Summary
The enzyme activities of DNA polymerase and thymidine kinase were determined in peripheral leukemic leukocytes of patients with acute leukemia treated with Dauno-Rubidomycin or Adriamycin. During the first hours after the injection of each drug both enzymes are significantly augmented. After a few days there is a distinct decrease of the enzyme activities preceding the fall of the leukocyte count.
The initial increase in enzyme activity could be reproduced in PHA stimulated lymphocyte cultures of healthy donors by incubating the cells with the Anthracycline antibiotics. During this increase of DNA polymerase and thymidine kinase DNA and RNA synthesis are markedly inhibited. Experiments with inhibitors of protein synthesis make it likely that the remarkable rise in enzyme activity is caused by the synthesis of new enzyme molecules.
The DNA polymerase reaction is inhibited by Dauno-Rubidomycin or Adriamycin. To some extent this could be reversed by the addition of new primer-DNA.
Zusammenfassung
Unter der Therapie mit Dauno-Rubidomycin oder Adriamycin wird in der aus dem peripheren Blut isolierten leukämischen Zellpopulation ein Aktivitätsabfall der Enzyme DNS-Polymerase und Thymidinkinase beobachtet. In den ersten Stunden nach Injektion der Anthracyclin-Antibiotica kommt es jedoch regelmäßig zu einem ausgeprägten initialen Anstieg der Aktivität.
Dieses charakteristische Verhalten ließ sich auch in der mit Phytohämagglutinin stimulierten Lymphocytenkultur gesunder Spender reproduzieren, wenn den Kulturen im Maximum der DNS-Synthese eines der Anthracyclin-Antibiotica zugesetzt wurde. Die DNS- und RNS-Synthese war zum Zeitpunkt des Aktivitätsanstieges der genannten Enzyme schon deutlich gehemmt. Durch Hemmversuche mit Inhibitoren der Proteinsynthese konnte wahrscheinlich gemacht werden, daß der Aktivitätsanstieg auf einer Neusynthese von Enzymprotein beruht.
Die Reaktion der DNS-Polymerase wird durch Zugabe von Dauno-Rubidomycin oder Adriamycin zum Inkubationsansatz gehemmt. Diese Hemmung war durch Zugabe weiterer „primer“-DNS zum Teil reversibel.
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Literatur
Astaldi, G., Eridani, S., Ponti, G. B., Valentini, R., Giangrande, A.: Influence of antiblastic agents applied either in vivo or in vitro on human lymphocyte transformation in cell culture. Blut19, 8 (1969).
Bernard, J., Jacquillat, C.: La Rubidomycine. Nouv. Rev. franc. Hémat.7, 317 (1967).
Bonadonna, G., Monfardini, S., DeLena, M., Fossati-Bellani, F.: Clinical evaluation of Adriamycin, a new antitumor antibiotic. Brit. med. J.1969, 3, 503.
Bonadonna, G., Monfardini, S., DeLena, M., Fossati-Bellani, F., Beretta, G.: Phase I and preliminary phase II evaluation of Adriamycin. Cancer Res.30, 2572 (1970).
Bornstein, R. S., Theologides, A., Kennedy, B. J.: Daunorubicin in acute myelogeneous leukemia in adults. J. Amer. med. Ass.207 1301 (1969).
Bremerskov, V., Linnemann, R.: Some effects of Daunomycin on the nucleic acid synthesis in synchronized L-cells. Europ. J. Cancer5, 317 (1969).
Calendi, E., DiMarco, A., Reggiani, M., Scarpinato, B., Valentini, L.: On physico-chemical interactions between Daunomycin and nucleic acids. Biochim. biophys. Acta (Amst.)103, 25 (1965).
Cohen, A., Harley, E. H., Rees, K. R.: Antiviral effect of Daunomycin. Nature (Lond.)222, 36 (1969).
DiMarco, A., Gaetani, M., Scarpinato, B.: Adriamycin, a new antibiotic with antitumor activity. Cancer Chemother. Rept.53, 33 (1969).
