Erkrankungen im frühen Kindesalter (bis zum 3. Lebensjahr)

Metabolische Erkrankungen

Surfactantassoziierte Erkrankungen.

Zu den „häufigeren“ metabolischen Erkrankungen im frühen Kindesalter gehören genetische Defekte im Surfactantstoffwechsel. Surfactant ist ein Glykolipid, das verantwortlich ist für die Herabsetzung der Oberflächenspannung in den Alveolen. Wird kein funktionelles Surfactant gebildet, kommt es nach der Geburt zum Kollaps der Alveolen und zur massiven eingeschränkten Oxygenierung. Die Kinder fallen durch schlechte respiratorische Werte (Apgar) auf. Dahinter können sich verschiedene Mechanismen verbergen: Mutationen in den Genen für die surfactantassoziierten Apoproteine B und C, Mutationen im Gen für das Transportprotein ABCA3, aber auch Mutationen von Genen, die für den Abbau und das Recycling verantwortlich sind („granulocytic-macrophagocytic colony stimulating factor“, GMCSF [1–5]). Während die Surfactantapoprotein-Gene mit der Synthese von Surfactant assoziiert sind, reguliert ABCA3 den Transport; physiologischerweise erfolgt der Abbau der Surfactantproteine und auch der Surfactantlipide über die Makrophagen, und dieser Prozess wird durch GMCSF gesteuert. Nach Schweregrad der Symptome kann man vorsichtig Rückschlüsse auf mögliche Ursachen ziehen: Mutationen des Surfactantapoproteins B und des ABCA3 zeigen nach Geburt zumeist ausgeprägte Symptome, während Mutationen im Surfactantapoprotein-C- und im GMCSF-Gen zuerst weniger ausgeprägte Symptome verursachen, aber im Zeitverlauf zunehmen.

Pathologisch präsentieren sich alle diese genetischen Veränderungen mit einem diffusen interstitiellen Muster entsprechend einer Alveolarproteinose. In den Alveolen findet sich eosinophil angefärbtes dendritisches zellarmes Material, das PAS-positiv ist, im Interstitium findet sich eine diskrete Infiltration mit Lymphozyten und histiozytären Zellen (Abb. 1a).

Die definitive Diagnose erfolgt durch Genanalyse (Sequenzierung von SFTPC-, SFTPB-, CSF2RA- und -RB-, ABCA3-Gen). Findet sich eine Alveolarproteinose im späteren Kindesalter (>7 Jahre) sollte man an Autoimmunprozesse mit der Entwicklung von Autoantikörpern gegen GMCSF-Protein denken. Die Morphologie unterscheidet sich auch deutlich von der frühkindlichen Form, indem keine oder kaum interstitielle Infiltrate vorliegen und die Akkumulation von Surfactantmaterial in den Alveolen praktisch überhaupt kein dedritisches Zellmaterial enthält.

Abb. 1
figure 1

a Interstitielle Pneumonie auf dem Boden eines Gendefekts für das Transportprotein ABCA3; charakteristisch ist die Akkumulation von eosinophilem Surfactantmaterial und Zelldetritus; offene Lungenbiopsie am 1. Tag nach Geburt. b Niemann-Pick-Speicherkrankheit bei einem Kind; Autopsiegewebe mit Ansammlungen von Makrophagen mit minimaler Eisenspeicherung und massiver Lipidspeicherung (Vergrößerung 250:1). c Neuroendokrine Hyperplasie des Kindesalters, Immunhistochemie für neurales Zelladhäsionsmolekül NCAM; man erkennt hier die Vermehrung neuroendokriner Zellen in der Bronchialschleimhaut. d Bronchopulmonale Dysplasie mit diffuser Fibrose der Alveolarsepten und Hyperplasie der Pneumozyten Typ II

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Niemann-Pick-Syndrom.

Die Ursache der sehr seltenen Beteiligung der Lunge beim Nieman-Pick-Syndrom ist eine Mutation im Gen für die Spingomyelin-Phosphodiesterase 1 (SMPD1). Morphologisch findet sich eine Akkumulation von Sphingomyelin in verschiedenen Organsystemen, in der Lunge mit einer Infiltration durch Makrophagen und Histiozyten, die ein schaumiges Zytoplasma aufweisen [6]. Sphingomyelin kann histochemisch mithilfe von Sudanschwarz B demonstriert oder biochemisch nachgewiesen werden. Auch in einer bronchoalveolären Lavage (BAL) können diese Niemann-Pick-Zellen gefunden werden (Abb. 1b).

Pulmonale interstitielle Glykogenose.

Die pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG) ist ein angeborener Defekt beim Abbau von Glykogen. In der Folge kommt es zu einer Akkumulation in primitiven mesenchymalen Zellen im Interstitium der Lunge (Alveolarsepten). Diese Zellen zeigen eine typische Spindelzellmorphologie und noch keine Differenzierung weder in Makrophagen noch Histiozyten (nur Vimentin-positiv). Das Glykogen wird offensichtlich aus der Zirkulation aufgenommen, da keinerlei Speicherung in den Pneumozyten nachweisbar ist [7–9]. Die Kinder sind bereits im 1. Lebensjahr symptomatisch (Tachypnoe, Hypoxie) und zeigen interstitielle Infiltrate im CT. Kinder mit PIG können auch kongenitale Herzfehler aufweisen, dies scheint aber eher eine zufällige Koinzidenz zu sein, da die Mehrzahl der publizierten Fälle dies nicht aufweist [10, 11]. Bei vielen Kindern mit PIG kann eine Behandlung mit Kortikoiden zur Besserung der Symptome führen.

