Bei 6–10 % aller Patienten mit einer obstruktiven Schlafapnoe tritt trotz adäquater nächtlicher Überdrucktherapie oder einer effektiven Alternativtherapie eine residuale exzessive Tagesschläfrigkeit (rETS) auf. Die differentialdiagnostische Abklärung und Behandlungsmöglichkeiten der rETS stellen selbst den erfahrenen Schlafmediziner vor eine Herausforderung. Um ein adäquates Management der rETS in Schlafzentren zu gewährleisten, wurde von der rETS-Task Force der Österreichischen Gesellschaft für Schlafmedizin (ÖGSM/ASRA) der vorliegende alltagsorientierte Leitfaden erarbeitet und in einer Checkliste (SPAIN-Checkliste) zusammengefasst.

Einleitung

Etwa 30 % der österreichischen Bevölkerung leiden an Tagesschläfrigkeit, wobei die obstruktive Schlafapnoe (OSA) zu den häufigsten Ursachen zählt [46]. In den meisten Fällen kommt es durch eine nächtliche Überdrucktherapie (engl. continuous positive airway pressure [CPAP]) zu einer Verbesserung der Tagesschläfrigkeit. Gegenwärtig geht man jedoch davon aus, dass 6–10 % der OSA-Patienten trotz regelmäßiger CPAP-Therapie oder Einsatz alternativer Therapien (z. B. mit einer mandibulären Protrusionsschiene, einer HNO-chirurgischen Intervention oder einer Hypoglossusnervstimulation) weiterhin unter einer residualen Tagesschläfrigkeit (rETS) leiden [10, 29]. Kennzeichnend für eine exzessive Tagesschläfrigkeit ist ein gesteigertes Schlafbedürfnis am Tage, das zu einer erhöhten, oft nicht zu unterdrückenden Einschlafneigung bis hin zu unabwendbaren „Schlafattacken“, besonders in monotonen, zum Teil aber auch inadäquaten Situationen führen kann.

Im Behandlungsverlauf der OSA sollte eine rETS erkannt werden, da sie mit einer verminderten Lebensqualität und Leistungsfähigkeit [11, 34, 38], Minderung der CPAP-Therapieadhärenz aufgrund des nicht spürbaren Therapieeffektes [35], einem erhöhten Unfallrisiko [31] sowie möglicherweise auch einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [24, 45] einhergeht.

Als Prädiktoren der rETS konnten bisher folgende Faktoren identifiziert werden [6, 19, 40]:

  • Hoher Ausgangs-Epworth-Sleepiness-Score (ESS)

  • Niedriger Apnoe Hypopnoe-Index (AHI) vor der Therapieeinleitung

  • Junges Alter bei Diagnose der OSA

  • Kurze Einschlaflatenz

  • Unzureichende CPAP-Anwendung

  • Tiefschlafdefizit

  • Begleitende Herz-Kreislauf-Erkrankung

  • Komorbider Diabetes mellitus

  • Vermehrter Tagschlaf (bereits vor Start der CPAP-Therapie)

Ziel der rETS-Task Force der ÖGSM war es, einen für die Praxis übersichtlichen Leitfaden für die Erkennung, die differentialdiagnostischen Abwägungen und Möglichkeiten der weiterführenden Behandlung der residualen Tagesschläfrigkeit zu entwickeln. Zum Zwecke der besseren Übersicht und des Einsatzes in der Praxis wurde eine Checkliste erstellt (SPAIN-Checkliste), die die wesentlichen Faktoren zusammenfasst.

Für die umfassendere Darstellung der Prävalenz, Pathophysiologie und möglicher Auswirkungen einer rETS verweisen wir auf die entsprechende Literatur [8, 10, 22, 25, 26, 29, 33].

Methoden

Auf Initiative der ÖGSM/ASRA wurde eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe zur Erstellung des vorliegenden Leitfadens gebildet. Diese setzt sich aus Fachvertreter:innen der Inneren Medizin und Pneumologie, Neurologie sowie Psychiatrie und Psychotherapie zusammen. Die verwendete Literatur wurde auf Grundlage einer MeSH-Analyse basierten Recherche zusammengestellt. Aus dem pubmed-Input („Sleep Apnea, Obstructive“[Mesh] AND „residual excessive daytime sleepiness“) OR („Sleep Apnea, Obstructive“[Mesh] AND „residual excessive sleepiness“) OR („Sleep Apnea, Obstructive“[Mesh] AND „residual sleepiness“) ließen sich 55 Arbeiten finden, zu welchen weitere 24 Arbeiten nach sachbezogener Recherche hinzugesellt wurden.

Die abschließende Konsensusfindung erfolgte auf der Basis einer interdisziplinären Diskussion im Rahmen wiederholter Treffen, an welchen alle Autoren teilgenommen haben.

Quantifizierung der rETS

Die gegenwärtig gebräuchlichste Methode, Tagesschläfrigkeit psychometrisch zu erfassen, ist der Einsatz der 8 Items umfassenden Epworth Schläfrigkeitsskala (engl. Epworth sleepiness scale [ESS]) [16]. In dieser wird das Maß der Schläfrigkeit in Alltagssituationen erfragt. Da es sich dabei um einen Fragebogen handelt, kann dieser jedoch nur ein subjektives Maß der Schläfrigkeit widerspiegeln. Ein Gesamtscore von ≥ 10 wird als pathologisch bewertet [16]. Bisherige Studien zeigen, dass Patienten mit einer rETS durchschnittlich einen ESS-Wert von 14 aufweisen [21].

Zur quantitativen Messung von Schläfrigkeit werden in Schlafzentren in erster Linie der Multiple Schlaflatenztest (MSLT) und der Multiple Wachbleibetest/Maintenance of Wakefulness Test (MWT) eingesetzt [1]. Im MSLT werden die Fähigkeit und Charakteristika des Einschlafens (z. B. Einschlaflatenz, Auftreten eines frühen REM-Schlafs bei einer Narkolepsie) bestimmt. Der MSLT ist somit ein diagnostisches Testverfahren, das die Einschlafbereitschaft misst. Im Gegensatz dazu wird im MWT, etwa im Rahmen der Beurteilung der Wirkung von stimulierenden Therapeutika, die Fähigkeit des Patienten gemessen, wach zu bleiben. Der MWT lässt keine ätiologische Zuordnung der Tagesschläfrigkeit zu. Beide Tagschlaftests werden aufgrund des personellen und zeitlichen Aufwandes nicht routinemäßig bzw. nur in spezialisierten Schlaflaboren durchgeführt.

Definition der rETS

Die rETS lässt sich durch folgende Kriterien definieren:

Obligat:

  • Pathologisch gesteigerte Tagesschläfrigkeit (ESS ≥ 10)

  • OSA-Erkrankung unter polysomnographisch dokumentierter suffizienter CPAP-Therapie oder einer effektiven, adäquaten Alternativtherapie

  • Adhärente Anwendung der CPAP- oder Alternativtherapie (Nutzung > 4 h pro Nacht und > 70 % der Nächte in den letzten 3 Monaten)

  • Ausschluss von Differentialdiagnosen

Der Diagnose einer rETS muss somit obligat eine respiratorische Standardabklärung zur Sicherung einer effektiven Therapie der OSA vorangehen. