Uterus-Relaxation durch hochaktive Ca⁺⁺-antagonistische Hemmstoffe der elektro-mechanischen Koppelung wie Isoptin (Verapamil, Iproveratril), Substanz D 600 und Segontin (Prenylamin)

Summary

1. Isoptin (verapamil, iproveratril), D 600, a methoxy-derivate of Isoptin (formula:α-isopropyl-α-((N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl)-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile) and Segontin (prenylamine) are highly potent Ca-antagonistic inhibitors of excitation-contraction coupling not only in the mammalian myocardium but also in the isolated rat myometrium. By this action they produce a complete relaxation of the smooth uterine muscle fibres. In addition, membrane excitability is reduced. Accordingly, in concentrations as low as 5×10⁻⁶ M/l, the Ca-antagonistic drugs inhibit more or less completely the mechanical uterus response to isotonic KCl solution, cathodic depolarization, or drugs such as acetylcholine, carbaminoylcholine, oxytocin, and BaCl₂.

2. The relaxant effects of Isoptin, D 600 and Segontin are considerably enhanced when the extracellular Ca concentration is lowered from 1.8 mM/l to 0.45 mM/l. If, on the other hand, the Ca content of the Tyrode solution is increased by 4–8 times the ability of uterine muscle to develop contractures is restored, and the relaxing effects of the Ca-antagonistic compounds disappear promptly. Moreover, excitability and auto-rhythmicity of the isolated myometrium return to normal.

3. It is interesting to note that other “musculotropic” relaxants of uterine smooth muscle, such as papaverine, ethyl-papaverine and nitroglycerin, also exhibit distinct Ca antagonistic properties. Accordingly, these drug effects too can be neutralized to a great extent by extra-calcium. Presumably, the inhibition of physiological Ca effects must be considered to be a predominant factor in the mechanism of action of musculotropic smooth muscle relaxants.

4. An inhibition of the uterine excitatory processes, such as auto-rhythmicity and conduction of action potentials, as well as a certain restriction in the extent of the electrical membrane responses to oxytocin or to BaCl₂ is a peculiarity of smooth muscle fibres in their reactions to Ca-antagonistic compounds. Since the bioelectrical membrane functions can be normalized by extra-calcium, a significant participation of Ca ions on these processes has to be postulated.

5. The spontaneous contractions of the isolated rat myometrium are abolished by “musculotropic” Ca-antagonists as well as by certain “neurotropic” agents, particularly those with adrenergicβ-receptor stimulating properties. In a comparative study, D-600 proved to be the most effective of the Ca-antagonistic drugs, being about 100 times stronger than papaverine. Among the sympathomimetic substances, compound Th-1165a (C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim) was most efficient in inhibiting spontaneous uterine movements. In contrast to the action of Ca-antagonistic drugs, the sympathomimetic substances do not affect excitation-contraction coupling except in a 10.000-fold dose. Furthermore, sympathomimetic amines do not prevent the pharmacological contractures produced by KCl or oxytocin.

6. The discovery of very potent Ca-antagonistic inhibitors of excitation-contraction coupling provides an opportunity of replacing, perhaps even for clinical purposes, papaverine by stronger “musculotropic” relaxants of the myometrium. Furthermore, a combination of aβ-adrenergic substance with a Ca-antagonistic drug such as D-600 seems to be rather promising; in this case an additional influence on uterine relaxation can be expected whereas the unpleasant cardiac side effects will be neutralized by each other. Obviously, the heart actions ofβ-adrenergic drugs such as an increase in contractile force, stroke volume, frequency, O₂-consumption and susceptibility to arrhythmias or fibrillation are diametrically opposed to the cardiac effects of the Ca-antagonistic compounds.

Zusammenfassung

1. Isoptin (Verapamil, Iproveratril) und sein nächster Verwandterα-Isopropyl-α-((N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl)-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril (Substanz D 600) sowie Segontin (Prenylamin) erweisen sich nicht nur am Säugetiermyokard, sondern auch an den glatten Muskelzellen des isolierten Rattenuterus als hochaktive Ca⁺⁺-Antagonisten, die die elektro-mechanischen Koppelungsprozesse blockieren und bei gleichzeitiger Dämpfung der Membranerregbarkeit eine totale Uterusrelaxation erzwingen. Dementsprechend hemmen die genannten Ca⁺⁺-Antagonisten schon in einem Konzentrationsbereich von etwa 5×10⁻⁶ M/l die mechanischen Reaktionen des Uterus auf isotonische KCl-Lösung, kathodische Gleichstrompolarisation, Acetylcholin, Carbaminoylcholin, Oxytocin und BaCl₂ mehr oder weniger vollständig.