Gaucher-Erkrankung.

Bei der Gaucher-Erkrankung ist die Lunge beim Typ 1GD in sehr seltenen Fällen mitbeteiligt. Die Symptome bestehen in Dyspnoe und Hypoxie sowie Hyperventilation. Die Ursache ist eine Infiltration des Interstitiums durch Histiozyten und undifferenzierte Spindelzellen, die alle ein schwach eosinophil anfärbbares Zytoplasma aufweisen [12]. Im Zytoplasma dieser Zellen können Mukopolysaccharide nachgewiesen werden (idealer Weise im Gefriermaterial).

Neuroendokrine Hyperplasie des Kindesalters.

Die neuroendokrine Hyperplasie des Kindesalters (NEHI) ist auch unter dem Namen persistierende Tachypnoe des Kindesalters bekannt. Die Ätiologie ist unbekannt. Die Kinder fallen durch Tachypnoe auf. Histologisch findet sich eine Proliferation/Hyperplasie der neuroendokrinen Zellen, die man mithilfe der Immunhistochemie für neuroendokrine Marker (Synaptophysin, Chromogranin A, PGP9.5, „gastrine-releasing“ Peptid/Bombesin) nachweisen kann (Abb. 1c; [13, 14]). Ob hinter den Symptomen Tachykinine stehen, die von den neuroendokrinen Zellen abgegeben werden, ist bislang nicht untersucht worden, v. a. weil viele der Antikörper für nervale Mediatoren nicht auf formalinfixiertem Gewebe funktionieren. In den meisten Fällen kommt es innerhalb von 2 Jahren zum Verschwinden der Symptome, nur selten persistieren die Symptome bis ins spätere Kindesalter.

Chronische Pneumonie des Kindesalters

Ursprünglich umfasste diese Entität eine Reihe von Prozessen, die heute zu den metabolischen Erkrankungen (Alveolarproteinose, Glykogenose, etc.) gestellt wurden. Unter „chronic pneumonia of infancy“ (CPI) wird heute nur mehr eine ätiologisch unklare chronisch interstitielle Pneumonie verstanden, d. h. es müssen bekannte Ursachen klinisch, genetisch, und pathologisch ausgeschlossen werden. Charakterisiert ist die CPI durch eine gemischte lymphohistiozytäre Infiltration in den Alveolarsepten (Abb. 2a). Symptome sind Hypoxie und Dyspnoe bedingt durch die Verbreiterung dieser Septen und dadurch gestörtem Gasaustausch. Bei einem Teil der Fälle kann durch eine hoch dosierte Kortikoidapplikation eine Besserung, selten auch eine Heilung erzielt werden.

Abb. 2
figure 2

a Chronische interstitielle Pneumonie des Kindesalters (Vergrößerung 100:1). Bei diesem 6 Monate alten Jungen wurde die Diagnose mithilfe der Biopsie gestellt, nachdem bronchoalveoläre Lavage (BAL) und klinische Untersuchungen kein Ergebnis brachten. Bekannte Ursachen wie metabolische Erkrankungen wurden alle ausgeschlossen. In diesem Fall besserte sich das Bild im Laufe weiterer 6 Monate unter Kortikoidstoßtherapie (HE-Färbung). b Zystische Fibrose mit massiver Ausweitung der Luftwege, die mit Detritus, Schleim sowie massenhaft Granulozyten angefüllt sind; man beachte das weitgehend normale, lediglich etwas komprimierte periphere Lungengewebe (HE-Färbung). c Stille nächtliche Aspiration bei einem Säugling; bronchoalveoläre Lavage mit fetthaltigen Makrophagen (Ölrotfärbung, nativ)

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Hinter dem morphologischen Bild einer CPI kann sich auch das Wilson-Mikity-Syndrom verbergen. Dabei handelt es sich um eine transplazentare oder unmittelbar postpartale Infektion mit Chlamydien, respirotropen Viren oder Ureoplasma. Eine Infektion kann sogar über die Muttermilch übertragen werden [15–18].

Bronchopulmonale Dysplasie

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronisch-entzündliche Lungenerkrankung mit Fibrose der Alveolarsepten. Ursachen sind oft Surfactantdefizienz oder Unreife der Pneumozyten Typ II. Die BPD wurde früher häufig bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter zwischen 26 und 30 Wochen gesehen. In dieser Zeitspanne findet noch keine Surfactantsynthese statt [19, 20]. Mit den mittlerweile standardmäßigen Therapien von der Gabe von synthetischem Surfactant bis hin zur Gabe von hoch dosiertem Kortikoid, das eine vorzeitige Synthese von Surfaktant im Fetus induziert, ist diese Form der BPD bei uns weitgehend verschwunden. Trotzdem wird die BPD sehr selten diagnostiziert. Die Ursachen haben sich geändert, finden sich jetzt zumeist in Störungen der Surfactanthomöostase, Mutationen in den Surfactant-Genen bzw. in der Regulierung von Surfactantsynthese und -abbau [21–25]. Morphologisch beginnt die BPD mit einem diffusen Alveolarschaden (DAD) mit hyalinen Membranen, auf den eine Reparatur mit Fibrose der Alveolarsepten folgt (Abb. 1d). Früher haben Sauerstoffgaben und Beatmung diesen fibrosierenden Prozess stark beschleunigt. Dies ist heute mit wesentlich besseren Methoden der Ventilation nicht mehr der Fall. Statt der diffusen Fibrose sieht man heute eher eine organisierende Pneumonie. Es kommt aber immer noch zu sekundären Infektionen, die u. U. letal verlaufen können.