Gado, I., Boromissza, E., Horvath, I.: The effect of Daunomycin on phage induction. J. Antibiot. (Tokyo)22, 574 (1969).
Jones, B.: Daunomycin in the treatment of resistant acute lymphoblastic leukemia. Blood30, 890 (1967).
Kersten, W.: Interaction of different classes of antibiotics with nucleic acids. Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem.349, 956 (1968).
Kersten, W., Kersten, H., Szybalski, W.: Physico-chemical properties of complexes between deoxyribonucleic acid and antibiotics which affect ribonucleic acid synthesis. Biochemistry,5, 236 (1968).
Livingston, R. B., Carter, S. K.: Daunomycin. Chemother. Fact Sheet (National Cancer Inst.) 1970, 1.
Moorhead, P. S., Nowell, P. C., Mellman, W. J., Battips, D. M., Hungerford, D. A.: Chromosome preparations of leukocyte cultures from human peripheral blood. Exptl. Cell Res.20, 613 (1960).
Pittillo, R. F., Hunt, D. E.: Biologic activity of Daunomycin in microbial systems. Cancer Chemother. Rept.52, 707 (1968).
Rusconi, A.: Different binding sites in DNA for Actinomycin and Daunomycin. Biochim. biophys. Acta (Amst.)123, 627 (1966).
Rusconi, A., Calendi, E.: Action of Daunomycin on nucleic acid synthesis in HeLa cells. Biochim. biophys. Acta (Amst.)119, 413 (1966).
Rusconi, A., DiMarco, A.: Inhibition of nucleic acid synthesis by Daunomycin and its relationship to the uptake of the drug in HeLa cells. Cancer Res.29, 1507 (1969).
Simard, R.: Specific nuclear and nucleolar ultrastructural lesions induced by proflavin and similarly acting anti-metabolites in tissue culture. Cancer Res.26, 2316 (1966).
Tan, C. L., Tasaka, H., Yu, K. P., Murphy, L., Karnofsky, D.: Daunomycin, an antitumor antibiotic in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with specific reference to childhood leukemia. Cancer (Philad.)20, 333 (1967).
Theologides, A., Yarbro, J. W., Kennedy, B. J.: Daunomycin inhibition of DNA and RNA synthesis. Cancer (Philad.)21, 16 (1968).
Ward, D. C., Reich, E., Goldberg, I. H.: Base specificity in the interaction of polynucleotides with antibiotic drugs. Science149, 1259 (1965).
Whang-Peng, J., Leventhal, B. G., Adamson, J. W., Perry, S.: The effect of Daunomycin on human cells in vivo and in vitro. Cancer (Philad.)23, 113 (1969).
Wilmanns, W.: Die Thymidin-Kinase in normalen und leukämischen myeloischen Zellen. Klin. Wschr.45, 505 (1967).
Wilms, K.: Enzymatische Untersuchungen der DNS-Synthese unter einer zytostatischen Therapie. Intern. Arbeitstagg. Chemo- und Immunotherapie der Leukosen und malignen Lymphome. Wien 1969.
Wilms, K., Jaenicke, L.: Desoxyribonucleinsäure-Polymerase in menschlichen Leukozyten. Enzymaktivität bei Leukämien und Virusinfektionen. Klin. Wschr.46, 407 (1968).
Wilms, K., Wilmanns, W.: Enzymatischen Untersuchungen der DNS-Synthese in phytohämagglutininstimulierten Lymphocytenkulturen. Klin. Wschr.47, 39 (1969).
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Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Sonderforschungsbereich 71 „Klinische und experimentelle Therapieforschung“, Tübingen.
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Wilms, K., Wilmanns, W. Wirkung von Dauno-Rubidomycin und Adriamycin auf Enzyme der DNS-Synthese in Leukocyten in vivo und in der Kultur. Klin Wochenschr 50, 866–870 (1972). https://doi.org/10.1007/BF01488943
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/BF01488943
Key words
- Anthracycline antibiotics
- Acute leukemia
- DNA polymerase
- Thymidine kinase
- PHA-stimulated lymphocyte cultures