Proinsulina. Biosintesi e secrezione

Riassunto

La molecola della proinsulina, precursore a catena unica dell'insulina, inizia con la catena B dell'insulina, prosegue attraverso un peptide composto di circa 30–35 aminoacidi, in rapporto alla specie e termina con la catena A dell'insulina. Numerose indagini sperimentaliin vitro suggeriscono che la trasformazione della proinsulina in insulina sia legata alla formazione dei granuli di secrezione e che il C-peptide non venga metabolizzato all'interno delle cellule B. É stato dimostrato che la proinsulina e il C-peptide sono presenti nel siero di soggetti normali, obesi e diabetici. A digiuno, la concentrazione della proinsulina sierica rappresenta circa il 40 % di quella dell'insulina (ovvero circa il 25 % dell'IRI sierica totale). Dopo somministrazione di 100 g di glucosio, è stata osservata una diminuzione del rapporto proinsulina/insulina. In alcuni soggetti con tumore funzionante delle isole di Langerhans, i valori della proinsulinemia possono essere molto elevati, fino a rappresentare circa l'80–90 % dell'IRI sierica. La determinazione del C-peptide nel siero è stata eseguita per mezzo di un metodo radioimmunologico specifico. Dopo glucosio, è stato osservato un aumento dei valori sierici del C-peptide. In soggetti normali, obesi e diabetici e in soggetti con insulinoma i valori sierici del C-peptide e dell'insulina erano essenzialmente equivalenti se valutati su base molare. La presenza della proinsulina e del C-peptide in circolo ha suscitato notevole interesse nei riguardi di un eventuale effetto biologico di queste sostanze. Nonostante che nei riguardi dell'attività biologica della proinsulina i risultati siano piuttosto contrastanti, probabilmente in rapporto alle diverse tecniche impiegate, gli effetti metabolici della proinsulina nei varî tessuti sono molto simili a quelli dell'insulina. Al contrario, il C-peptide non sembra possedere alcuna attività biologica. Non è ancora certo se la proinsulina e il C-peptide presenti in circolo svolgano qualche funzione specifica a livello dei tessuti periferici oppure se essi rappresentino semplicemente una conseguenza passiva del meccanismo di secrezione dell'insulina.

Résumé

La molécule de la proinsuline, precurseur à chaîne unique de l'insuline, commence par la chaîne B de l'insuline, continue à travers un peptide contenant quelque 30–35 acides aminés, par rapport à l'espèce, et se termine par la chaîne A de l'insuline. De nombreuses enquêtes expérimentalesin vitro ont révélé que la transformation de la proinsuline en insuline est liée à la formation des granules de sécrétion et que le C-peptide n'est pas métabolisé à l'intérieur des cellules B. Il a été démontré que la proinsuline et le C-peptide sont présents dans le sérum de sujets normaux, obèses et diabétiques. A jeun, la concentration de la proinsuline sérique représente environ 40 % de celle de l'insuline (c'est-à-dire 25 % de l'IRI sérique totale). Après une administration de 100 grammes de glucose, on a observé une diminution du rapport proinsuline/insuline. Dans quelques sujets ayant une tumeur fonctionnante des îlots de Langerhans, les valeurs de la proinsuline peuvent être extrêmement élevées, jusqu'à représenter environ 80–90 % de l'IRI sérique. La détermination du C-peptide dans le sérum a été effectuée par une méthode radioimmunologique spécifique. Après glucose, on a observé une augmentation des valeurs sériques du C-peptide. Dans des sujets normaux, obès et diabétiques et dans des sujets avec insulinome, les valeurs sériques du C-peptide et de l'insuline étaient essentiellement équivalents, si elles étaient évaluées sur base molaire. La présence de la proinsuline et du C-peptide dans la circulation a suscité un interêt considérable pour un effet éventuel biologique de ces substances. En dépit des résultats contrastants concernant l'activité biologique de la proinsuline, probablement à cause des techniques différentes utilisées, les effets métaboliques de la proinsuline dans les différents tissus sont très semblables à ceux de l'insuline. Par contre, le C-peptide ne semble pas posséder d'activité biologique. Il n'est pas encore certain si la proinsuline et le C-peptide présents dans la circulation exercent quelque action spécifique au niveau des tissus périphériques ou bien s'ils représentent simplement une conséquence passive du mécanisme de sécrétion de l'insuline.

