Ischämische Präkonditionierung des Herzens läßt sich durch winterschlafinduzierende Enkephaline pharmakologisch imitieren

Zusammenfassung

Der myokardprotektive Effekt Ischämischer Präkonditionierung läßt sich experimentell durch Vorbehandlung mit Opiatrezeptor-Antagonisten supprimieren. In dieser Studie wurde untersucht, ob sich umgekehrt der Schutzeffekt Ischämischer Präkonditionierung durch Applikation des Opiatrezeptor-Agonisten D-Ala2-DLeu5-Enkephalin (DADLE), dem eine Schlüsselfunktion in der natürlichen Winterschlafinduktion zukommt, pharmakologisch induzieren läßt. Herzen männlicher Wistar-Ratten (n =32) wurden im „working-heart“ Modell vor und nach 45-minütiger Globalischämie bei 30 °C normotherm perfundiert. Herzen der Gruppen 1, 2 und 3 wurden mit DADLE allein (1 mg/kg Körpergewicht als Injektion in die Schwanzvene der Tiere 60 Minuten vor Perfusionsbeginn), durch Ischämische Präkonditionierung allein (5-minütige Globalischämie und Reperfusion während der präischämischen Perfusion) oder durch die Kombination beider Verfahren vorbehandelt. Herzen der Gruppe 4 dienten als Kontrolle ohne Präkonditionierung oder DADLE. Postischämisch wurde die funktionelle Erholung der Herzen, ihre Creatinkinase-Freisetzug und morphometrisch an gefärbten Serienschnitten der Anteil nicht-reperfundierten Myokards ermittelt.

Sowohl durch Präkonditionierung als auch durch Applikation von DADLE ließ sich im Vergleich zu Kontrollen die postischämische Regeneration des Aortalçn Flußvolumens verbessern und die Creatinkinase-Aktivität verringern. Im Vergleich hierzu führte die Vorbehandlung mit DADLE zusammen mit Ischämischer Präkonditionierung zu einer weiteren, signifikanten Verbesserung der funktionellen Regeneration und Reduktion der Creatinkinase-Freisetzung. Die Ergebnisse deuten daraufhin, daß Ischämische Präkonditionierung und systemische Vorbehandlung mit dem Opiatrezeptor-Agonisten D-Ala2-DLeu5-Enkephalin (DADLE) über einen ähnlichen Mechanismus protektiv wirken.

Summary

The protective effects of ischemic preconditioning on the myocardium can be abolished by pretreatment with opioid receptor antagonists. We investigated, if — vice versa — the protective effect of preconditioning may be induced by systemic pretreatment with the delta-opioid receptor agonist D-Ala2-DLeu5-enkephalin (DADLE). DADLE is known to be very similar to the trigger substance that induces natural hibernation. Isolated working rat hearts of male Wistar rats (n = 32) were subjected to 45 minutes of global hypothermic ischemia at 30 °C followed by 25 minutes of normothermic reperfusion. Hearts from rats injected with 1 mg/kg DADLE intravenously 1 hour before isolated perfusion were either preconditioned by one cycle of 5 minutes of normothermic ischemia followed by 5 minutes of normothermic re-perfusion or hearts were not preconditioned during preischemic perfusion.

Untreated preconditioned and non-preconditioned hearts served as controls. Ischemic preconditioning alone and DADLE alone improved the recovery of aortic flow and reduced the creatine kinase leakage significantly during postischemic reperfusion. Over and above that, pretreatment with DADLE prior to ischemic preconditioning significantly further enhanced functional recovery and reduced the creatine kinase leakage, when compared to DADLE alone and preconditioning alone. Therefore we conclude, that DADLE attenuates ischemic injury in isolated rat hearts and enhances the protective effects of ischemic preconditioning. The data suggest that ischemic preconditioning and DADLE act via a similar pathway.