Zystische Fibrose

Die zystische Fibrose (CF) wird durch einen Gendefekt im Cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator-Gen (CFTR) verursacht. Dieser Zellmembranrezeptor kontrolliert den zellulären Natrium- und Chloridtransport. Das CFTR-Gen befindet sich am Chromosom 7q31.2 und besteht aus 520.501 Nukleotiden mit mehreren Exons. Wichtig für die normale Funktion dieses Membrankanalrezeptors sind 2 Brücken im Protein an den Stellen Arg352-Asp993 und Arg347-Asp924. Verschiedene Interaktionen gewährleisten eine stabile offene Subkonduktanz [26]. Verschiedenste Mutationen existieren an verschiedensten Exons, die häufigste ist eine Out-of-frame-Deletion dreier Nukleotide, was zum Verlust des Phenylalanins an Position 508 führt (DeltaF508). Daneben gibt es eine ebenfalls häufige Mutation an der Isoleucinposition 507 in Form einer Silencemutation. DeltaF508-CFTR bewirkt eine Fehlfaltung des Proteins, gefolgt von einem raschen Abbau im endoplasmatischen Retikulum [27–30]. Abhängig von einer homozygoten oder heterozygoten Mutation und auch von der Position der Mutation zeigen sich die Symptome frühzeitig im Kindesalter, und auch der Schweregrad ist davon abhängig.

Betroffen sind bei der CF alle Organsysteme mit schleimsezernierenden Drüsen. Im unteren Atemtrakt sind dies die schleimproduzierenden Bronchial- und Trachealdrüsen sowie die Becherzellen im Oberflächenepithel. Folge ist ein dicker zäher Schleim, der zu Verlegung der Atemwege (Obstruktion) führt. Daraus resultieren Bronchiektasen und in weiterer Folge kommt es zu einer chronischen Kolonisation mit Bakterien und rezidivierenden Infekten (Bronchitis und Bronchopneumonie, Abb. 2b [27, 31–33]).

CF war eine der ersten Erkrankungen, bei der ein Gentransfer durchgeführt wurde. Dies führte anfangs zu guten Erfolgen (Mitte der 1970er Jahre), aber leider entwickelten die Patienten Autoantikörper gegen den Vektor, in dem das Gen inseriert wurde (Adenovirus). Damit wurde diese Therapie für mehrere Jahrzehnte verlassen. Neue Versuche mit modifizierten Adenovirus- und Lentivirusvektoren und auch Lipofectaminen haben mittlerweile neue Hoffnung für eine Gentransfertherapie erzeugt [34].

Aspiration

Die nächtliche unbemerkte Aspiration („nocturnal silent aspiration“) ist im Säuglingsalter relativ häufig. Ursache ist eine Schwäche des Sphinktermuskels am gastroösophagealen Übergang. Betroffen sind bevorzugt gestillte Säuglinge. Es kommt zur Regurgitation von milchhaltigem Speisebrei und Aspiration in die Atemwege. Da dieser Magensaft weniger sauer und außerdem durch Milchbestandteile gepuffert ist, sind die Symptome weniger schwer, verglichen mit dem bevorzugt im Erwachsenenalter auftretendem Magensaftaspirationssyndrom (Mendelson-Syndrom [35]) Morphologisch kommt es zu einer makrophagendominierten Aspirationspneumonie mit sehr herdförmigen Verschattungen in den radiologischen Bildern. Das Bild erinnert an eine desquamative interstitielle Pneumonie. Die Makrophagen zeigen typisch das Bild von Lipophagen bedingt durch die Fettsubstanzen im aspirierten Material. Die Diagnose kann in der BAL gestellt werden: Lipophagen sind in der BAL in >10 % aller Makrophagen anzutreffen und können durch eine Ölrotfärbung sichtbar gemacht werden (Abb. 2c).

Diese Muskelschwäche verschwindet üblicherweise innerhalb der nächsten Monate, braucht also nicht therapiert werden.

Alveoläre kapilläre Dysplasie

Die alveoläre kapilläre Dysplasie ist eine tödliche Erkrankung von Neugeborenen. Bei der Geburt zeigen die Kinder keinerlei Symptome. Unmittelbar nach der Geburt kommt es zur Hypoxie und pulmonalen Hypertonie. Üblicherweise werden diese Kinder assistiert beatmet und erhalten auch Sauerstoffgaben, worauf sich die Symptome sofort bessern bzw. fast verschwinden. Sobald diese Intensivmaßnahme zurückgefahren wird, kommt es sofort zur Verschlechterung. Und das wiederholt sich jedes Mal: Mechanische Ventilation und Oxygenierung – Besserung, Rückfahren der Maßnahmen in der Intensiveinheit – sofortige Verschlechterung [36].

