a trend similar to the preceding study has been observed. These results suggest a significant association between the presence of in vitro antimicrobial synergy and improved clinical outcome, but there are major problems in formulating valid criteria for synergy and designing human therapeutic programs that will maximize these effects in vivo.

Zusammenfassung

Aus in vitro festgestellten antibakteriellen Synergismen wurde vor allem deshalb auf eine klinische Bedeutung dieser Befunde geschlossen, weil Versuche mit Zufallsstichproben am Menschen unter Vergleich der Wirksamkeit synergistischer und nichtsynergistischer Kombinationen schwierig sind. Wir sind die Fragestellung mit drei Versuchsreihen an Bakteriämien mit gram-negativen Stäbchen angegangen, wobei wir uns der Grenzen dieses Versuchsansatzes bewußt waren. 1.) Von 1972 bis 1974 hatten wir 444 derartige Bakteriämien im UCLA-Hospital und zogen die 173 Patienten heran, die mit zwei antibakteriellen Substanzen behandelt wurden. An Hand von In-vitro-Versuchen über antibakterielle Wechselwirkungen wurde als Kriterium abgeleiter, daß ein Synergismus vorhanden ist, wenn die Kombination beider Agentien den Erregerstamm in Konzentrationen von 1 : 4 oder darunter hemmt. Aus den Ergebnissen war auf eine signifikante Überstimmung zwischen klinischer Reaktion und dem Nachweis eines Synergismus in vitro zu schließen. Der Unterschied war besonders signifikant bei Patienten mit rasch verlaufenden und tödlich endenden Erkrankungen (p<0,005), Neutropenien (p<0,001), Schock (p<0,01) und Infektionen durchPseudomonas aeruginosa (p<0,05). 2.) Zwischen 1974 und 1976 haben wir die klinische Wirksamkeit der Kombination Amikacin-Carbenicillin mit der Kombination Gentamicin-Carbenicillin in einem randomisierten Versuch von 353 zunächst empirischen Behandlungen neutropenischer Patienten verglichen. Die Analyse von 49 in dieser Studie festgestellten bazillären Bakteriämien zeigte wiederum eine hohe Übereinstimmung zwischen dem antibakteriellen Synergismus in vitro und der Überlebensquote. Die Mortalität betrug bei den 29 Patienten, bei denen die Infektionserreger synergistisch gehemmt wurden, nur 13%. 3.) Im letzten Jahr haben wir an einer Zufallsstichprobe eine Vergleichsuntersuchung mit Amikacin-Carbenicillin gegen Netilmicin-Carbenicillin an einem ähnlichen Patientengut mit Neutropenien gemacht. Bisher fanden sich nur 15% bakteriämische Infektionen sowie ein Verlauf im Sinne der vorhergehenden Untersuchung. Es ist demnach auf einen wesentlichen Zusammenhang zwischen einem in vitro vorhandenen antimikrobiellen Synergismus und verbesserten klinischen Ergebnissen zu schließen, doch bestehen noch Schwierigkeiten bei der Aufstellung gütliger Kriterien eines Synergismus und therapeutischer Empfehlungen, durch die diese Wirkungen auch in vivo möglichst maximal nutzbar gemacht werden können.