Resumen

La molécula de la proinsulina, precursora en cadena única de la insulina, inicia con la cadena B de la insulina, continua a través de un péptido compuesto de unos 30–35 aminoácidos, en relación con la especie y termina con la cadena A de la insulina. Numerosas investigaciones experimentalesin vitro sugieren que la transformación de la proinsulina en insulina se vincula a la formación de los gránulos de secreción y que el C-péptido no se metaboliza dentro de las células B. Se ha demostrado que la proinsulina y el C-péptido se hallan presentes en el suero de individuos normales, obesos y diabéticos. En ayunas, la concentración de la proinsulina serosa alcanza el 40 % aproximadamente de la correspondiente a la insulina (es decir, el 25 % del IRI sérico total). Tras suministro de 100 gramos de glucosa se ha observado una disminución de la relación proinsulina/insulina. En algunos individuos con tumor activo en las islas de Langerhans, los valores de la proinsulinemia pueden llegar a ser muy elevados, hasta alcanzar casi el 80–90 % del IRI suerosa. La determinación del C-péptido en el suero se ha efectuado por medio de un método radioinmunológico específico. Tras glucosa se ha observado un aumento de los valores suerosos del C-péptido. En individuos normales, obesos y diabéticos y en individuos con insulinoma los valores suerosos del C-péptido en circulación ha suscitado notable interés bajo el aspecto de un posible efecto biológico de esas substancias. A pesar de que con respecto a la actividad biológica de la proinsulina los resultados se presentan más bien en contraste, probablemente en función de las diversas técnicas seguidas, los efectos metabólicos de la proinsulina en los varios tejidos son muy parecidos a los de la insulina. Por el contrario, el C-péptido no parece tener actividad biológica alguna. Todavía no se conoce con seguridad si la proinsulina y el C-péptido presentes en la circulación desarrollan alguna función espécifica a nivel de los tejidos periféricos o si simplemente son una consecuencia pasiva del mecanismo de secreción de la insulina.

Zusammenfassung

Das Molekül des einkettigen Vorläufers des Insulins, Proinsulin, beginnt mit der B-Kette des Insulins, setzt sich fort mit einem, je nach der Tierart, aus 30–35 Aminosäuren zusammengesetzten Peptid und endet mit der A-Kette des Insulins. Zahlreiche experimentelle Untersuchungenin vitro lassen darauf schliessen, dass die Verwandlung des Proinsulins in Insulin mit der Bildung der Sekretgranula zusammenhängt und dass das C-Peptid nicht innerhalb der B-Zelle metabolisiert wird. Die Anwesenheit von Proinsulin und C-Peptid ist im Serum von Normalpersonen, Fettsüchtigen und Diabetikern nachgewiesen worden. Im Nüchternzustand beläuft sich die Konzentration des Proinsulins im Serum auf ungefähr 40 % der Insulinkonzentration (oder etwa 25 % des Gesamt-Serum-IRI). Nach Verabreichung von 100 g Glukose wurde eine Verminderung des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses festgestellt. Bei einzelnen Patienten mit funktionierenden Inselzelltumoren kann die Proinsulinämie sehr hohe Werte erreichen und bis zu 80–90 % der Gesamt-Serum-IRI betragen. Die Bestimmung des C-Peptids im Serum wurde mittels einer spezifischen radioimmunologischen Methode ausgeführt. Nach Glukoseverabreichung wurde eine Zunahme des C-Peptides im Serum beobachtet. Wenn die Serumwerte des C-Peptids auf molarer Basis bestimmt werden, so ergeben sich praktisch äquivalente Werte bei Normalpersonen, Fettsüchtigen, Diabetikern und Insulomträgern. Die Anwesenheit von Proinsulin und C-Peptid im Kreislauf hat grosses Interesse für eine eventuelle biologische Aktivität dieser Stoffe hervorgerufen. Obwohl für die biologische Aktivität des Proinsulins, wahrscheinlich infolge der Verschiedenheit der angewandten Methoden, recht widerspruchsvolle Ergebnisse gefunden wurden, sind die Stoffwechselwirkungen des Proinsulins in den verschiedenen Geweben denen des Insulins sehr ähnlich. Dagegen scheint C-Peptid keine biologische Aktivität zu besitzen. Es kann noch nicht mit Sicherheit entschieden werden, ob das im Kreislauf befindliche Proinsulin resp. C-Peptid eine spezifische Wirkung an den peripheren Geweben ausübt oder einfach eine passive Folge des Sekretionsmechanismus des Insulins darstellt.

Summary

The molecule of proinsulin, the single-chain precursor of insulin, begins at the N-terminal with the B-chain of insulin, proceeds through a connecting segment of about 30–35 amino acids, depending on the species, and terminates with the A-chain. Several experimentsin vitro suggest that the conversion of proinsulin to insulin is associated with the formation of the secretory granules and that the connecting peptide is not degraded within the B-cells. Proinsulin and the connecting peptide have been identified in serum of normal, obese and diabetic subjects. In fasting, serum proinsulin represents about 40 % of the insulin concentration (about 25 % of the extracted serum IRI). Following oral administration of 100 g glucose a decrease of the proinsulin/insulin ratio was observed. In patients with functioning islet cell tumors, proinsulin may represent up to 80–90 % of the serum ‘IRI’. The evaluation of the C-peptide in serum has been performed by a specific radioimmunoassay. Following glucose administration the C-peptide values rose markedly. In normal, obese and diabetic subjects as well as in patients with functioning islet cell tumors the concentrations of insulin and C-peptide were essentially equivalent on a molar basis. The identification of proinsulin and C-peptide in the circulation has excited considerable interest in their biological activity. Although divergent results have been reported with proinsulin, probably depending upon the method used for its assay, it does stimulate the same metabolic function as insulin in a variety of tissues. There is, as yet, no evidence that C-peptide is biologically active. Further work will be needed to determine whether these substances have some function in peripheral tissues or whether they represent obligatory by-products of insulin secretion.