Histologisch findet sich eine drastische Reduktion der Kapillaren – sie können herdförmig sogar gänzlich fehlen. Größere Arterien zeigen eine geringe Wandverbreiterung, arteriovenöse Anastomosen lassen sich nachweisen. In einigen Fällen kommt noch eine Fehlanordnung der Venen als weitere Fehlbildung hinzu. In diesen Fällen verlaufen die Venen zusammen mit den Arterien in den bronchovaskulären Bündeln. In diesen Fällen sind Anastomosen zwischen Venen und Arterien besonders leicht nachzuweisen Diese Venen sind deutlich ausgeweitet (Abb. 3a; [37]).

Abb. 3
figure 3

a Alveoläre kapilläre Dysplasie mit Verlagerung der Venen; man erkennt, dass die Venen mit den Arterien gemeinsam im bronchovaskulären Bündel verlaufen und mit diesen auch Anastomosen ausbilden; weiter fällt auf, dass es kaum Kapillaren im peripheren Lungengewebe gibt. b Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (Rendue-Osler-Erkrankung) mit angiomatösen Konvoluten, die sich von links oben nach rechts unten durchziehen. c Venookklusive Erkrankung bei einem 4‑jährigen Kind mit komplexer Malformation des Herzens; die Venen in den interlobulären Septen sind massiv verengt und fibrosiert (Vergrößerung 100:1)

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Als Folge wird das Blut aus den Arterien direkt in die Venen umgeleitet – das Kapillarbett wird dabei weitgehend umgangen, was die schwere Hypoxie erklärt [36, 37].

Der zugrunde liegende genetische Defekt wurde kürzlich beschrieben: Es handelt sich um Mikrodeletionen mit Frameshift, Nonsense und Stopmutationen im FOXF1-Gen. Eine weitere genetische Veränderung, die ebenfalls zu diesem Phänotyp führt, ist ein Verlust des „phosphatase and tensin homolog“ (PTEN) in mesodermalen Zellen, was zu einer Hemmung der Proliferation der Angioblasten führt. Es gibt auch eine Beziehung beider Mutationen zueinander. Wahrscheinlicher ist, dass nicht ein einzelner Gendefekt die Erkrankung verursacht, sondern mehrere, welche die Kommunikation zwischen den Zellen, die für die korrekte Entwicklung und Anordnung der peripheren pulmonalen Gefäße verantwortlich sind, stören. In einem Fallbericht wurde bei dieser Erkrankung auch einmal eine Trisomie 21 gefunden, zusätzlich zu Herzmissbildungen. Ob dies nur eine Koinzidenz darstellt, kann derzeit nicht beantwortet werden [38–44].

Diffuse und lokalisierte AV-Anastomosen

Primäre physiologische Anastomosen existieren während der fetalen Periode zwischen Pulmonalarterien und Bronchialvenen sowie auch pulmonalen Venen. In dieser Periode wird ein großer Teil des späteren funktionalen Kreislaufs nicht gebraucht (Gasaustausch), die Zirkulation ist wesentlich auf Ernährung für Wachstum und Entwicklung ausgerichtet. In wieweit fetale Anastomosen im späteren Leben wieder eröffnet werden können, ist derzeit nicht geklärt. AV-Anastomosen können prinzipiell in verschiedenen Lebensaltern vorkommen und präsentieren sich zumeist mit alveolärer Hämorrhagie sowie pulmonaler Hypertonie.

Diffuse AV-Anastomosen bei der Rendue-Osler-Erkrankung kommen in frühem Lebensalter vor. Je nach Befallsmuster werden die Kinder entweder schon vor dem 3. Lebensjahr oder erst danach symptomatisch. Die Erkrankung ist autosomal dominant mit vaskulären Malformationen. Die Gefäße weisen dünnwandige schlecht ausgebildete Blutgefäßkonvolute auf (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) und diffuse AV-Anastomosen (Abb. 3b). Zumeist sind Dünn- und Dickdarm betroffen, die Lunge ist selten involviert oder sogar alleiniger Sitz [45]. Klinisch kann die Erkrankung vermutet werden, wenn ein gestörter venöser ungleichzeitiger Blutrückfluss ins Herz mithilfe eines Tracers nachgewiesen wird. Die betroffenen Lungenlappen zeigen einen rascheren Rückfluss durch das Shunten über die Anastomosen verglichen mit einem normalen Lungenlappen. Die Behandlung ist immer noch eher experimentell, wenngleich Erfolge mit Bosentan bei dieser Erkrankung erzielt wurden [46]. Mutationen im endoglin- und aktivinrezeptorartigen Kinase-Gen wurden kürzlich beschrieben und könnten eventuell neue Therapieoptionen eröffnen [47].

