Introducción

La enfermedad tromboembólica venosa o tromboembolismo venoso (TEV) es un proceso grave y potencialmente mortal, caracterizado por la aparición de un trombo formado, inicialmente, por plaquetas y fibrina en el interior del sistema venoso profundo, que puede crecer y fragmentarse. En este último caso, uno de los fragmentos puede desprenderse, progresar en la dirección del flujo sanguíneo y llegar al pulmón provocando una embolia pulmonar (EP) [1]. Por todo ello, actualmente se considera que la trombosis venosa profunda (TVP) y la EP son dos manifestaciones de la misma enfermedad, a la que llamamos TEV y que constituye la tercera causa de muerte cardiovascular a nivel global, tras la cardiopatía isquémica y el ictus [1, 2].

Con alrededor de un 60% de TVP y un 40% de EP [3, 4] la prevalencia total de TEV se estimó en España en el 0,11% [5], con un aumento anual progresivo de los casos alcanzando una tasa de diagnóstico de hasta 154/100.000 habitantes, incluyendo los diagnósticos no hospitalarios [6].

Los pacientes con TEV tienen un riesgo elevado de presentar recurrencias, siendo este riesgo mayor en los dos primeros años [7]. Además, pueden desarrollar complicaciones a largo plazo como el síndrome postrombótico (SPT) y la hipertensión pulmonar crónica (HPTEC) [8].

El TEV genera un importante consumo de recursos debido a estas complicaciones y a las recurrencias que requieren hospitalización. El coste total asociado al TEV en España se estimó en más de 75,5 millones de euros en el año 2005, con el 79,3% del coste correspondiente a la asistencia sanitaria hospitalaria, e incrementándose a un ritmo del 8–9% anual [9]. El manejo terapéutico fundamental del TEV es la anticoagulación, con intervenciones como trombólisis y filtros de vena cava inferior reservadas para situaciones especiales [8]. Las guías actuales recomiendan el tratamiento en fase aguda con anticoagulación parenteral durante 5–10 días, seguida del tratamiento con anticoagulantes orales como antagonistas de la vitamina K (AVK), dabigatrán o edoxabán, durante un tratamiento mínimo de tres meses. Otros fármacos anticoagulantes orales, como apixaban o rivaroxaban no requieren tratamiento parenteral inicial, sustituyéndose por una mayor dosis de anticoagulante oral durante los primeros días [10].

Se realizó un análisis coste-efectividad y coste-utilidad con el objetivo de evaluar las implicaciones clínicas y económicas del tratamiento del primer evento de TEV y prevención de sus recurrencias con apixaban en comparación con el tratamiento con rivaroxaban y con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y dabigatrán.

Material y métodos

Se estimaron los costes y beneficios en salud de una cohorte de 1.000 pacientes que requerían tratamiento con anticoagulantes para el tratamiento de un primer evento de TEV y de sus recurrencias en España, empleándose para ello un modelo analítico de decisión.

Estructura del modelo

Para el análisis se utilizó un modelo de Markov, una técnica ampliamente utilizada en evaluaciones económicas de tecnologías sanitarias [11, 12]. La estructura del modelo, con 13 estados de salud y equivalente al modelo empleado en una evaluación previa de la eficiencia de apixaban frente a HBPM/AVK [13], se diseñó en función de una revisión de la literatura disponible y de los modelos previamente aceptados por el National Institute for Care and Health Excellence (NICE) para esta patología [14, 15]. La Fig. 1 muestra el diagrama en el que se representan dichos estados de salud junto con las posibles transiciones entre ellos. Los pacientes se sitúan inicialmente en los estados de salud “primer evento de EP o TVP”, realizándose transiciones entre los distintos estados de salud en ciclos de tres meses de duración, pudiéndose experimentar solo un evento en cada ciclo. El modelo asume que después de haber experimentado un evento no existe ningún impacto en el riesgo de eventos sucesivos ni en el tratamiento anticoagulante posterior. Además, se consideró la tasa de mortalidad por cualquier causa diferenciando por género y edad.

