Introduzione
L’orbitopatia basedowiana (OB) è una malattia autoimmune associata nella maggior parte dei casi all’ipertiroidismo di Basedow-Graves e talora ad ipotiroidismo autoimmune o in assenza di disfunzione tiroidea. L’OB ha una prevalenza generale in Europa di 100–300 casi/100.000 persone, interessa il 20–40% di pazienti basedowiani, e si presenta in forma moderato-grave nel 5% dei casi e in forme ad alto rischio di cecità in meno del 2% dei casi. I glucocorticoidi per via endovenosa (intravenous glucocorticoids, ivGC) rappresentano la prima linea di terapia delle forme moderato-gravi, seguiti dall’associazione ivGC + radioterapia orbitaria (RTO). Nonostante la riconosciuta efficacia, persiste una quota di pazienti scarsamente responsivi a tali trattamenti, per cui la ricerca clinica è attivamente impegnata nello sviluppo di terapie farmacologiche innovative che possano associarsi o sostituire le terapie già consolidate.
Razionale per la radioterapia retroorbitaria
Il razionale della RTO risiede sua capacità di agire sui meccanismi scatenanti l’infiammazione orbitaria. L’iniziale efficacia della RTO si basa sulla radiosensibilità dei linfociti T attivi che determina una sterilizzazione dell’orbita, riducendo l’infiammazione locale. L’effetto a lungo termine della RTO sembra derivare, invece, dalla modulazione dei componenti immunitari residenti che determinano il processo autoimmune alla base dell’OB. La RTO provoca anche differenziazione terminale del fibroblasto, importante target della reazione immune, inibendo in questo modo la produzione di glicosaminoglicani e l’adipogenesi.
Tipi di radioterapia
La tecnica più utilizzata in passato era la radioterapia tecnica a campi bilaterali opposti (Lateral Opposite Fields, LOF), dall’utilizzo semplice ma gravata da una disomogenea distribuzione della dose. L’introduzione della radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) ha permesso di garantire migliore copertura e maggiore risparmio delle strutture anatomiche circostanti. Oggi son disponibili tecniche più sofisticate quali la radioterapia a intensità modulata (intensity modulated radiation therapy, IMRT), una forma avanzata di radioterapia conformazionale 3D a fasci multipli con la quale è possibile modulare l’intensità della dose in ogni punto del campo attraverso specifici algoritmi, e la radioterapia volumetrica dinamica (volumetric modulated arc therapy, VMAT) che, utilizzando fasci di radiazioni modulati erogati dall’esterno ad archi, permette un ulteriore guadagno in termini di precisione. Ancora scarsi i dati sulla radiochirurgia e sulla radioterapia stereotassica (Gamma e CyberKnife), analoghe in termini di efficacia e con possibile ulteriore riduzione degli effetti indesiderati.
Dosimetria
A partire dallo studio di Donaldson del 1973, il protocollo standard prevede la somministrazione di 20 Gy, suddivisi in 10 dosi da 200 rads per occhio, distribuite nell’arco di due settimane. Dosi più elevate sono gravate da maggiore rischio di effetti collaterali, senza vantaggi in termini di efficacia. In passato, sono stati proposti schemi con dosi frazionate di 1 Gy a settimana per un periodo di 20 settimane che hanno mostrato efficacia simile. Dosi inferiori (12–16 Gy), seppure efficaci sui tessuti molli, hanno dimostrato minor effetto sulla dismotilità.