Die venookklusive Erkrankung ist charakterisiert durch Stenosen oder Verschlüsse der pulmonalen Venen. Die Erkrankung ist oft mit pulmonaler Hypertonie und pulmonaler kapillärer Hämangiomatose assoziiert bzw. ausgelöst, ist aber selten auch isoliert zu beobachten. Bei Kindern ist diese Erkrankung zumeist bei komplexen Herzfehlbildungen zu beobachten, bei denen das wesentlichste Symptom der behinderte Abfluss des Blutes aus den Lungen vorliegt. (Abb. 3c; [48–50]). Die Lungen erscheinen bei niedriger Vergrößerung unauffällig, erst bei stärkerer Vergrößerung fällt auf, dass die Venen in den interlobulären/interlobären Septen entweder völlig fehlen (Narben) oder massiv eingeengt sind. Mit der Elastikafärbung kann man die Reste der Venen noch nachweisen. Die Kapillaren sind üblicherweise stark ausgeweitet. Ein pulmonaler Hypertonus ist zumeist bei Diagnose bereits vorhanden [51]. Die Therapie bei den kindlichen Formen besteht in der Korrektur der Herzfehlbildungen, was dann auch zum weitgehenden Verschwinden der pulmonalen Symptome führt. Bei Patienten mit arterieller pulmonaler Hypertonie muss diese Erkrankung behandelt werden.

Lokalisierte AV-Anastomosen und Angiome sind hier nicht Gegenstand der Diskussion, können aber gelegentlich diffuse Hämorrhagien auslösen. Systemische Erkrankungen der Gefäßstrukturen können ebenfalls die pulmonalen Gefäße betreffen. Sowohl beim Marfan-Syndrom wie auch bei der Ehlers-Danlos-Erkrankung kann es zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen bzw. kann am Anfang eine diffuse alveoläre Hämorrhagie das erste Anzeichen dafür sein. Beim Marfan-Syndrom kann die Diagnose mit einer Elastikafärbung gestellt werden, beim Ehlers-Danlos-Typ IV handelt sich um einen Defekt der Prokollagensynthese. Dies resultiert in einer Wandverdünnung bei normaler Elastika. Der Nachweis erfolgt entweder biochemisch oder durch Nachweis des Gendefekts [52, 53].

Die pulmonale Sequestration wird hier nicht behandelt, da sich in den letzten Jahren zunehmend Belege gefunden haben, dass es sich dabei nicht um eine lokalisierte vaskuläre Fehlbildung handelt, sondern um eine komplexe lokalisierte meist lappenbasierte Fehlbildung von Gefäßen und Bronchialentwicklung. Eine bronchiale Atresie und auch kongenitale pulmonale adenoidzystische Malformationen sind häufig vorhanden [54] Abnorme Venenabflüsse in den rechten Vorhof oder die V. cava inferior charakterisieren das Scimitar-Syndrom, das hier aber weil lokalisiert ebenfalls nicht behandelt wird.

Erkrankungen im späteren Kindesalter

In diesem Alter sind Infektionen häufig, besonders mit Beginn des Kindergartenalters. Pneumonien oftmals auf Basis einer viralen Infektion werden aber sehr selten pathologisch untersucht. Am ehesten sieht man Pneumonien bei Kindern mit Leukämien nach Therapie und Knochenmarktransplantation. Da stehen dann Pilzinfektionen an erster Stelle. Diagnostisch hat sich in diesen Fällen neben einer Biopsie auch die BAL etabliert, die rasch zum Nachweis des Erregers führt (Abb. 4a).

Abb. 4
figure 4

a Kryptokokkuszyste in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bei einem Kind nach Leukämietherapie und Knochenmarktransplantation. b Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) bei einem Jugendlichen im Rahmen einer Hypersensitivitätspneumonie. c Lymphozytische Pneumonie bei einem Kind mit T‑Zell-Defekt (Vergrößerung 100:1). d Follikuläre Bronchiolitis bei einem Kind nach rezidivierender Virusinfektion

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Granulomatöse Pneumonien sind bei uns selten, sind höchstens als Tuberkulose bei Kindern nachzuweisen, wo in der engsten Verwandtschaft ein Patient mit offener Tuberkulose ein Kind ansteckt. In Entwicklungsländern ist dies aber eine häufige und nicht selten tödliche Erkrankung. Die Sarkoidose kommt nach dem 5. Lebensjahr vor, ist aber sehr selten und unterscheidet sich morphologisch nicht von Formen im Erwachsenenalter.

Familiäre idiopathische Lungenfibrose.

Fibrosierende Pneumonien sind im Kindesalter sehr selten, kommen aber im Rahmen der familiären idiopathischen Lungenfibrose (FIPF) vor. Die Morphologie der FIPF ist heterogener als die IPF beim Erwachsenen. Jugendliche unter 15 Jahren (frühesten ab 9 Jahren) präsentieren sich vorwiegend mit einem Nichtspezifischen-interstitiellen-Pneumonie(NSIP)-Muster, während postpubertär oftmals das UIP-Muster (idiopathische Lungenfibrose) vorliegt. Im Gegensatz zu den Erwachsenen kommen bei Jugendlichen mit FIPF dichte entzündliche und sogar Lymphozytenaggregate vor, weiter die unklassifizierbare Fibrose und Muskelproliferationen. In weniger als 50 % findet sich eine UIP mit Myofibroblastenherden, zystischem Umbau peripherer Lungenläppchen, Narben und dazwischen normalen Lungenarealen [55–58]. Die Mortalitätsrate bei der familiären Form ist ebenso schlecht wie die bei den Erwachsenen, nämlich 93 %. Eine sporadische UIP/IPF ist bei Kindern bislang nicht gesehen worden.