Figura 1
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Modelo de Markov. EP: embolia pulmonar; HPTEC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; IC: intracraneal; NMCR: no mayor clínicamente relevante; TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombosis venosa profunda

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Alternativas terapéuticas

Las tres alternativas a comparar en este estudio fueron HBPM (enoxaparina)/dabigatrán y rivaroxaban frente a apixaban. Las posologías consideradas fueron 150 mg/12 h con dabigatrán tras cinco días con enoxaparina (1 mg/kg). Con rivaroxaban, 15 mg/12 h durante los primeros 21 días y 20 mg/día tras ese periodo. Con apixaban, la dosis fue 10 mg/12 h durante los siete primeros días, continuando con 5 mg/12 h. La duración del tratamiento considerada fue seis meses en todos los casos.

Perspectiva, tasa de descuento y horizonte temporal

En el análisis se consideró la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS), aplicándose una tasa de descuento del 3% anual a los costes y a los beneficios en salud durante un horizonte temporal correspondiente a toda la vida del paciente.

Resultados en salud

En el presente modelo se refleja el riesgo de desarrollar cada uno de los siguientes eventos clínicos: TEV recurrente y muerte relacionada con el TEV, hemorragias graves, sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR), SPT y HPTEC (Tabla 1). El riesgo de desarrollar algún evento clínico se desglosa en dos periodos; una fase aguda inicial de seis meses y un periodo posterior hasta alcanzar el horizonte temporal considerado en el análisis, toda la vida del paciente. Dado que no se han realizado ensayos clínicos en los que se hayan comparado de manera directa las alternativas en estudio (apixaban, dabigatrán y rivaroxaban), los datos de resultados en salud incorporados en el modelo se han obtenido de comparaciones indirectas y metanálisis en red realizadas entre las tres alternativas comparadas [16, 17], lo que va a permitir establecer la eficacia relativa entre los tres medicamentos evaluados en esta evaluación económica.

Tabla 1 Eficacia de las alternativas consideradas
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El riesgo de padecer un evento clínico tras discontinuar el tratamiento permanentemente (por discontinuación o tras completar el tratamiento) se obtuvo de la literatura [18, 19] y de la rama del estudio pivotal de extensión que comparó apixaban con HBPM/AVK (AMPLIFY-EXT), en la que se utilizó el placebo como comparador [20]. La frecuencia de HPTEC (1,25%) [21] y la prevalencia del SPT (8,1%) [22], que se consideró constante, fueron obtenidas de la literatura.

El tratamiento anticoagulante recibido no afectó a la naturaleza de las hemorragias fatales, considerando que el 13,46% de todas las hemorragias graves fueron fatales y, de las no fatales restantes, el 13,97% fueron intracraneales [23]. Además, a partir de los 18 meses tras el evento embólico se aplicó un factor incremental de riesgo de sangrado de 0,197 por década vivida, dado que la edad es un factor adicional de riesgo de sangrado [24]. En relación con la discontinuación del tratamiento por eventos hemorrágicos, según datos de un análisis secundario del estudio pivotal de apixaban frente a HBPM/AVK (AMPLIFY) [25] validados por el panel de expertos, se consideró una discontinuación de dos días en sangrado NMCR y permanente en el caso de hemorragias intracraneales. En hemorragia grave no intracraneal el 47,27% de los pacientes discontinuó durante 14 días, mientras que el resto discontinuó permanentemente.

Medición del valor de utilidad asociado con los fármacos en evaluación

Para la estimación de los años de vida ajustados por calidad (AVAC), los cuales valoran los años de vida ganados ajustados por la utilidad de los pacientes (grado de preferencia de los pacientes por su estado de salud), se consideró la influencia que tiene la terapia anticoagulante sobre el grado de utilidad en los pacientes con TEV. El modelo consideró diferentes valores de utilidad en función del estado de salud de los pacientes. Como valor de utilidad basal, para reflejar el nivel de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de un paciente con TEV sin historial de complicaciones, se asumió un valor de 0,825 [26]. La aparición de una hemorragia intracraneal o HPTEC se asoció con valores de utilidad de 0,330 [27] y 0,650 [28], respectivamente.

