Treatment of the recurrent Clostridium difficile diarrheal syndrome with Saccharomyces boulardii

Summary

Clostridium difficile is the most frequent cause of antibiotic-associated diarrhea and colitis in hospitals. Although the illness generally responds well to treatment with oral vancomycin or metronidazole, approximately 20% of patients experience a recurrence within 6–8 weeks after the discontinuation of specific antibiotic therapy. Some unfortunate patients experience repeated episodes over a period of 6–12 months or more, and until recently there has been no scientifically proven way to terminate this syndrome, which is thought to be caused by poorly understood antibiotic-induced aberrations in the ecology of the fecal flora that normally inhibits the growth and toxin production of C. difficile. Saccharomyces boulardii (Sb), a yeast which is found naturally on some fruits, was reported in two studies to effectively prevent antibiotic associated diarrhea and was thus investigated as an effective treatment for C. difficile disease. A multicenter randomized placebo controlled trial of S. boulardii in prevention of recurrent CDAD was conducted at the Universities of Washington, Kentucky and Michigan, and the results were reported in 1994. It was designed to determine the efficacy of orally administered S. boulardii (two 250 mg capsules twice per day containing 3 × 10¹⁰ CFU/day of Sb) in prevention of a recurrence of CDAD in patients with either their first or a recurrent episode of Clostridium difficile diarrhea or colitis. Immunosuppressed patients were excluded from the study. Each of 124 participants was treated with either vancomycin or metronidazole, and then with Sb or a placebo as well, for at least the last four days of antibiotic therapy, after which Sb or placebo was continued for a total of four weeks. Patients were followed for an additional four weeks and suspect recurrences were confirmed by stool cultures and toxin tests. Among 64 patients with their first episode of CDAD, the rate of recurrence was 19.3% in patients receiving Sb and 24.2% with placebo (NSS). In 60 patients with recurrent CDAD, the rate of another recurrence was significantly lower with Sb (9 of 26, 34.6%) than it was among placebo recipients (22 of 34, 64.7%) (p = 0.04). The rates of recurrence were not related to whether vancomyin or metronidazole was used in treatment. There were no side effects of the use of Sb other than thirst and constipation.

In summary, Saccharomyces boulardii was found to be safe and significantly more effective than placebo in prevention of C. difficile associated diarrhea or colitis. The ability of S. boulardii to prevent CDAD in patients suffering from recurrent episodes is particulary interesting, as this is the only therapy that has been shown in a well-controlled study to be effective in terminating this troublesome syndrome. Sb is not pathogenic, it is not a component of the normal fecal flora, and it does not permanently colonize the colon. As yet, all the mechanism(s) of the protective effect of Sb have not been established. Further studies of Sb with different types of patients with C. difficile diarrheal syndromes are underway.

Résumé

C. difficile est la cause la plus fréquente de diarrhée associée aux antibiotiques et de colites dans les hôpitaux. Bien que ces pathologies répondent généralement bien au traitement par vancomycine ou métronidazole per os, environ 20% des patients présentent une récidive dans les 6 à 8 semaines après l’arrêt du traitement antibiotique spécifique. Certains sont parfois atteints de récidives multiples, sur des périodes de 6 à 12 mois ou même davantage. Jusqu’à récemment, il n’y avait pas de moyen scientifiquement établi, pour juguler ce syndrome. II serait provoqué par un déséquilibre, encore mal élucidé, de l’écologie de la flore intestinale par les antibiotiques. Cette flore inhibe normalement la croissance de C. difficile et la production de toxines. S. boulardii est une levure que l’on trouve naturellement sur certains fruits, et qui a été décrite dans deux études comme capable de prévenir efficacement les diarrhées associées aux antibiotiques. Dès lors, S. boulardii a fait l’objet de travaux pour confirmer son intérêt dans le traitement des pathologies associées à C. difficile. Une étude multicentrique randomisée et contrôlée contre placebo, évaluant l’efficacité de S. boulardii dans la prévention des formes récidivantes de colites et diarrhées associées à C. difficile (CDCD) a été réalisée dans les universités de Washington, de Kentucky et du Michigan. Les résultats ont été publiés en 1994. L’objectif était de déterminer l’efficacité de S. boulardii (administrée per os à la dose de 2 capsules de 250 mg deux fois par jour, soit 3 × 10¹⁰ CFU/jour de S. boulardii),dans la prévention des récidives de CDCD chez des patients présentant soit un premier épisode, soit une récidive de diarrhée ou colite associée à C. difficile. Les patients immunodéprimés ont été exclus de l’essai. Chacun des 124 participants était traité par vancomycine ou métronidazole, puis par S. boulardii ou un placebo pendant au moins les quatre derniers jours de l’antibiothérapie. Après l’arrêt du traitement antibiotique, S. boulardii ou le placebo était poursuivi pendant un total de 4 semaines. Les patients étaient encore suivis pendant 4 semaines supplémentaires, et les suspicions de récidives étaient confirmées par coproculture et tests de recherche des toxines. Parmi 64 patients présentant un premier épisode de CDCD, le taux de rechute a été de 19,3% dans le groupe traité par S. boulardii, et de 24,2% dans le groupe recevant le placebo (différence non significative). Sur 60 patients atteints de formes récidivantes de CDCD, la fréquence d’une nouvelle récidive a été significativement plus basse avec S. boulardii (9 sur 26 soit 34,6%), qu’avec le placebo (22 sur 34, soit 64,7%) (p = 0,04). La fréquence de survenue des récidives n’est pas liée à l’utilisation de la vancomycine ou du métronidazole pour le traitement. Il n’y a pas eu d’effet secondaire au cours de l’administration de S. boulardii, hormis quelques cas de soif et de constipation.