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie.

Die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) ist bei Kindern beschrieben, zumeist im Kontext mit Autoimmunerkrankungen. Die Prognose ist meistens sehr schlecht, und in der Therapie kommt eine hoch dosierte Kortikoidtherapie zum Einsatz. Dies bringt das Risiko einer dadurch begünstigten Infektion mit sich, was letztlich ein Faktor für die schlechte Prognose ist. Die Morphologie ist wie bei Erwachsenen charakterisiert durch:

  • erhaltene Lungenarchitektur mit Alveolarsepten, interlobulären Septen, primären und sekundären Läppchen,

  • diffusen entzündlichen Infiltraten aus Lymphozyten, Makrophagen und Histiozyten sowie wenigen Plasmazellen,

  • wenn vorhanden Fibrosierung der Septen ohne Zerstörung der Architektur, die Fibrose diffus, nicht herdförmig (Abb. 4b).

Granulome können vorkommen, besonders bei der Hypersensitivitätspneumonie/EAA, sollten aber bei der idiopathischen NSIP fehlen, wie auch die Hyperplasie des bronchusassoziierten lymphoiden Systems (BALT [59, 60]).

Desquamative interstitielle Pneumonie.

Die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) wurde ebenfalls bei Kindern beschrieben. Während bei Erwachsenen die Erkrankung nahezu ausschließlich durch exzessives Zigarettenrauchen ausgelöst wird, geschieht dies im Kindes-/Jugendalter eher durch inhalative Noxen [61]. Es darf aber nicht übersehen werden, dass in einigen Ländern der industrialisierten Welt und üblicherweise in Entwicklungsländern das Zigarettenrauchen besonders bei Jugendlichen zunimmt – Österreich ist hier ein negatives Beispiel. Morphologisch ist die DIP charakterisiert durch eine dichte, fast tumorartige Infiltration der Alveolen durch Makrophagen. Dadurch sind die Alveolarsepten oft nicht mehr zu erkennen. Bei Rauchern enthalten die Makrophagen typisches schmutzig-bräunlich-gelbes Pigment, ganz fein granulär, das Phagolysosomen entspricht, die mit Abfallprodukten des Tabakrauchs angefüllt sind.

Lymphozytische interstitielle Pneumonie.

Die lymphozytische interstitielle Pneumonie (LIP) ist bei Kindern ab dem Schulalter nicht selten. Sie ist charakterisiert durch eine diffuse Infiltration der peripheren Lungen durch kleine Lymphozyten, wobei auch Lymphozytenaggregate und Lymphfollikel ausgebildet werden (BALT-Hyperplasie). Im Unterschied zur NSIP ist das Infiltrat monomorph, d. h. die anderen Zellelemente sind selten (Abb. 4c). Im Unterschied zum Erwachsenenalter kommen MALT-/BALT-Lymphome (MALT Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe) in diesem Alter kaum vor. In der Ätiologie findet man juvenile rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Hypersensitivitätspneumonie/EAA, und nicht zu vergessen HIV-Infektionen [62, 63]. In seltenen Fällen liegt auch ein Immundefekt vor (s. unten).

Follikuläre Bronchiolitis

Die follikuläre Bronchiolitis (FB) erkennt man an einer Hyperplasie des BALT-System und einer lymphozytären Infiltration der Mukosa der Bronchiolen. Die Diagnose ist eine Ausschlussdiagnose, d. h. andere Formen von Bronchiolitiden, bei denen die FB zusätzlich vorkommen kann, müssen ausgeschlossen werden.

Im ätiologischen Spektrum finden sich rezidivierende Viruserkrankungen, verschiedene Formen von Immunzelldefekten, hier besonders Defekte der T‑ und NK-Zellen, und auch idiopathische Formen sind beschrieben worden. Autoimmunerkrankungen können sich auch in dieser Form manifestieren [64, 65]. Die Lymphozyten sind polyklonal, je nach Ätiologie können auch B‑Lymphozyten das Bild beherrschen. Die hyperplastischen Lymphfollikel komprimieren oft die Bronchiolen und führen so zu obstruktiven Bildern und damit oft zu sekundären Infekten. Wenn die FB zusammen mit LIP vorkommt und eventuell noch Epitheloidzellgranulome nachzuweisen sind, ist die Hypersensitivitätspneumonie/EAA die wahrscheinlichste Ursache. Dabei sind die Granulome in transbronchialen Biopsien aber meist nicht enthalten, da sie peripher und konzentriert subpleural vorkommen.

Prognostisch ist die FB bei viralen Infekten am besten, während die idiopathischen Formen eine schlechte Prognose aufweisen (Abb. 4d).

Autoimmunerkrankungen

Diese kommen ab dem Schulalter vor. Nicht alle Erkrankungen sind gleich häufig vertreten. Die juvenile rheumatoide Arthritis und der systemische Lupus erythematodes (SLE) gehören zu den am ehesten anzutreffenden Erkrankungen, während das Sjögren-Syndrom sehr selten ist. Andere Autoimmunerkrankungen oder Kollagenosen sind sehr selten – hier finden sich zumeist nur einzelne Fallberichte in der Literatur. Wir wollen uns daher nur diese 3 Entitäten näher ansehen.