Se consideraron también decrementos de utilidad asociados al desarrollo de eventos clínicos y sangrados, así como a la vía de administración del tratamiento anticoagulante, con un mayor impacto de la vía parenteral en la CVRS (Tabla 2) [27, 29–33].

Tabla 2 Disutilidades por evento clínico, sangrados y tratamiento anticoagulante
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Recursos consumidos y costes asociados

En línea con la perspectiva del análisis, únicamente se incluyeron costes sanitarios directos: coste farmacológico, coste de administración, coste de monitorización del cociente internacional normalizado y coste de manejo del TEV y de sus complicaciones. El coste de los tratamientos farmacológicos se calculó a partir del precio de venta al público recogido en el Catálogo de medicamentos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos [34], aplicando las deducciones vigentes correspondientes al Real Decreto-Ley 8/2010 [35]. La identificación y estimación de los recursos necesarios para la monitorización del tratamiento y el manejo de la enfermedad y de las complicaciones (medicación, número de consultas necesarias, pruebas diagnósticas, etc.) fue llevada a cabo por el panel de expertos incorporado a este análisis. Los costes unitarios de cada recurso fueron obtenidos de la literatura y de una base de datos nacional de costes sanitarios, aplicándose en los casos necesarios la variación del índice de precios de consumo correspondiente desde el año de origen de los costes localizados al año del presente análisis [36–41]. Todos los costes incluidos en el modelo se expresaron en euros de 2014 y aparecen detallados en la Tabla 3.

Tabla 3 Costes unitarios (€ de 2014)
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Análisis de los resultados en salud obtenidos y costes producidos

La eficacia de las alternativas evaluadas condicionó la aparición de eventos clínicos y, consecuentemente, la supervivencia final de la cohorte analizada. Para analizar la eficiencia se consideraron tanto los costes totales asociados a cada una de las alternativas como los resultados en salud en términos de supervivencia media por paciente, medidos como años de vida ganados (AVG) al final de la simulación, y que posteriormente fueron ajustados con los valores de utilidad correspondientes para expresarse como AVAC acumulados al final de todos los ciclos del modelo. La estimación de la relación coste-efectividad incremental (RCEI) y coste-utilidad incremental (RCUI) entre las alternativas del análisis se realizó mediante las siguientes fórmulas:

$$\begin{aligned} &\mathit{RCEI}= \frac{\mathit{Coste}_{\textit{apixaban}} - \mathit{Coste}_{\mathit{comparador}}}{\mathit{AVG}_{\textit{apixaban}} - \mathit{AVG}_{\mathit{comparador}}}\\ & \mathit{RCUI}= \frac{\mathit{Coste}_{\textit{apixaban}} - \mathit{Coste}_{\mathit{comparador}}}{\mathit{AVAC}_{\textit{apixaban}} - \mathit{AVAC}_{\mathit{comparador}}} \end{aligned}$$

Análisis de sensibilidad

Se llevaron a cabo tanto análisis de sensibilidad determinísticos (ASD) univariantes como probabilístico (ASP), con el fin de evaluar la repercusión de la variabilidad de determinados parámetros sobre los resultados del modelo y confirmar así su robustez. En los ASD se modificaron de forma individual distintos parámetros: duración del tratamiento (tres, 12 meses y toda la vida del paciente), horizonte temporal (uno, cinco y 10 años) y tasa de descuento (0–5%).

El ASP consistió en la variación simultánea (2.000 simulaciones de Montecarlo) de todos los parámetros considerados potencialmente relevantes en cuanto a su impacto en los resultados según una distribución asignada y ajustada al tipo de variabilidad que presentan. Las funciones aplicadas a los distintos parámetros fueron beta (tasa de eventos y utilidades), log-normal (costes y riesgos relativos), gamma (tasas de eventos y costes) y Dirichlet (distribución de TEV recurrente según el porcentaje de muerte relacionada con TEV, porcentaje de EP no fatal y TVP). Los parámetros de las distribuciones fueron ajustados en función del error estándar y de los intervalos de confianza de cada parámetro incluido en el análisis.

