Immuntherapie von Tumorerkrankungen mit Checkpoint-Inhibitoren

Zusammenfassung

Checkpoint-Inhibitoren sind die neueste Waffe in der Onkologie. Ihre Entdeckung wurde möglich durch jahrzehntelange immunologische Grundlagenforschung. Sie basieren auf der mikroskopischen Erkenntnis, dass in sehr vielen Tumoren neben Tumorzellen auch Immunzellen gefunden werden können. Bei vielen Tumoren ist es prognostisch günstig, wenn sie lymphatische Zellen enthalten. Der erste Antikörper, der auf dieser Erkenntnis beruht, war Ipilimumab. Ipilimumab ist gegen das unter anderem auf T‑Zellen exprimierte Molekül CTLA-4 gerichtet. Studien zur Therapie des malignen Melanoms belegen eine signifikante Überlebensverlängerung gegenüber einem Placebopeptid. Die Therapie mit diesem Antikörper hat sich als recht toxisch herausgestellt. Gleichzeitig wurden Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, die gegen das Molekül PD-1 gerichtet sind. PD-1 wird später als CTLA-4 auf aktivierten T‑Zellen exprimiert, sodass die Therapien mit dieser Antikörperklasse weniger toxisch sind. Obwohl Checkpoint-Inhibitoren generell nur einer Minderheit der behandelten Patienten nutzen, führen sie doch bei vielen Entitäten zu signifikanten Überlebensverlängerungen. Da diese Medikamente nun breit zugelassen werden, ist es wichtig, sich mit ihren Nebenwirkungen auseinanderzusetzen. Resistenzen werden einerseits durch eine niedrige Expression des natürlichen Liganden PD-L1 vorgegeben, andererseits auch durch einen Funktionsverlust interferonabhängiger Gene und der Interferonsignalkaskade in Tumorzellen. Neuartig sind auch andere Entwicklungen in der Tumorimmuntherapie wie der bispezifische Antikörper Blinatumomab sowie die gentechnisch modifizierten CAR-T-Zellen, die zunächst in der Therapie von B‑Zell-Leukämien eingesetzt werden. Zu diskutieren sind die enormen Kosten dieser neuen Therapieverfahren.

Abstract

The newest weapon in cancer therapy is checkpoint inhibition, which is the result of basic immunology research. The success of this therapy is based on the fact that upon light microscopy, many solid tumors harbor lymphocytic cells infiltrating the tumor (TILs), and in many solid tumors, the presence of these TILs are prognostic. Ipilimumab was the first monoclonal antibody developed against a target present on T cells after becoming activated, CTLA-4. In malignant melanoma, ipilimumab showed its beneficial effect as compared to a placebo peptide. However, the therapy with this antibody harbors significant toxicity. Meanwhile, other targets such as PD-1, also expressed on (late) activated T cells, were identified, and therapies with antibodies inhibiting PD-1/PD-L1 are less toxic. Although these antibodies show response only in a minority of patients, the benefit seems durable in some of these patients. In solid tumors such as melanoma or non-small cell lung cancer (NSCLC), treatment with PD-1 inhibitors has resulted in a significant prolongation of survival, even in first-line treatment. As these drugs have been approved in many indications, it is important to know the drugs and side effects. Resistance towards these drugs are caused by low expression of the natural ligand, PD-L1, in the tumor tissue, as well as acquired loss of signal transduction of interferon-related genes such as JAK1 or JAK2, respectively. Also new in cancer therapy are bispecific T cell engager monoclonal antibodies (BiTEs) such as blinatumomab, and autologous chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-Ts). The later have proven their efficacy mainly in hematological neoplasias such as precursor-B-ALL. The dramatic costs of all these new drugs will have an enormous impact on the health care systems in the near future.