Systemischer Lupus erythematodes.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine systemische Erkrankung, die durchaus auch die Lunge involviert. Das morphologische Spektrum zeigt eine breite Variabilität: Hämorrhagische Pneumonie, hämorrhagische Infarkte, diffuse Alveolenzerstörung (DAD), organisierende Pneumonie, Amyloidablagerungen bis hin zum Amyloidom können alle vorkommen, entweder isoliert oder auch in Kombination [64, 66, 67]. Die Ursache für diese Variationen liegt in der Erkrankung selbst. Im Zuge der intravasalen Neutrophilenzerstörung werden toxische Enzyme freigesetzt, die zu Endothelläsionen führen. Je nach Schwere kommt es zum Übertritt von Proteinen, darunter auch Immunkomplexen in die Alveolen (DAD) oder zur Hämorrhagie. In späteren Stadien (Resolution) werden die Schäden repariert – organisierende Pneumonie. Die intravaskuläre Entzündung involviert auch das Gerinnungssystem – Thrombose und Infarkt sind die Folgen. Die Ablagerung von amyloidartigem Material ist oft eine Folge von Ablagerungen von Immunkomplexen, aber auch echtes Amyloid kann gefunden werden, bestehend aus Transthyretin, β2-Mikroglobulin und anderen Komponenten. Üblicherweise ist die Pleura beim SLE und auch den anderen Kollagenosen mitbetroffen. Gelegentlich kann in den Entzündungsinfiltraten auch das LE-Phänomen nachgewiesen werden. Eine lymphozytäre Infiltration ist beim SLE eher selten im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis. Sklerose und Obstruktion der pulmonalen Gefäße kommen beim SLE aber auch bei den anderen Kollagenosen vor und sind die Ursache für den pulmonalen Hypertonus (Abb. 5a).

Abb. 5
figure 5

a Systemischer Lupus erythematodes (SLE) bei einer Jugendlichen mit familiärer SLE-Anamnese; hier ist das vorherrschende Bild eine Ablagerung amyloidartiger Immunkomplexe perivaskulär wie auch interstitiell, dazu eine Thrombose mit hämorrhagischem Infarkt und an anderer Stelle auch Hämorrhagien. b Juvenile rheumatoide Arthritis bei einer 9‑Jährigen; das Bild imponiert als eine lymphozytische Pneumonie kombiniert mit einem UIP-Muster (idiopathische Lungenfibrose) und Vaskulopathie

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Juvenile rheumatoide Arthritis.

Auch die juvenile rheumatoide Arthritis (jrhA) kann in verschiedenen morphologischen Mustern auftreten: Klassische Rheumaknoten/Granulome, LIP, NSIP, Amyloidose [68, 69]. Bei der granulomatösen Form mit Histiozyten in palisadenförmiger Anordnung um eine zentrale „Nekrose“ muss wie immer primär eine Infektion ausgeschlossen werden. Allerdings finden sich bei der jrhA innerhalb dieser „Nekrosen“ Reste zerstörter Kollagenfasern, die man durch einfache Polarisation nachweisen kann. Auch gibt es nicht den Zellkerndetritus, den man von den bakteriellen Infektionen kennt. Es ist aber trotzdem anzuraten, einen Keimausschluss durchzuführen. Bei der granulomatösen Form findet sich immer eine seropositive Form der Erkrankung. Bei Präsentation mit einem LIP oder NSIP Bild ist die Diagnose nicht einfach. Hier helfen klinische Angaben, eventuell auch Befallsmuster in anderen Organen um zur Diagnose zu gelangen (Abb. 5b).

Sjögren-Syndrom.

Das Leitbild des Sjögren-Syndroms ist eine FB mit oder ohne LIP, wobei ein wichtiger Hinweis eine aggressive lymphozytäre Infiltration der Mukosa von Bronchien und Bronchiolen bis hinaus zu den Alveolen bildet. Unter aggressiver Infiltration ist zu verstehen, dass diese Lymphozyten das Epithel zerstören und ähnlich wie bei einem MALT-Lymphom (extranodalem Marginalzonenlymphom vom MALT-Typ) lymphoepitheliale Läsionen formt [70]. Man kann dies wie beim Lymphom mithilfe der Zytokeratinimmunhistologie gut darstellen. Die Mukosa sieht wie zerfressen aus. Natürlich ist die Infiltration polyklonal. Es kann aber vorkommen, dass sich erste Herde des MALT-/BALT-Lymphoms nachweisen lassen mit Verlust der Polyklonalität – in etwa 40 % der Fälle kann sich beim Sjögren-Syndrom ein derartiges Lymphom entwickeln, die Mechanismen werden derzeit intensiv in Tiermodellen erforscht. Im chronischen Stadium und nach schlechter Immunsuppression kann eine interstitielle fibrosierende Pneumonie vom Typ der fibrosierenden NSIP und sogar UIP folgen [70, 71].

