Vergleichende Untersuchungen über zentrale Wirkungen von Xanthinderivaten in Hinblick auf deren Stoffwechsel und Verteilung im Organismus

Summary

The central actions of some methylated xanthines (caffeine, theobromine, theophylline) and of some aromatically substituted theophylline derivatives were investigated and correlated with the penetration of these substances into the CNS, tissue binding and metabolism.

1. The effect of the xanthines on locomotor activity, as well as on reactive behaviour following sedation with chlorpromazine and reserpine was investigated on mice. The effects on EEG activity were studied on rabbits. Increase of locomotor activity and EEG activating potency ran parallel; caffeine and theophylline showed considerable effectiveness.

2. Convulsive activity was most pronounced with aromatically substituted theophylline derivatives [amphetamino-ethyltheophylline (AAT) and benzylamino-ethyltheophylline (BAT)]. Whereas the EEG arousal was inhibited by chlorpromazine, the convulsive activity of the xanthines was increased.

3. In experiments on cats with a transection at the midbrain level these substances showed further differences. The EEG arousal induced by caffeine and theophylline was preserved after midbrain section; AAT and BAT, however, were ineffective in inducing EEG arousal in this preparation. Their convulsive activity was manifest rostral as well as caudal to the transection.

4. When injected intraventricularly on cats, the effects of xanthines were quite different from those seen after systemic application.

5. With methylated xanthines, there is no indication, that the effects were not due to the injected substances themselves. With AAT, however, it is very likely, that locomotor activation observed hours after injection is due to the activity of AAT-metabolites.

Zusammenfassung

Zentrale Wirkungen einiger Methylxanthine (Coffein, Theophyllin, Theobromin) und aromatisch substituierter Theophyllinderivate wurden untersucht und zu der Permeation dieser Substanzen in das ZNS, ihrer Gewebsbindung und ihrem Stoffwechsel in Beziehung gesetzt.

1. Die Wirkung der Xanthine auf die psychomotorische Aktivität und auf das reaktive Verhalten nach Dämpfung durch Chlorpromazin und Reserpin wurde an Mäusen, die Wirkung auf das EEG wurde an Kaninchen untersucht. Die Stimulation der Psychomotorik und die Wirksamkeit bei der Auslösung der EEG-Weckreaktion liefen etwa parallel; nur Coffein und Theophyllin waren die einzigen stärker wirksamen Substanzen.

2. Die Krampfwirksamkeit war am ausgeprägtesten bei aromatisch substituierten Theophyllinderivaten wie Amphetamino-Äthyltheophyllin (AAT) und Benzylamino-Äthyltheophyllin (BAT). Während die EEG-Weckreaktion durch Chlorpromazin gehemmt wurde, erfuhr die Krampfwirksamkeit der Xanthine durch Chlorpromazin eine Erhöhung.

3. In Versuchen an Katzen mit Durchschneidung im Mittelhirnbereich zeigten die Substanzen weitere Unterschiede. Die EEG-Weckreaktion nach Coffein und Theophyllin blieb auch nach Mittelhirndurchtrennung erhalten; durch AAT und BAT war nach der Durchtrennung keine Weckreaktion mehr auszulösen. Ihre Krampfwirksamkeit — rostral wie auch caudal der Durchtrennungsebene — blieb erhalten.

4. Bei intraventrikulärer Applikation an Katzen zeigten die Xanthine Wirkungen, die sich von denen nach Zuführung über den Blutweg stark unterschieden.

5. Bei den Methylxanthinen besteht kein Anlaß zu der Annahme, daß die Wirkungen nicht auf die injizierten Substanzen selbst zurückgeführt werden können. Bei AAT jedoch ist es sehr wahrscheinlich, daß die 2–3 Std nach Applikation beobachtete psychomotorische Erregung auf der Wirksamkeit eines AAT-Metaboliten beruht.