Erweiterter RAS-Mutationsstatus

Zusammenfassung

Hintergrund

Die wichtigsten, für das metastasierte kolorektale Karzinom (mKRK) bislang zugelassenen zielgerichteten Substanzen sind Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®), beides Antikörper gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR oder ErbB1, Anti-EGFR-Klasse). Für beide Substanzen galt bis Mitte 2013, dass vor der Therapie der Mutationsstatus im Exon 2 des Onkogens Kirsten-RAS (KRAS Exon 2) analysiert werden musste, da eine Mutation in diesem Exon als negativer prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf die Therapie identifiziert worden war. Daraus folgte, dass nur Tumoren ohne Mutation (Wildtyp, WT) mit Anti-EGFR-Klasse-Antikörpern behandelt werden durften. Aktuell wurden die Patienten aus den Zulassungsstudien auch auf Mutationen in den anderen Exons der KRAS- und NRAS-Onkogene untersucht. Daraus ergaben sich neue Erkenntnisse.

Neue Zulassungsbestimmungen und deren Konsequenzen

Die EMA hat als europäisches Zulassungsgremium auf Basis dieser Daten den therapeutischen Einsatz des Antikörpers Panitumumab im Sommer 2013 und den von Cetuximab im November 2013 ausschließlich für Patienten genehmigt, deren Tumoren auf das Vorliegen einer Mutation im KRAS-Gen, Exons 2–4, und im NRAS-Gen, Exons 2–4, negativ getestet wurden. Liegen keine Mutationen vor, ist also eine „RAS-Wildtyp“-Konstellation gegeben, dürfen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit der Substanz behandelt werden. Da die Mutationsanalyse an histologisch charakterisiertem Tumorgewebe durchgeführt werden muss, kommt der Pathologie eine zentrale Rolle in der erweiterten RAS-Mutationsanalyse und damit der Prädiktion des Therapieansprechens zu.

Schlussfolgerung

Die deutsche Pathologie hält ein flächendeckendes und in seiner Qualität mit den notwendigen Maßnahmen gesichertes molekulares Analyseverfahren vor, das von den Zulassungsbehörden für den Einsatz von Antikörpern der Anti-EGFR Klasse gefordert wird.

Abstract

Background

The most important targeted substances approved for metastasized colorectal cancer are cetuximab (Erbitux®) and panitumumab (Vectibix®), both of which are antibodies against epidermal growth factor receptor (EGFR or ErbB1) of the anti-EGFR class. For both substances up to the middle of 2013, the mutation status of the oncogene Kirsten-RAS (KRAS-exon 2) had to be analyzed before treatment, because a mutation in this exon had been identified as a negative predictive marker for response to therapy. Therefore, only non-mutated (wild type) tumors could be treated with antibodies of the anti-EGFR class.

New approval definition and consequences

On the basis of these data the European Medicines Agency (EMA) as the European approval committee, authorized the therapeutic use of the antibody panitumumab in Summer 2013 and cetuximab in November 2013 exclusively for patients with tumors which tested negative for a mutation in exons 2-4 of the KRAS gene and exons 2-4 of the NRAS gene. The absence of mutations identifies the RAS wild type constellation so that patients with metastastic colorectal cancercan be treated with these substances. Because the mutation analysis must be carried out on histologically characterized tumor tissue, pathology plays a central role in the extended RAS mutation analysis and therefore the prediction of therapy response. In the meantime the patients of the approval studies were also investigated for mutations in the other exons of the KRAS and the NRAS oncogen. This resulted in new findings.

Conclusion

Pathology in Germany provides a comprehensive and guaranteed molecular analysis procedure which fulfils all the requirements of the licensing authorities regarding quality assurance for the use of antibodies of the anti-EGFR class.