Erkrankungen des lymphatischen Systems

Zum Schluss wenden wir uns noch Erkrankungen des lymphatischen Systems zu. Hier sind zwei Erkrankungen, die meist erst im pubertären Alter symptomatisch werden zu diskutieren: Lymphangiektasie und Lymphangiomatose.

Lymphangiektasie.

Eine Lymphangiektasie findet sich bereits bei Kindern im Kindergartenalter. Während bei dieser Erkrankung Lymphgefäße nicht generell, sondern eher fokal betroffen sind, ist dies bei der Lymphangiomatose generalisiert, diffus und mit einer Proliferation von Lymphgefäßen verbunden. Die Abgrenzung kann aber manches Mal schwierig sein. Bei Lymphangiektasien wurden verschiedene andere Erkrankungen gefunden, so Trisomie 21 und Hydrops. Beim Hennekam-Syndrom finden sich Ektasien in den Lungen und im Darm, dazu ein kongenitales Lymphödem und Gesichtsanomalien. Bei diesen Kindern entwickelten sich ein kindlicher diffuser Alveolarschaden (DAD, früher „infant respiratory distress syndrome“) und Chylothorax. Bei einigen Fällen wurde eine Mutation im FOXC2-Gen nachgewiesen, bei anderen Fällen war dies nicht nachweisbar. Aufgrund der Kombination mit anderen Anomalien ist es schwierig, gefundene Mutationen einem dieser Krankheitsbilder zuzuweisen (Abb. 6a). Ein wichtiger klinischer Hinweis auf die Erkrankung ist der Verlust an niedermolekularen Proteinen, Elektrolyten und daraus resultierende Symptome [72–76].

Abb. 6
figure 6

a Lymphangiektasie bei einem 5 Monate alten Kind; die Ausweitung der Gefäße ist auffällig, daneben findet sich auch ein entzündliches interstitielles Infiltrat; die Natur der Gefäßveränderung wurde mithilfe der Immunhistologie für Podoplanin und VEGFR3 bestimmt. b Lymphangiomatose bei einem 15-Jährigen, die alveoläre Peripherie ist durch das lymphogene Proliferat völlig zerstört worden, zentral sind noch Reste der Atemwege vorhanden, zwischen denen allerdings ebenfalls bereits diese Proliferation sichtbar ist

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Lymphangiomatose.

Die Lymphangiomatose kann lokalisiert auf die Lunge beschränkt sein oder auch als systemische Multiorganerkrankung auftreten (Gorham-Stout-Syndrom). Symptome sind Elektrolytverlust, Verlust niedermolekularer Proteine, insbesondere Hypalbuminämie [77–80]. Daraus resultieren dann viele der klinischen Bilder. Während die systemische Form durch lytische Knochenläsionen radiologisch diagnostiziert werden kann („vanishing bone disease“), ist die lokalisierte Form schwer zu erfassen. Radiologisch findet sich ein gemischtes Muster mit „ground glass“, retikulären Verdichtungen, narbenartigen Verdichtungen, aber mit wesentlich weniger Dichtekontrast als echte Narben. Klinische Symptome können Asthma, Dyspnoe, Chylothorax und pleuropulmonale Läsionen sein.

Morphologisch finden sich endotheliale kapillarartige Proliferationen, die das periphere Lungengewebe zerstören. Oftmals finden sich Inseln aus Bronchien und einigen Bronchiolen in eine mesenchymale Matrix eingebettet. Diese Matrix enthält reichlich spindelzellige Proliferate, dazwischen finden sich Siderophagen. Pulmonale Arterien und Venen zeigen oft eine Wandverdickung. Erst bei starker Vergrößerung fallen die anastomosierenden endothelialen primitiven Schläuche auf. Durch immunhistologischen Nachweis von Podoplanin und auch Vascular-endothelial-growth-factor(VEGF)-Rezeptor 3 kann die lymphogene Natur dieser Proliferation bewiesen werden [78, 80]. Üblicherweise ist auch die Pleura in diesen Prozess mit einbezogen (Abb. 6b).

Bislang konnten noch keine Mutationen oder andere Abnormitäten nachgewiesen werden.

Fazit für die Praxis

  • Zu den „häufigeren“ metabolischen Erkrankungen im frühen Kindesalter gehören genetische Defekte im Surfactantstoffwechsel.

  • Unter „chronic pneumonia of infancy“ (CPI) wird heute nur mehr eine ätiologisch unklare chronisch interstitielle Pneumonie verstanden, charakterisiert ist die CPI durch eine gemischte lymphohistiozytäre Infiltration in den Alveolarsepten.

  • Die zystische Fibrose (CF) wird durch einen Gendefekt im Cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator-Gen (CFTR) verursacht.

  • AV-Anastomosen können prinzipiell in verschiedenen Lebensaltern vorkommen und präsentieren sich zumeist mit alveolärer Hämorrhagie sowie pulmonaler Hypertonie.

  • Fibrosierende Pneumonien sind im Kindesalter sehr selten, kommen aber im Rahmen der familiären idiopathischen Lungenfibrose (FIPF) vor.

  • Die lymphozytische interstitielle Pneumonie (LIP) ist charakterisiert durch eine diffuse Infiltration der peripheren Lungen durch kleine Lymphozyten, wobei auch Lymphozytenaggregate und Lymphfollikel ausgebildet werden (BALT-Hyperplasie).