Im Gegensatz zur Fundoskopie durch den Augenarzt stellen sämtliche Fotografien nur zweidimensionale Bilder dar, die durch reflektiertes weißes Licht entstehen [1]. Die erste kommerziell verfügbare Funduskamera der Fa. Carl Zeiss bot 1926 einen Bildausschnitt von nahezu 20° [2]. Im Rahmen der Fundusfotografie wurden später üblicherweise Bilder mit 2,5-fach-Vergrößerung erstellt, die einen Bereich von 30° abdecken. Indem aus Bildern von 30° oder 55° größere Collagen zusammengesetzt werden, kann eine größere Netzhautfläche mit einem einzigen Montagebild dargestellt werden. Letzten Endes handelt es sich jedoch immer um die zweidimensionale Darstellung einer gekrümmten Fläche.

Verschiedene Untersuchungen haben die Verwendung eines Einzelfelds, der Zwei- und Dreifeldfotografie mit der Standardsiebenfelderfotografie verglichen [3, 4]. Die Einzelaufnahmen weisen eine deutlich geringere Sensitivität (78 %) und Spezifität (86 %) im Vergleich zur Interpretation mehrerer Felder auf [5]. Für die klassische Fotografie ist die Pupillenerweiterung (Mydriasis) dazu geeignet, die Effektivität des Screenings aufgrund der besseren Aufnahmequalität deutlich zu erhöhen [6]. Das Risiko eines so induzierten Glaukomanfalls ist mit 3:10.000 zwar nicht so selten [7], die Prädisposition wird aber meist erkannt, wenn eine augenärztliche Untersuchung vorausging. In Großbritannien fordert das NICE als Mindestanforderungen eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 95 %, mit einer Verlustrate nichtzubefundender Aufnahmen unter 5 % [8].

Automatische Bildanalyse

Bisher wurde in Deutschland von den Augenärzten darauf geachtet, dass die einfache und schnelle Bewertung mit der Untersuchung des Augenhintergrunds (Fundoskopie) erfolgte und entsprechend der Nationalen VersorgungsLeitlinie dokumentiert wurde [9]. Maschinelles Lernen und automatische Bildanalyse könnten aber die Früherkennung in Zukunft verändern [5, 10, 11]. Je besser die Systeme werden, umso realistischer werden Ideen einer dezentralen Befundung und Bilddokumentation (Tab. 1; [12, 13]).

Tab. 1 Beispiele für Bildanalyse-Software
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Es muss betont werden, dass bereits heute Sensitivität und Spezifität automatischer Analysesysteme für die Erkennung einer Retinopathie manuellen Gradern und ärztlichen Untersuchern nicht unterlegen sind [21, 22]. Die Variabilität der klinischen Untersuchung dürfte außerhalb von Studien noch größer sein als mit einem standardisierten Protokoll. Die Spezifität des Augenarztes ist im Vergleich zum Reading-Center mit 94,5 % relativ gut; Probleme sind meist durch die niedrigere Sensitivität (87,4 %) bedingt [23]. Entsprechend ergab sich für die Patienten der ACCORD- und FIND-Studie eine mäßige Übereinstimmung zwischen Reading-Zentren und klinischen Untersuchern (69 bzw. 74 %; [24]).

Berücksichtigung abstrakter Bildinformationen ist vorteilhaft und nachteilig zugleich

Allerdings dürfte es sich in der Übergangszeit der digitalen Befundung als Problem erweisen, dass die Detektionsprogramme zwar die Retinopathie erkennen, sich jedoch in Bezug auf Läsionen und Vorgehen größtenteils von den etablierten Schemata entfernen [25,26,27,28]. Die klinische Relevanz von Dekorrelationen und Transformationen ist nicht geklärt. Die automatische Bilderkennung hat außerdem andere Probleme, bestimmte Läsionen zu differenzieren (z. B. Laserherde, Exsudate, Reflexionen und Membranen) als der menschliche Untersucher [29]. Die Berücksichtigung abstrakter Bildinformationen ist vorteilhaft und nachteilig zugleich: So ist möglicherweise ein zusätzlicher Informationsgehalt z. B. in der Organisation der Gefäßarchitektur (fraktale Analyse) enthalten, der sich dem menschlichen Untersucher nicht erschließt [30, 31]. Die Trennlinie zwischen Bildern mit und ohne Retinopathie verläuft in der Befundung eines Rechenprogramms unschärfer. Für „adversarials“, die die Maschine schlechter unterscheiden kann als das ärztliche Auge, müssen die Algorithmen daher gesondert trainiert werden. Die Spezifität spielt eine wichtige Rolle, wenn die Erkennung auf Patienten mit Prädiabetes oder unsicherer Diabetesdiagnose ausgeweitet wird.

