Intratumorale Heterogenität des Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung

Das fortgeschrittene klarzellige Nierenzellkarzinom zeichnet sich durch eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität aus. Anhand von genomweiten Deep-sequencing-Analysen und Rekonstruktion phylogenetischer Prozesse konnten sowohl sich verzweigende als auch konvergierende genetische Ereignisse in Subpopulationen von Tumorzellen nachgewiesen werden. Dabei wurde deutlich, dass bona fide „driver mutations“ häufig subklonal auftreten, was die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien erschweren kann. Andererseits waren sog. Stammmutationen wie die Inaktivierung des von-Hippel-Lindau- (VHL-)Tumorsuppressorgens und Verluste von Chromosom 3p ubiquitär nachweisbar und stellen daher weiterhin attraktive therapeutische Targets dar. Dessen ungeachtet ist das Zusammenspiel von genomischer Instabilität, intratumoraler Heterogenität und Therapieresistenz eine wichtige Herausforderung für die zukünftige Entwicklung neuer prognostischer und prädiktiver Biomarker sowie personalisierter Therapiestrategien.

Abstract

Advanced clear cell renal cell carcinoma is characterized by extensive intratumoral genomic heterogeneity and branched as well as convergent evolutionary traits with genomically different subclones evolving in parallel in the same tumor. Distinct driver mutations can be found in spatially separated subclones, which may hinder the development of novel targeted therapies. However, truncal mutations of the VHL tumor suppressor gene and chromosome 3p loss were ubiquitously detected and will hence continue to be a focus of future drug development. Nevertheless, genomic instability, enhanced tumor genome plasticity and intratumoral heterogeneity are likely to represent major challenges towards biomarker development and personalized patient care.