Au total, S. boulardii possède une grande sécurité d’emploi et une efficacité significativement supérieure à celle d’un placebo dans la prévention des diarrhées ou colites associées à C. difficile. L’efficacité de S. boulardii dans la prévention des CDCD chez les patients atteints de formes récidivantes est particulièrement intéressante, puisque S. boulardii représente la seule thérapeutique dont on ait pu démontrer, dans le cadre rigoureux d’une étude contrôlée, la capacité à juguler ce syndrome pénible et invalidant. S. boulardii n’est pas pathogène, il n’est pas un composant de la flore fécale normale et ne colonise pas le côlon. À l’heure actuelle, tous les mécanismes expliquant l’effet protecteur de S. boulardii n’ont pas été précisés. De nouveaux travaux évaluant l’administration de S. boulardii chez des patients présentant différents types de syndromes diarrhéiques associés à C. difficile sont en cours de réalisation.

Zusammenfassung

Clostridium difficile ist der häufigste Verursacher Antibiotika-assoziierter Diarrhö und Kolitis im Krankenhaus. Auch wenn die Krankheit im allgemeinen gut auf orale Gaben von Vancomycin oder Metronidazol anspricht, kommt es bei rund 20% der Patienten innerhalb von 6–8 Wochen nach dem Absetzen der spezifischen Antibiotikabehandlung zu Rezidiven. Manche unglückliche Patienten erleiden über einen Zeitraum von 6–12 Monaten oder sogar noch länger immer wieder solche Rezidive. Bis vor kurzem gab es keine wissenschaftlich belegte Methode, dieses Syndrom zu unterbinden, das vermutlich auf noch unzureichend geklärten antibiotikabedingten Entgleisungen der Darmflora beruht, die normalerweise das Wachstum und die Toxinproduktion von C. difficile verhindert. Saccharomyces boulardii (Sb), eine in der Natur auf bestimmten Früchten vorkommende Hefe, erwies sich in zwei Studien als wirksames Mittel zur Verhütung Antibiotika-assoziierter Diarrhöen und wurde deshalb im Hinblick auf eine Wirksamkeit gegen C. difficile-Erkrankungen geprüft. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Multicenterstudie mit Sb zur Prävention rezidivierender CDAD wurde an den Universitäten von Washington, Kentucky und Michigan durchgeführt und die Ergebnisse 1994 berichtet. Das Studiendesign sah vor, die Wirksamkeit oraler Gaben von S. boulardii (zweimal täglich zwei Kapseln à 250 mg Sb, je zu 3 × 10¹⁰ koloniebildende Einheiten) zur Prävention von CDAD-Rezidiven bei Patienten zu prüfen, die entweder zum ersten Mal oder zum wiederholten Mal ein Rezidiv einer C. difficile-Diarrhö oder Kolitis erlitten. Immungeschwächte Patienten waren aus der Studie ausgeschlossen. Jeder der 124 Teilnehmer wurde entweder mit Vancomycin oder Metronidazol behandelt und dann zusätzlich mit Sb oder Placebo, und zwar mindestens an den letzten vier Tagen der Antibiotikatherapie, danach wurde die Einnahme von Sb bzw. Placebo weitere vier Wochen lang fortgesetzt. Die Patienten wurden weitere vier Wochen nachbeobachtet, bei Verdacht auf ein Rezidiv wurden Stuhlkulturen angelegt und auf Toxine untersucht. Von den 64 Patienten, die zum ersten Mal ein CDAD-Rezidiv erlitten, betrug die Rezidivrate bei denjenigen, die Sb erhalten hatten, 19,3% gegenüber 24,2% in der Placebogruppe (NS). Von den 60 Patienten mit rezidivierender CDAD lag die Rate weiterer Rezidive bei den Patienten unter Sb erheblich niedriger (9 von 26 = 34,6%) als bei der Placebogruppe (22 von 34 = 64,7%) (p = 0,04). Ob der Patient Vancomycin oder Metronidazol erhalten hatte, wirkte sich nicht auf die Rezidivrate aus. Außer Durst und Verstopfung wurden keinerlei Nebenwirkungen der Behandlung mit Sb berichtet.

Zusammenfassend erwies sich Saccharomyces boulardii als sicher und statistisch signifikant wirksamer als Placebo in der Verhütung von C. difficile-assoziierter Diarrhö oder Kolitis. Besonders interessant ist die Tatsache, daß Sb in der Lage war, CDAD bei Patienten mit rezidivierenden Episoden zu verhüten, denn dies ist die einzige Behandlungsform, für die in einer korrekt durchgeführten placebo-kontrollierten Studie eine Wirksamkeit gegen dieses problematische Syndrom bewiesen werden konnte. Sb ist apathogen, gehört nicht zur normalen Darmflora und besiedelt den Dickdarm nicht auf Dauer. Bisher sind noch nicht alle Mechanismen erforscht, auf denen die Schutzwirkung von Sb beruht. Weitere Studien zu Sb an unterschiedlichen Patienten mit C. difficile-bedingten Diarrhösyndromen laufen derzeit noch.