Skip to main content
SpringerLink
Log in

Morbus-Crohn-assoziierte kolorektale Karzinogenese

TP53-Mutationen und Kopienzahlzugewinne von Chromosomarm 5p als (frühe) Marker der Tumorprogression

Crohn’s disease-associated colorectal carcinogenesis

TP53 mutations and copy number gains of chromosome arm 5p as (early) markers of tumor progression

  • Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP
  • Published:
Der Pathologe Aims and scope Submit manuscript

Zusammenfassung

Hintergrund

Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, d. h. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (MC), haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms (KRK). Hauptsächlich auf Colitis ulcerosa basierende Daten weisen auf TP53-Mutationen als initialen Schritt in der Progression von entzündeter Kolonmukosa zu KRK hin.

Ziel der Arbeit

Diese Studie zielte darauf ab, die genomischen Alterationen in MC-assoziierten KRK und insbesondere die Dynamik von histologisch nicht detektierbaren Vorläuferläsionen bis zur invasiven Erkrankung zu analysieren.

Material und Methoden

Hierzu untersuchten wir 73 Gewebeproben von 28 Patienten mit MC-assoziiertem KRK einschließlich Vorläuferläsionen mittels Sequenzierung der nächsten Generation (563-Gen-Panel) und Array-basierter komparativer genomischer Hybridisierung. Die Ergebnisse verglichen wir mit eigenen Daten und Daten des „The Cancer Genome Atlas“ zu sporadischen KRK.

Ergebnisse

MC-assoziierte KRK wiesen signifikant häufiger Zugewinne von Chromosomarm 5p auf, zeigten ansonsten aber ein ähnliches Muster chromosomaler Aberrationen wie sporadische KRK. Auch das Mutationsspektrum unterschied sich, wobei TP53 das mit Abstand am häufigsten mutierte Gen in MC-assoziierten KRK war. In der Tumorprogression bei MC traten TP53-Mutationen und Kopienzahlveränderungen früh auf und waren gelegentlich bereits in nichtdysplastischer Kolonmukosa nachweisbar (okkulte Tumorevolution).

Schlussfolgerungen

Die MC-assoziierte kolorektale Karzinogenese zeigte ein entzündungsassoziiertes Muster genomischer Alterationen mit Zugewinnen von 5p und TP53-Mutationen als frühe Ereignisse in der Tumorentwicklung. Die Detektion dieser Aberrationen in Vorläuferläsionen kann möglicherweise helfen die Krankheitsprogression vorherzusagen und unterscheidet MC-assoziierte von sporadischen Neoplasien.

Abstract

Background

Patients with inflammatory bowel diseases, i. e., ulcerative colitis and Crohn’s disease (CD), face an increased risk of developing colorectal cancer (CRC). Evidence, mainly from ulcerative colitis, suggests that TP53 mutations represent an initial step in the progression from inflamed colonic epithelium to CRC.

Objectives

In this study, we aimed to analyze the genetic events that define CD-CRCs, in particular the dynamics of their development from histologically undetectable precursor lesions to invasive disease.

Materials and methods

We analyzed 73 tissue samples from 28 patients with CD-CRC, including precursor lesions by next generation sequencing (563 gene panel) and array-based comparative genomic hybridization. The results were compared with our own data and the Cancer Genome Atlas data on sporadic CRC.

Results

The gain of 5p was significantly more prevalent in CD-CRCs than in sporadic CRCs, despite an overall similar chromosomal aberration pattern. CD-CRCs had a distinct mutation signature with TP53 being the most frequently mutated gene in CD-CRCs. TP53 mutations and copy number alterations were early events in CD progression and could sometimes already be detected in non-dysplastic colonic mucosa, indicating occult tumor evolution.

Conclusions

Molecular profiling of CD-CRCs and precursor lesions revealed an inflammation-associated landscape of genome alterations: gains of 5p and TP53 mutations occurred early in tumor development. Detection of these aberrations in precursor lesions may help predict disease progression and distinguishes CD-associated from sporadic colorectal neoplasia.

This is a preview of subscription content, log in via an institution to check access.