Resultados

Los resultados se presentan para una cohorte de 1.000 pacientes y un horizonte temporal del modelo correspondiente a toda la vida del paciente. Los resultados incluyeron el número de eventos TEV recurrentes, eventos hemorrágicos graves, sangrados NMCR, HPTEC, SPT y la discontinuación del tratamiento. Para el cálculo del RCEI y RCUI fueron utilizados los costes incrementales y AVG o AVAC incrementales, respectivamente. El número de eventos, los AVG y AVAC y los costes asociados a la terapia anticoagulante y al manejo de cada uno de los eventos clínicos se desglosan en la Tabla 4.

Tabla 4 Resultados del análisis coste-efectividad y coste-utilidad
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Considerando el número de eventos clínicos se observa una reducción de eventos de TEV recurrentes, hemorragias, sangrados y costes en los pacientes con TEV tratados con apixaban con respecto a los tratados con HBPM/dabigatrán y rivaroxaban. En los pacientes tratados con apixaban el número de AVG fue 7,182, mientras que en los pacientes tratados con HBPM/dabigatrán y rivaroxaban, fueron 7,162 y 7,174, respectivamente. Según el valor de utilidad correspondiente al estado de salud de los pacientes, el promedio de AVAC ganados en pacientes tratados con apixaban fue 5,865, siendo de 5,846 y 5,857 para el tratamiento con HBPM/dabigatrán y rivaroxaban, respectivamente. El coste total por paciente correspondiente al tratamiento con apixaban fue 13.374,70 €, 13.516,50 € con HBPM/dabigatrán y de 13.537,80 € con rivaroxaban. Las partidas de costes que representan una mayor diferencia entre las alternativas de tratamiento comparadas son las relacionadas con el tratamiento anticoagulante (coste farmacológico, administración y monitorización), hemorragias graves y sangrados NMCR. El uso de apixaban respecto al de HBPM/dabigatrán y rivaroxaban supone una reducción de 141,8 € y 163,10 €, con una ganancia de 0,02 y 0,08 AVG y de 0,019 y 0,008 AVAC, respectivamente.

La reducción de eventos clínicos y la consecuente ganancia de AVG y AVAC con apixaban implicarían una mejora tanto de la supervivencia como de la calidad de vida de los pacientes. Con un menor coste por paciente y un incremento en la efectividad, apixaban resultó ser una alternativa de tratamiento dominante respecto a HBPM/dabigatrán y rivaroxaban.

Análisis de sensibilidad

Los resultados de los ASD univariantes realizados muestran que, tanto en los escenarios en los que la duración del tratamiento considerada varió de seis meses a tres, 12 y durante toda la vida del paciente, como en los que el horizonte temporal evaluado dejó de ser toda la vida del paciente y se redujo a uno, cinco y 10 años, apixaban fue una alternativa de tratamiento dominante respecto a las otras dos alternativas de tratamiento consideradas.

Los resultados del ASP mostraron que en el 98,76% de las simulaciones apixaban fue una opción de tratamiento dominante respecto a HBPM/dabigatrán, y en el 88,9% de las realizadas comparándose con rivaroxaban (Fig. 2).

Figura 2
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Análisis coste-efectividad de apixaban frente a heparina de bajo peso molecular/dabigatrán (A) y frente a rivaroxaban (B)

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Discusión

El TEV se presenta como un sustancial problema de salud pública, puesto que cada año afecta a varios millones de personas en el mundo. Se estima que unas 350.000 personas presentan esta patología cada año en Estados Unidos y una gran mayoría requiere tratamiento hospitalario, frecuentemente costoso [7]. Pese a los escasos datos publicados sobre el coste asociado al tratamiento y manejo de los pacientes afectados por TEV, se sabe que constituye un importante problema económico, de forma que en Estados Unidos se estimó un coste para el TEV de unos 1.500 millones de dólares anuales [42]. En nuestro país se estimó un coste anual en la década anterior de 420,7 millones de euros [1], mientras que estudios más recientes estiman que la hospitalización por EP supone un gasto de 20 millones de euros al año [9]. Además, los pacientes que sobreviven pueden presentar episodios crónicos que requieren hospitalización y tratamientos adicionales. Muchos individuos pueden ver reducida su capacidad laboral (menos horas de trabajo, bajas periódicas, descenso de productividad, etc.), con la consiguiente repercusión sociosanitaria y económica [7]. En definitiva, el TEV, por su elevada prevalencia en la población, es una enfermedad que ocasiona un gasto importante a los sistemas sanitarios. Como consecuencia, disponer de alternativas de tratamiento más eficientes contribuirá a la sostenibilidad del SNS, reduciendo los costes asociados al tratamiento y manejo del TEV e incrementando los beneficios en salud.

