Bactericidal activity of cefotaxime and fosfomycin in cerebrospinal fluid during the treatment of rabbit meningitis experimentally induced by methicillin-resistant staphylococcus aureus

Summary

The purpose of this study was to evaluate the therapeutic effect of cefotaxime (CTX) and fosfomycin (FOS), alone or in combination, in an experimental meningitis, with cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of the two antibiotics reproducing those obtained in human CSF during bacterial meningitis. With a dose of 50 mg/kg of CTX and 100 mg/kg of FOS injected i.v. (CTX over 0.5 h and FOS over 3 h), CSF concentrations were comparable to those observed in man. In a series of five rabbits per treatment group, the bacterial population was counted before and after treatment (two doses with a six-hour interval) with CTX, FOS or CTX + FOS (CTX over 0.5 h before the end of FOS infusion). By the 12th hour of treatment, the percentage of bacteria surviving in CSF compared to the initial population was 4.35% for CTX, 0.20% for FOS and 0.19% for CTX + FOS. Thus, it seemed that CTX + FOS was not more active than FOS alone. In another series of four rabbits per group, the bactericidal effect was followed at T₀, T₆, T₁₂, T₂₄ and T₄₈ after treatment (two doses with a six-hour interval). With CTX, a variable drop in bacterial count from one rabbit to the other occurred during the first 12 h, and then a bacteriostasis followed. With FOS, a quick bactericidal effect was observed during the first 12 h, becoming slower during the following 36 h (0.03% of bacteria surviving at the 48th hour). With CTX and FOS in combination, a quick bactericidal effect was achieved, remaining steady over a 48-hour period (0.001% of bacteria surviving at the 48th hour).

Zusammenfassung

Ziel der Studie war es, die therapeutische Effizienz von Cefotaxim (CTX) und Fosfomycin (FOS) in Mono- und Kombinationstherapie bei der experimentellen Meningitis zu prüfen; die Antibiotika-Dosen wurden so gewählt, daß die erzielten Liquorkonzentrationen den bei Menschen während bakterieller Meningitis erreichten Liquorspiegeln weitgehend entsprachen. Dies wurde durch Infusion mit Dosen von 50 mg/kg CTX i.v. über 0,5 Stunden und 100 mg/kg FOS i.v. über drei Stunden erreicht. In einer Serie von fünf Kaninchen pro Behandlungsgruppe waren die Bakterienzahlen vor und nach Behandlung (zwei Dosen in sechsstündigem Abstand) bei CTX, FOS und CTX + FOS (CTX-Infusion über 0,5 Stunden vor Be-endigung der FOS-Infusion) bestimmt. In der 12. Behandlungsstunde war der Anteil der überlebenden Bakterien im Liquor bei CTX 4,35%, bei FOS 0,20% und bei CTX + FOS 0,19%. CTX + FOS erschien somit effektiver als FOS alleine. In einer anderen Versuchsreihe mit je vier Kaninchen wurde der bakterizide Effekt der Substanzen zum Zeitpunkt T₀, T₆, T₁₂, T₂₄ und T₄₈ nach Therapie (zwei Dosen in sechsstündigem Abstand) verfolgt. Mit CTX variierte die Verminderung der Bakterienzahlen nach Therapie von Tier zu Tier während der ersten 12 Stunden, dann folgte Bakteriostase; bei FOS war in den ersten 12 Stunden eine rasche bakterizide Wirkung festzustellen, die in den folgenden 36 Stunden langsamer wurde (zur 48. Stunde überlebten 0,03% der Bakterien). Mit der Kombination CTX + FOS wurde ein rascher bakterizider Effekt erzielt, der über 48 Stunden konstant blieb (zur 48. Stunde hatten 0,001% der Bakterien überlebt).