Access this article

Log in via an institution

Price excludes VAT (USA)
Tax calculation will be finalised during checkout.

Instant access to the full article PDF.

Institutional subscriptions

Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3
Abb. 4
Abb. 5
Abb. 6

Literatur

  1. Averboukh F, Ziv Y, Kariv Y et al (2011) Colorectal carcinoma in inflammatory bowel disease: a comparison between Crohn’s and ulcerative colitis. Colorectal Dis 13:1230–1235

    Article  CAS  Google Scholar 

  2. Bardi G, Pandis N, Fenger C et al (1995) Trisomy 7 as the sole cytogenetic aberration in the epithelial component of a colonic adenoma. Cancer Genet Cytogenet 82:82–84

    Article  CAS  Google Scholar 

  3. Beaugerie L, Itzkowitz SH (2015) Cancers complicating inflammatory bowel disease. N Engl J Med 372:1441–1452

    Article  CAS  Google Scholar 

  4. Choi PM, Zelig MP (1994) Similarity of colorectal cancer in Crohn’s disease and ulcerative colitis: implications for carcinogenesis and prevention. Gut 35:950–954

    Article  CAS  Google Scholar 

  5. Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759–767

    Article  CAS  Google Scholar 

  6. Gaiser T, Meinhardt S, Hirsch D et al (2013) Molecular patterns in the evolution of serrated lesion of the colorectum. Int J Cancer 132:1800–1810

    Article  CAS  Google Scholar 

  7. Galandiuk S, Rodriguez-Justo M, Jeffery R et al (2012) Field cancerization in the intestinal epithelium of patients with Crohn’s ileocolitis. Gastroenterology 142:855–864 (e858)

    Article  Google Scholar 

  8. Galata C, Hirsch D, Reindl W et al (2018) Clinical and histopathologic features of colorectal adenocarcinoma in Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 52:635–640

    PubMed  Google Scholar 

  9. Garnis C, Davies JJ, Buys TP et al (2005) Chromosome 5p aberrations are early events in lung cancer: implication of glial cell line-derived neurotrophic factor in disease progression. Oncogene 24:4806–4812

    Article  CAS  Google Scholar 

  10. Gillen CD, Walmsley RS, Prior P et al (1994) Ulcerative colitis and Crohn’s disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 35:1590–1592

    Article  CAS  Google Scholar 

  11. Hirsch D, Camps J, Varma S et al (2012) A new whole genome amplification method for studying clonal evolution patterns in malignant colorectal polyps. Genes Chromosomes Cancer 51:490–500

    Article  CAS  Google Scholar 

  12. Hirsch D, Wangsa D, Zhu YJ et al (2018) Dynamics of genome alterations in Crohn’s disease associated colorectal carcinogenesis. Clin Cancer Res. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0630

    Article  PubMed  Google Scholar 

  13. Huang KK, Ramnarayanan K, Zhu F et al (2018) Genomic and epigenomic profiling of high-risk intestinal metaplasia reveals molecular determinants of progression to gastric cancer. Cancer Cell 33:137–150 (e135)

    Article  CAS  Google Scholar 

  14. Lennerz JK, Van Der Sloot KW, Le LP et al (2016) Colorectal cancer in Crohn’s colitis is comparable to sporadic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 31:973–982

    Article  Google Scholar 

  15. Ma J, Zhao J, Lu J et al (2016) Cadherin-12 enhances proliferation in colorectal cancer cells and increases progression by promoting EMT. Tumour Biol 37:9077–9088

    Article  CAS  Google Scholar 

  16. Noffsinger AE, Belli JM, Miller MA et al (2001) A unique basal pattern of p53 expression in ulcerative colitis is associated with mutation in the p53 gene. Histopathology 39:482–492

    Article  CAS  Google Scholar 

  17. Ott C, Gerken M, Hirsch D et al (2018) Advanced mucinous colorectal cancer: epidemiology, prognosis and efficacy of chemotherapeutic treatment. Digestion 98:143–152