2. Bei Reduktion des Ca⁺⁺-Gehalts der Tyrodelösung (1,8 mM/l) auf ein Viertel der Norm (0,45 mM/l) werden die Relaxationseffekte von Isoptin, Substanz D 600 und Segontin beträchtlich verstärkt. Umgekehrt wird die relaxierende Wirkung der genannten Ca⁺⁺-Antagonisten prompt neutralisiert und die Ansprechbarkeit der Uterusmuskulatur auf Kontrakturstoffe wieder hergestellt, wenn man den Ca⁺⁺-Gehalt der Tyrodelösung auf das 4–8fache steigert. Dabei kehrt auch die vorher unterdrückte Spontanaktivität der Uterusmuskulatur zur Norm zurück.

3. Auch andere „musculotrope“ Relaxantien der Uterusmuskulatur, wie z.B. Papaverin, Äthylpapaverin und Nitroglycerin, sind durch klare Ca⁺⁺-antagonistische Effekte ausgezeichnet. Dementsprechend kann auch die durch Papaverin, Äthylpapaverin oder Nitroglycerin erzwungene Ruhigstellung des Uterus trotz weiterer Anwesenheit dieser Stoffe mittels eines Zusatzes von Extracalcium durchbrochen werden. Dies läßt vermuten, daß das pharmakodynamische Wirkungsprinzip musculotroper Relaxantien generell auf der Ausschaltung physiologischer Ca⁺⁺-Effekte beruht.

4. Auffälligerweise führen die genannten Ca⁺⁺-Antagonisten auch zu einer Hemmung der bioelektrischen Erregungsphänomene an den glatten Muskelzellen, so daß die automatische Impulsbildung, die Fortleitung von Aktionspotentialen sowie das Ausmaß der Oxytocin- oder BaCl₂-induzierten Membrandepolarisation eingeschränkt wird. Extracalcium wirkt auch auf die bioelektrischen Membranfunktionen restituierend. Hieraus ist auf eine stärkere Beteiligung von Ca⁺⁺-Ionen am Erregungsvorgang der Uterusmuskulatur zu schließen.

5. Für die Ausschaltung der Spontanaktivität des isolierten Rattenuterus sind sowohl „musculotrop“ angreifende Ca⁺⁺-Antagonisten als auch „neurotrope“ Wirkstoffe—speziell Sympathomimetica mitβ-Receptoren-stimulierenden Eigenschaften — brauchbar. Bei der vergleichenden Prüfung einer Vielzahl von Uterusrelaxantien zeigte Substanz D 600 unter den musculotropen Hemmstoffen eine etwa 100mal höhere Wirkungsstärke als Papaverin. Unter den sympathomimetischen Stoffen war Substanz Th 1165a (C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim) als Inhibitor der Spontanaktivität am effektivsten. Die elektro-mechanischen Koppelungsprozesse werden jedoch von den sympathomimetischen Hemmstoffen der Uterusmotilität crst in 10000fach höheren Dosen oder überhaupt nicht beeinträchtigt. Auch gegenüber den Uteruskontrakturen durch KCl oder Oxytocin sind Sympathomimetica praktisch unwirksam.

6. Mit der Auffindung hochaktiver Ca⁺⁺-Antagonisten ist die Möglichkeit gegeben, das schwache Papaverin auch in der klinischen Therapie durch stärkere musculotrope Uterusrelaxantien abzulösen. Besonders vielversprechend ist die Kombination einesβ-adrenergischen Sympathomimeticums mit einem Ca⁺⁺-antagonistischen Hemmstoff — speziell mit Substanz D 600. Dabei ist mit einer Addition der erwünschten uterusrelaxierenden Effekte zu rechnen, während sich umgekehrt die unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herz gegenseitigneutralisieren. Tatsächlich sind dieβ-adrenergischen Myokardeffekte (Steigerung von Herzkraft, Schlagvolumen, Schlagfrequenz, O₂-Bedarf; Förderung ektopischer Erregungsbildung) den Wirkungen Ca⁺⁺-antagonistischer Hemmstoffe (Herabsetzung von Herzkraft, Schlagvolumen, Schlagfrequenz, O₂-Bedarf; antiarrhythmische Einflüsse) diametral entgegengesetzt.