Los resultados de este análisis económico ponen de manifiesto un menor número de eventos clínicos en los pacientes tratados con apixaban respecto a las otras dos alternativas de tratamiento evaluadas. Además, la disminución en el número de eventos clínicos en los pacientes tratados con apixaban da lugar a AVG y AVAC adicionales. Adicionalmente, el presente estudio concluye también que el tratamiento de los pacientes con apixaban reduce costes en comparación con HBPM/dabigatrán y con rivaroxaban en pacientes con TEV. Teniendo en cuenta la reducción en el número de eventos clínicos y el ahorro de costes que supone el tratamiento de los pacientes con apixaban, se puede concluir de los dos escenarios analizados que apixaban es una alternativa de tratamiento dominante respecto a HBPM/dabigatrán y rivaroxaban. Se denominan alternativas terapéuticas dominantes aquellas que aportan mayor efectividad y consiguen además una reducción en los costes del manejo de la enfermedad y de las complicaciones frente a la alternativa comparada. Además, apixaban también resultó ser una opción de tratamiento dominante, no solo en el caso base, sino en la totalidad de los ASD realizados en los dos escenarios.

El presente análisis tiene una serie de fortalezas, como por ejemplo ser el único actualmente publicado en nuestro país que compare apixaban frente a HBPM/dabigatrán y rivaroxaban en el tratamiento del primer evento de TEV y prevención de sus recurrencias. Los resultados de los AS realizados modificando los parámetros que podrían comprometer al modelo corroboraron su robustez puesto que, pese a las numerosas variaciones realizadas, los resultados mostraron que el tratamiento con apixaban vs HBPM/dabigatrán y vs rivaroxaban es una opción de tratamiento dominante en todos los ASD realizados, es decir, implica una mayor eficacia con una disminución del coste incremental. En la reciente publicación del análisis coste-efectividad que utilizó el mismo modelo que el descrito en el presente trabajo, apixaban resultó también una alternativa terapéutica dominante frente al tratamiento con HBPM/AVK en el tratamiento del TEV y prevención de recurrencias, tanto en el análisis del caso base como en los ASD [13]. En el ASP este estudio mostró dominio de apixaban en el 89% de las simulaciones.

Este estudio no está exento de limitaciones, que se deben tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados. Entre ellas cabe destacar el hecho de haber empleado datos de ensayos clínicos en vez de datos de estudios que reflejen la práctica médica diaria (datos de vida real que reflejan efectividad en vez de eficacia), pero estos son los datos disponibles en el momento de la comercialización de un nuevo medicamento; otra posible limitación es el hecho de que los resultados en salud derivados de emplear los fármacos evaluados en este estudio se han obtenido de comparaciones indirectas y metanálisis en red, en vez de comparaciones directas entre los tres medicamentos.

Otra limitación de esta evaluación económica es el hecho de que los valores de utilidad empleados no corresponden a la población española, dado que no localizaron datos específicamente referidos a pacientes en España. Sin embargo, los datos de utilidad incluidos en este modelo fueron validados por el panel de expertos, considerándose de esta forma que eran valores representativos de nuestro país, al no disponer de datos directos de pacientes en nuestro país.

A pesar de las limitaciones descritas, el presente estudio de evaluación económica podría ayudar a facilitar la toma de decisiones a la hora de prescribir un determinado tratamiento en la práctica clínica, dado que el tratamiento con apixaban es una terapia dominante que origina menos costes al SNS y más resultados en salud para el paciente, en comparación con HBPM/dabigatrán y rivaroxaban.