    Article  CAS  Google Scholar 

  18. Ribeiro MB, Greenstein AJ, Sachar DB et al (1996) Colorectal adenocarcinoma in Crohn’s disease. Ann Surg 223:186–193

    Article  CAS  Google Scholar 

  19. Richter H, Slezak P, Walch A et al (2003) Distinct chromosomal imbalances in nonpolypoid and polypoid colorectal adenomas indicate different genetic pathways in the development of colorectal neoplasms. Am J Pathol 163:287–294

    Article  Google Scholar 

  20. Ried T, Knutzen R, Steinbeck R et al (1996) Comparative genomic hybridization reveals a specific pattern of chromosomal gains and losses during the genesis of colorectal tumors. Genes Chromosomes Cancer 15:234–245

    Article  CAS  Google Scholar 

  21. Robles AI, Traverso G, Zhang M et al (2016) Whole-Exome sequencing analyses of inflammatory bowel disease-associated colorectal cancers. Gastroenterology 150:931–943

    Article  CAS  Google Scholar 

  22. Sato A, Machinami R (1999) p53 immunohistochemistry of ulcerative colitis-associated with dysplasia and carcinoma. Pathol Int 49:858–868

    Article  CAS  Google Scholar 

  23. Scotto L, Narayan G, Nandula SV et al (2008) Integrative genomics analysis of chromosome 5p gain in cervical cancer reveals target over-expressed genes, including Drosha. Mol Cancer 7:58

    Article  Google Scholar 

  24. Shia J, Schultz N, Kuk D et al (2017) Morphological characterization of colorectal cancers in The Cancer Genome Atlas reveals distinct morphology-molecular associations: clinical and biological implications. Mod Pathol 30:599–609

    Article  CAS  Google Scholar 

  25. Tan Y, Fu J, Li X et al (2015) A minor (< 50 %) signet-ring cell component associated with poor prognosis in colorectal cancer patients: a 26-year retrospective study in China. PLoS ONE 10:e121944

    Article  Google Scholar 

  26. Tsai JH, Rabinovitch PS, Huang D et al (2017) Association of aneuploidy and flat dysplasia with development of high-grade dysplasia or colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 153:1492–1495 (e1494)

    Article  Google Scholar 

  27. Ullman TA, Itzkowitz SH (2011) Intestinal inflammation and cancer. Gastroenterology 140:1807–1816

    Article  CAS  Google Scholar 

  28. Van Dieren JM, Wink JC, Vissers KJ et al (2006) Chromosomal and microsatellite instability of adenocarcinomas and dysplastic lesions (DALM) in ulcerative colitis. Diagn Mol Pathol 15:216–222

    Article  Google Scholar 

  29. Yaeger R, Shah MA, Miller VA et al (2016) Genomic alterations observed in colitis-associated cancers are distinct from those found in sporadic colorectal cancers and vary by type of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 151:278–287

    Article  CAS  Google Scholar 

  30. Zhao J, Li P, Feng H et al (2013) Cadherin-12 contributes to tumorigenicity in colorectal cancer by promoting migration, invasion, adhersion and angiogenesis. J Transl Med 11:288

    Article  Google Scholar 

Download references

Author information

Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167, Mannheim, Deutschland

    D. Hirsch &  T. Gaiser

Authors
  1. D. Hirsch
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  2. T. Gaiser
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

Corresponding authors

Correspondence to D. Hirsch or T. Gaiser.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

D. Hirsch und T. Gaiser geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Die Ethikkommission sah für diese retrospektive und anonymisierte Analyse von Archivmaterial keine Notwendigkeit einer expliziten Einverständniserklärung der beteiligten Patienten.

The supplement containing this article is not sponsored by industry.

Additional information

Dieser Beitrag basiert auf der Originalpublikation [12], mit freundlicher Genehmigung der American Association for Cancer Research.

Rights and permissions

Reprints and permissions

About this article

Check for updates. Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Hirsch, D., Gaiser, T. Morbus-Crohn-assoziierte kolorektale Karzinogenese. Pathologe 39 (Suppl 2), 253–261 (2018). https://doi.org/10.1007/s00292-018-0496-9

Download citation

  • Published:

  • Issue Date:

  • DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-018-0496-9

Schlüsselwörter

Keywords

Search

Navigation