Mittlerweile kann mit Fundusfotografien eine Sensititvität von über 92% mit einer Spezifität von 98.5% erreicht werden [32]. Wird ein System mit Bildern unterschiedlicher Modalitäten (Segmentierungen, Dickenkarten) trainiert, können die Diagnosen und Dringlichkeit der Behandlung mit einer niedrigeren Fehlerquote erkannt werden, als das unterschiedlichen Netzhaut-Spezialisten möglich ist [33]. Daher ist es ratsam, automatisierte Bilderkennung und die entsprechende Integration in die Früherkennung auch im deutschen Versorgungskontext zu evaluieren [34, 35].

Weitwinkelsysteme

Neben besonderen Linsenoptiken (155°; Fa. Heidelberg Engineering, Heidelberg) kann auch spezielles konfokales Laserlicht („scanning laser ophthalmoscopy“) verwendet werden, das Aufnahmen mit enger/neutraler Pupille ermöglicht und weniger durch Transparenzminderungen innerhalb der optischen Achse beeinflusst wird als die konventionelle Fotografie [36, 37]. Neuere Kamerasysteme (California™: 635 nm, 532 nm, 488 nm; Fa. Optos, Marlborough, MA, USA, und Clarus™: 585–640 nm, 500–585 nm, 435–500 nm; Fa. Carl Zeiss Meditec AG, Jena, Deutschland) verwenden Laserlicht unterschiedlicher Wellenlängen. Dadurch lassen sich Falschfarbenbilder (California™: 200–220°) oder Bilder (Clarus™: 133–200°) erzeugen, die denen einer Fundusfotografie sehr ähneln. Die Reichweite ist allerdings mit einer deutlichen Verzerrung verbunden, wenn die Auskleidung des kugelförmigen Auges auf eine zweidimensionale Fläche erfolgt [38]. Die Verzerrung muss insbesondere für quantitative Auswertungen und Vermessungen in der Peripherie berücksichtigt werden.

Verschiedene prospektive Studien haben die bildgebende Untersuchung mithilfe von Weitwinkelsystemen mit den klassischen 7 Standardfeldern verglichen, die in England die Basis für das systematische Screening sind. In einer Studie mit 103 Patienten berichteten Silva et al. eine hohes Maß an Übereinstimmung für die Schwere der Retinopathie (84 % Severity Score, κ: 0,85) und etwas geringer auch für das Makulaödem (79 %, κ: 0,66; [39, 40]). Es gab dagegen sogar in einer weiteren Stichprobe Hinweise, dass häufiger Läsionen in der Peripherie identifiziert werden konnten (9 % der Untersuchten; [41]); über ein Drittel der Blutungen und Mikroaneurysmen lagen außerhalb der klassischen Siebenfelderaufnahmen. Im Langzeitverlauf scheinen diese Läsionen nichtunbedeutende Begleitphänomene zu sein, sondern auf ein erhöhtes Progressionsrisiko hinzuweisen [42]. Eine noch in der Durchführung begriffene Studie des DRCR Network („protocol AA“) mit 766 Augen hat ebenfalls bei 41 % der Untersuchten zusätzliche periphere Läsionen identifiziert, v. a. Blutungen und Mikroaneurysmen, die für 8 % der Untersuchten ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium bedeuteten.

