Étude génétique du rétinoblastome

Summary

A genetic study of 598 patients with retinoblastoma was made-10.5% were familial, 36% had the bilateral form. The data confirmed that these two forms differ in their mode of inheritance; the bilateral are due to a germinal dominant mutation, whereas the unilateral are due in most cases to a somatic mutation and are therefore non-hereditary. The recurrence risk among the offspring of sporadic unilateral cases amounts to 1.2–11.8%.

The incidence of the disease among the sibs of sporadic cases is higher if the index case has a bilateral form (6.2% vs. 0.6%). Contrarily, the incidence is higher among the offspring of normal sibs when the index case has a unilateral form.

The incidence of the retinoblastoma has been estimated at 5x10^-5 in a French population with a mutation rate of 5x10^-6.

Knudson has developed the hypothesis that retinoblastoma is caused by two mutational events. In the dominantly inherited form one mutation is germinal, the second occurs in the retinal cells. In the non-heritary form both occur in somatic cells. Knudson's hypothesis accounts reasonably well for the familial distribution of retinoblastoma but does not correlate with the proportion of healthy carriers and changes of penetrance.

The hypothesis is put forward that premutational events responsible for these changes of penetrance include chromosomal breakages susceptible to repair or to further evolution to deletion.

Résumé

Une étude familiale portant sur 598 rétinoblastomes dont 10,5% sont familiaux et 36% bilateraux, a permis de confirmer que tous les rétinoblastomes bilatéraux sont la conséquence de mutations germinales anciennes ou récentes, donc héréditaires et se transmettent selon le mode dominant autosomique avec un risque de 50% pour les descendants; quant aux rétinoblastomes unilatéraux, une partie seulement est héréditaire, la grande majorité étant due à des mutations somatiques non transmissibles; aucun élément ne perment de distinguer les deux formes lorsqu'il s'agit d'un cas isolé et le risque pour la descendance est inférieur à 10% (1,2 à 11,8% selon les enquêtes).

Dans les cas dits sporadiques, le risque de récurrence est plus élevé pour les germains des formes bilatérales que pour ceux des formes unilatérales (6,2 et 0,6%); il est faible pour les descendants des germains sains d'unilatéraux (0,4%) et certainement nul pour ceux des bilatéraux.

La fréquence en France peut être estimée entre 4 et 5x10^-5 et le taux de mutation à 5x10^-6.

La théorie mutationnelle de Knudson selon laquelle le rétinoblastome serait la conséquence de deux mutations affectant la même cellule rétinienne, deux mutations somatiques dans les formes non héréditaires, une mutation germinale suivie d'une mutation somatique dans les formes héréditaires rend assez bien compte de la distribution familiale, mais n'explique pas les variations de pénétrance et la forte proportion de porteurs sains (16% des formes héréditaires). L'hypothèse d'une prémutation consistant en une cassure transmissible et pouvant aboutir à une délétion est avancée.