Prostatakrebs (PK) ist der zweithäufigste Tumor bei Männern. Die Mehrheit der Patienten unterzieht sich einer Therapie mit häufig drastischen Nebenwirkungen, wie z. B. Inkontinenz und/oder Impotenz. Bei einer großen Mehrheit der Patienten wäre die Operation nicht notwendig, da PK langsam wachsen und sehr oft eine gute Gesamtprognose haben. Gegenwärtig gibt es allerdings keinen zuverlässigen Test, der zwischen aggressiven und nichtaggressiven Tumoren unterscheiden kann. In dieser Publikation identifizieren wir STAT3 und p14ARF als neue Marker, welche den Gleason-Score als Goldstandard bzgl. der Vorhersage eines schlechten Verlaufs von PK übertreffen können.

Erstaunlicherweise fanden wir, dass die IL-6/STAT3-Signalkaskade den Verlust von Phosphatase-and-tensin-homolog(PTEN)-induzierter Seneszenz via ARF vermittelt (Abb. 1). Weiter konnten wir erstmalig ARF als direktes Target-Gen von STAT3 identifizieren. Mithilfe prostataspezifischer Mausmodelle zeigten wir, dass der genetische Verlust von STAT3 zu aggressiven und metastasierenden PK führt. Dies kann mit der fehlenden STAT3-induzierten Unterdrückung von ARF erklärt werden. Diese Ergebnisse sind äußerst wichtig, da STAT3 in diesem Kontext als Onkogen bekannt ist. STAT3 wird hauptsächlich vom Zytokin IL-6 aktiviert. Wir konnten zeigen, dass auch die genetische Deletion von IL-6 im Mausmodell zu aggressiveren PTEN-defizienten Prostatatumoren führt. Zusätzlich führte die In-vivo-Inhibierung von JAK1/JAK2-Ruxolitinib zu vergrößertem Wachstum und reduzierter STAT3/p14ARF-Expression humaner Prostatekrebszellen in Xenograft-Modellsystemen.

Abb. 1
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Der Verlust des STAT3-ARF-Signalwegs fördert die Metastasierung von Prostatakrebs

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Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist von äußerster Wichtigkeit, da wir anhand der Analyse von über 200 Patientenproben zeigen konnten, dass der Verlust der STAT3- oder p14ARF-Expression mit einer schlechteren Überlebensrate korreliert. Daher konnten wir beide Faktoren als neue prognostische Marker identifizieren.

Zusätzlich korrelierte der Verlust der STAT3- oder p14ARF-Expression signifikant mit einem erhöhten Gleason-Score, verfrühtem biochemischem Wiederauftreten sowie verstärkter Metastasierung. Weiter zeigen wir Mutationen in primären Prostatatumoren und, noch häufiger, genetische Verluste von STAT3 und ARF in metastasierenden Prostatatumoren.

Zusammenfassend kann die Analyse von STAT3- und ARF-Expression in Tumoren Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen aufteilen, was eine aktive Überwachung des Krankheitsverlaufs ermöglicht. Diese Ergebnisse sind nicht nur wichtig für das klinische Management von Prostatakrebspatienten, sondern auch für andere Tumorarten. Dadurch können die behandelnden Ärzte früher entscheiden, welche weiteren Therapieschritte notwendig sind.