Efficacia della terapia
Gli studi randomizzati hanno mostrato l’efficacia della RTO soprattutto sulla componente muscolare e nelle forme iniziali di OB, specie se in associazione a ivGC. La superiorità del trattamento combinato rispetto al solo trattamento con ivGC è stata documentata solo recentemente in un ampio studio retrospettivo, disegnato secondo i criteri EUGOGO [1]. Fattori prognostici di risposta alla terapia sono rappresentati dall’aumentato volume muscolare, e dalla comparsa o peggioramento di dismotilità e/o diplopia. Recentemente la RTO si è dimostrata utile anche in pazienti con OB di lunga durata, nella quale siano ancora presenti segni di attività a livello muscolare [2]. In assenza di studi randomizzati, l’efficacia sulla neurite ottica è meno chiara, ma studi retrospettivi sembrano indicare che il pretrattamento steroidi + RTO migliori l’outcome della decompressione sulla proptosi e sulla diplopia. Pochi i dati sull’associazione con altri farmaci: in seconda linea RTO + azatioprina, non è risultato più efficace del solo immunosoppressivo. Un limite nell’analisi degli studi è dato oltre che dalla selezione dei pazienti, dal confronto tra soli due/tre schemi di trattamento. Dalla network-metanalysis di efficacia, recentemente proposta da Zhou, che ha messo a confronto in una singola analisi tutti i trattamenti disponibili, compresi i più recentemente sperimentati, emerge come ORT + ivGC sia attualmente il più vantaggioso [3].
Indicazioni
Il maggior successo terapeutico è atteso in pazienti con OB moderato-grave in fase attiva di recente insorgenza o in progressione, con prevalente compromissione muscolare e/o diplopia [4]; nei casi di scarsa risposta o controindicazione alle alte dosi di iVGC; in presenza di neurite ottica nei pazienti responsivi al trattamento con iVGC, riducendo il rischio di successiva decompressione. Può essere indicata anche in casi di OB moderato-grave di lunga durata ma con persistenza di attività documentata dal grado di ispessimento muscolare, dalla presenza di dismotilità e diplopia (Tabella 1).
Effetti collaterali
Complicanze acute quali l’esacerbazione transitoria del coinvolgimento infiammatorio dei tessuti molli possono essere prevenute dalla associazione con steroidi. I possibili effetti collaterali a lungo termine derivano dall’irradiazione dei tessuti a maggior attività metabolica come la retina e la lente. Diversi studi retrospettivi sugli effetti a breve e a lungo termine hanno documentato, in realtà, conseguenze molto limitate e relative a un contenuto rischio di cataratta e di retinopatia. La cobaltoterapia, attualmente non più in uso, espone al rischio, seppur non significativo, di cataratta, mentre il diabete mellito e l’ipertensione arteriosa, specie se associati, sono correlate a un maggior rischio di retinopatia. Il rischio teorico di sviluppo di neoplasie del distretto testa-collo non ha trovato riscontro in oltre 50 anni di pratica clinica. Tuttavia è ancora abitudine evitarne prudenzialmente l’uso nei soggetti molto giovani (Tabella 2).
Bibliografia
Oeverhaus M, Witteler T, Lax H et al. (2017) Combination therapy of intravenous steroids and orbital irradiation is more effective than intravenous steroids alone in patients with Graves’ orbitopathy. HormMetab Res 49(10):739–747
Choi JH, Lee JK (2020) Efficacy of orbital radiotherapy in moderate-to-severe active Graves’ orbitopathy including long-lasting disease: a retrospective analysis. Radiat Oncol 15(1):220
Zhou X, Zhou D, Wang J, Chen G (2020) Treatment strategies for Graves’ ophthalmopathy: a network meta-analysis. Br J Ophthalmol 104(4):551–556
Godfrey KJ, Kazim M (2018) Radiotherapy for active thyroid eye disease. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 34(4S Suppl 1):S98–S104
Funding
Open access funding provided by Università degli Studi dell’Insubria within the CRUI-CARE Agreement.
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Conflitto di interesse
Gli autori Gaia Francesca Maria Fazzino, Nicola Lanzo, Silvia Lepanto e Maria Laura Tanda dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Consenso informato
Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana.
Studi sugli animali
Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali.
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Fazzino, G.F.M., Lanzo, N., Lepanto, S. et al. La radioterapia retroorbitaria nell’orbitopatia basedowiana. L'Endocrinologo 23 (Suppl 1), 82–84 (2022). https://doi.org/10.1007/s40619-022-01106-4
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