Weitere Publikationen haben in der Peripherie, weit außerhalb des Aufnahmebereichs traditioneller Fundusfotografie, Areale nichtperfundierter Netzhaut identifiziert [43, 44]. Mit der Weitwinkelangiographie wurden zwar auch bei gesunden Menschen vereinzelte Veränderungen festgestellt [45, 46], jedoch war die Ausprägung der Minderperfusion bei Patienten mit diabetischer Retinopathie deutlicher [47, 48]. Es fand sich eine Assoziation zum Auftreten des Makulaödems [49], obwohl der ischämische Index, das Verhältnis perfundierter und nichtperfundierter Fläche, insgesamt intraindividuell stark zu variieren scheint [47]. Es bleibt abzuwarten, welche Konsequenzen mit nichtperfundierter Netzhaut für die Therapie und das Ansprechen eines Makulaödems verbunden sind. Positive Auswirkungen auf bestehende Proliferationen wurden dagegen schon beschrieben [50, 51]. Die Behandlung auf Basis der Untersuchung konnte in einer anderen Kohorte die Rezidivrate von Glaskörperblutungen senken [52].

Über ein Drittel der mit UWF identifizierten Läsionen lagen außerhalb der Siebenfelderaufnahmen

Die automatisierte Befundung entsprechender Weitwinkelaufnahmen [53, 54] – u. a. sogar mit Berücksichtigung von OCT-Daten [55] – könnte die Diagnostik beschleunigen, verbessern und vereinfachen.

Optische Kohärenztomographie

Die Untersuchungsmethode liefert Querschnittsbilder der Netzhaut entsprechend ihrer Reflexionseigenschaften (Abb. 1). Die einzelnen A-Bilder können für ein zweidimensionales Übersichtsbild genutzt werden. Die Methode ähnelt damit einer Ultraschalluntersuchung, bietet jedoch eine höhere Auflösung, erfordert allerdings klare optische Medien.

Abb. 1
figure 1

Die optische Kohärenztomographie (OCT) macht sich die optischen Reflexionseigenschaften zunutze. Die Querschnittsbilder werden entsprechend eines getrackten Fundusbilds aus vielen A‑Scans zusammengesetzt

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Insbesondere die hohe Reproduzierbarkeit und objektive Parameter haben dazu geführt, dass die Methode schnell zum diagnostischen Standard in der Beurteilung der Makulaanatomie wurde ([9, 56,57,58,59]; Abb. 2). Weil die Strukturen schnell und nichtinvasiv in mikroskopischem Maßstab dargestellt werden, können die Ausdehnung der einzelnen Schichten beurteilt sowie die jeweilige Dicke abgelesen werden (Abb. 3; [60, 61]).

Abb. 2
figure 2

Die Qualität aktueller Aufnahmen mithilfe der optischen Kohärenztomographie erlaubt die genaue Identifikation der Netzhautschichten und anatomischen Landmarken. Entsprechend der histologischen Merkmale sind die Begriffe nach einer konsentierten Terminologie festgelegt. (Staurenghi et al. [61])

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Abb. 3
figure 3

Das Übersichtsbild (Infrarot, a) zeigt den Ausschnitt an, dessen Struktur in der optischen Kohärenztomographie abgebildet ist (b). Der Pfeil markiert die Einlagerung von Flüssigkeit neben der Fovea; das Ödem wird auch in der überlagerten Karte der Netzhautdicke (c) sichtbar

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Die OCT kann besonders sensitiv vorhandene Flüssigkeit anzeigen, selbst wenn diese fundoskopisch noch nicht sichtbar ist [24, 62, 63]: Ein Makulaödem kann subretinale Flüssigkeit, intraretinale Pseudozysten oder eine diffuse Verdickung der Netzhaut aufweisen [64]. Eine atrophische Netzhaut kann sehr dünn sein; die Sehschärfe ist zuweilen trotz eines prominenten Ödems noch gut. Daher korreliert die Gesamtdicke nur wenig mit der Funktion [65, 66]. Im Rahmen rezidivierender Ödem gibt es Veränderungen der inneren Netzhautschichten („disorganisation of the inner retinal layer“, DRIL), die ein robuster Hinweis auf eine eingeschränkte Visusprognose sind (Abb. 4; [67]).

