Stichprobenkalkulation für mehrarmige Bioverfügbarkeitsstudien

Zusammenfassung

Bioverfügbarkeitsstudien werden in der Mehrzahl als vergleichende Studien durchgeführt mit dem Ziel, die Äquivalenz zweier oder mehrerer Pharmaka hinsichtlich ihrer biologischen Verfügbarkeiten nachzuweisen. Der Begriff biologische Verfügbarkeit entstammt der Theoretischen Pharmakokinetik. Man versteht darunter die auf die applizierte Dosis d eines Arzneimittels bezogene insgesamt absorbierte Wirkstoffmenge B, die den großen Kreislauf tatsächlich erreicht. Bei Annahme einer linearen Kinetik mit zeitunabhängiger totaler Clearance k erhält man nach Integration die bekannte Beziehung B = (k/d) . AUC, in der AUC die Fläche unter der Serumkonzentrationskurve bedeutet (AUC = area under the curve). Wirkungsunterschiede zwischen zwei Pharmaka i undj lassen sich über die relative Bioverfügbarkeit B _i /B _j erfassen. Da in den meisten praktischen Anwendungen davon ausgegangen werden kann, daß sich die Clearance auf individueller Ebene bei Wechsel des Arzneimittels nicht ändert, läßt sich dieser Quotient in Blockplänen (z.B. im Cross-over) für jeden Probanden durch Berechnung von (AUC _i /d _i )/(AUC _i /d _j ) ermitteln. Ausgehend von dieser Feststellung spricht man naheliegenderweise von Bioäquivalenz von k ≥ 2 Pharmaka, wenn bezüglich einer geeignet gewählten Toleranz γ > 1 die Ungleichungen

$$\begin{array}{*{20}c} {\gamma ^{ - 1} \leqslant \frac{{E(\text{AUC}_i )d_j }}{{E(\text{AUC}_j )d_i }} \leqslant \gamma } & {\text{f\"ur alle}} & {i,j,1 \leqslant i} \\ \end{array} < j \leqslant k$$

(1.1)

erfüllt sind, wobei E(AUC_i) den in der Bezugspopulation unter Pharmakon i erwarteten AUC-Wert bezeichnet. Unter der Annahme, daß ln(AUC_i/d_i) normalverteilt ist mit Erwartungswert ϑ _i und Varianz σ ², was in weiten Bereichen der allgemeinen Erfahrung entspricht, geht (1.1) wegen E(AUC _i ) = d _i exp(ϑ _i + σ ²/2) mit δ := ln γ über in den Äquivalenzbereich

$$\Omega (\delta ) = \left\{ {\vartheta \in \mathbb{R}^k :_{i < j}^{\max } \left| {\vartheta _i - \vartheta _j } \right| \leqslant \delta } \right\}.$$