Abb. 4
figure 4

Unter „disorganisation of the inner retinal layer“ (DRIL) wird ein Organisationsverlust der inneren Netzhautschichten im Bereich eines Ödems verstanden. ILM Innere Grenzmembran, RNFL Nervenfaserschicht, GCL Ganglienzellschicht, IPL innere plexiforme Schicht, INL innere Körnerschicht, OPL äußere plexiforme Schicht, ELM äußere Grenzmembran, RPE retinales Pigmentepithel

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Größere Bedeutung hat die Untersuchung aber für die qualitative Beurteilung der Netzhaut. So kann der Status des Glaskörpers identifiziert werden (Adhäsion, Traktion; [68, 69]). Mithilfe der OCT wurde beobachtet, dass pathologische Veränderungen des vitreoretinalen „Interface“ häufig (25 % der Augen mit Makulaödem) anzutreffen sind. Wenn die Fotorezeptorschicht geschädigt oder zentral nicht mehr sichtbar ist, kann vermutlich mit einer Injektionstherapie keine Verbesserung mehr erreicht werden.

Obwohl ein Cochrane-Review sowie unabhängige Bewertungen in Kanada und Großbritannien den Nutzen innerhalb der Screeninguntersuchungen hervorheben [70,71,72], identifizierte das IQWiG keinen RCT oder Studie, die die gestellten Anforderungen an Studien mit Nachweis auf der Ebene klinischer Endpunkte erfüllten (diagnostisch-therapeutische Kette; [73]). In der Vergangenheit hat die fehlende Klärung der Kostenerstattung zu einer zögerlichen Nutzung der OCT geführt [74], obwohl die Morphologie der Netzhaut im Mittelpunkt der Wiederbehandlungs- und Abbruchkriterien in Leitlinien und Empfehlungen zur intravitrealen operativen Medikamentenapplikation steht [9].

Bedeutung hat die OCT für die qualitative Beurteilung von Netzhaut und Glaskörperstatus

Rezente Arbeiten spekulieren, ob eine Verdünnung der Netzhaut ein frühes Zeichen retinaler Veränderungen im Rahmen von Prädiabetes und Diabetes sein könnte [75, 76]. Insbesondere die Verdünnung der inneren Netzhautschichten wird als mögliches Ergebnis einer neurodegenerativen Komponente interpretiert [77,78,79,80,81,82,83]. Allerdings sind in anderen Kohorten Patienten mit dickerer Netzhaut identifiziert worden [84, 85]; daher wurde spekuliert, ob – selbst in Abwesenheit einer sichtbaren Retinopathie – die Verdickung der Netzhaut einer frühen Schrankenstörung entsprechen könnte. Korrelationen in kleineren Querschnittsstudien müssen sicher kritisch hinterfragt werden (n < 100; [86,87,88]), wenn beachtet wird, dass sich selbst bei Menschen ohne Diabetes die altersabhängigen Veränderungen für die einzelnen Unterfelder unterscheiden [89]. Ebenso sind Refraktion und Augenlänge wichtige Einflussfaktoren auf die Dicke der Nervenfaserschicht [90].

OCT-Angiographie

Obwohl die Bedeutung der FLA unbestritten ist, wenn es darum geht, die Hyperpermeabilität von Gefäßen zu detektieren, ist der routinemäßige Einsatz dennoch durch Zeitaufwand, Invasivität und Risiken eingeschränkt. So erfordert das geringe Risiko einer anaphylaktischen Reaktion (moderat 1:63, schwer 1:1900, Todesfall 1:222.000), einen Anästhesisten für die Durchführung einer FLA in Rufbereitschaft zu haben [91]. In Zukunft könnte die OCT-Angiographie deshalb wachsende Bedeutung erlangen, um die Ischämie der Netzhaut zu quantifizieren.

Ähnlich der Doppler-Untersuchung macht sich die OCT-Angiographie die Bewegung korpuskularer Blutbestandteile v. a. von Erythrozyten zunutze [92]. Die Detektion des Blutflusses via Bewegungskontrast liefert nichtinvasiv hochaufgelöste Bildinformationen der Netz- und Aderhautgefäße (Abb. 5).

Abb. 5
figure 5

Die Abbildungen des Auges (identisch mit Abb. 3) zeigen in der Fotografie (a) harte Exsudate und eine Leckage in der Spätphase der Fluoreszeinfotografie (b, c, e). In der Weitwinkelaufnahme (d) können Laserherde und ischämische Areale in der mittleren Peripherie identifiziert werden. Die OCT-Angiographie (f–k) erlaubt erstmals, neben dem oberflächlichen (f) auch den tiefen (i) Gefäßplexus darzustellen. Im Bereich der Fovea (g, j) wird die Vergrößerung der avaskulären Zone und Rarefizierung des perifovealen Gefäßplexus deutlich. In einer Übersichtsaufnahme (h) stellen die unterschiedlichen Farben die Gefäße unterschiedlicher Tiefe dar; die perfundierten Gefäße (k, rot) können aber auch im B‑Scan überlagert werden

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Es handelt sich um eine Technik, die ursprünglich anhand pathologischer Neovaskularisationen etabliert [93], aber auch frühzeitig für die Charakterisierung diabetesbedingter Gefäßveränderungen genutzt wurde [94, 95]. Die Kombination mit dem strukturellen OCT-Bild und räumliche Rekonstruktion multipler B‑Bilder erlaubt es, die Tiefenzuordnung vorzunehmen und kleine perfundierte Kapillaren räumlich zu rekonstruieren. Die unterschiedlichen Geräte nutzen dazu die Phasenvarianz (PV-OCT-A), den Phasenkontrast (PC-OCT-A) oder die Amplitudendekorrelation (SS-AD-A). Der Verzicht auf Farbstoff hat die Flexibilität des Einsatzes deutlich erhöht, was z. B. kurzfristige Schwankungen oder Fluktuation der Perfusion betrifft.

Die Geschwindigkeit neuerer Geräte (70.000–100.000 A-Scans/s) und die schnellere Rechnerleistung haben eine weitere Verringerung von Bewegungsartefakten erreicht. Mittlerweile decken kommerziell erhältliche Geräte Volumina für Flächen von bis zu 12 × 16 mm ab.

Mithilfe der OCT-Angiographie können der tiefe und der intermediäre Gefäßplexus dargestellt werden

Während in der Fotografie des Augenhintergrunds nur die oberflächlichen Netzhautgefäße detektiert bzw. in der Fundoskopie gesehen werden können, stellt die OCT-A auch den tiefen und intermediären Gefäßplexus dar (Abb. 5; [96, 97]). Für Mikroaneurysmen muss berücksichtigt werden, dass nur ein kleiner Anteil mithilfe der OCT-A identifiziert wird (40–50 % gegenüber der FLA, [95, 98]); als ursächlich werden der geringe Blutfluss und eine stärkere Anfärbung der Gefäßwand in der FLA vermutet [99]. Während in der FLA kleinere Neovaskularisationen durch Blutungen maskiert werden können und die Details von Proliferationen durch Überblendungsphänomene nicht erfasst werden, hat sich die OCT-A als Methode erwiesen, die in der Lokalisation und der Abgrenzung von Neovaskularisationen der Papille (NVD) oder Peripherie (NVE) zumindest nicht unterlegen ist [100].

In Bezug auf die perifoveale Perfusion verspricht die OCT-A genauere und präzisere Aussagen als die FLA-Untersuchung [101, 102].

Fazit für die Praxis

  • Die neuen Methoden der bildgebenden Untersuchung haben großes Potenzial, nichtinvasiv und ohne Pupillenerweiterung frühe Veränderungen zu differenzieren [103].

  • Nach Studien mit Weitwinkelaufnahmen muss der Stellenwert der peripheren Netzhaut neu bewertet werden.

  • Die nichtinvasive bildgebende Untersuchung mithilfe von OCT und OCT-A erlaubt es, kleinste Strukturen der Netzhaut und Netzhautgefäße zu charakterisieren.

  • Ähnlich wie in der Radiologie wird die automatisierte Bildanalyse die Verarbeitung großer Datenmengen erleichtern. Dadurch wird die Früherkennung auf der Basis objektiver Bilddaten revolutioniert werden.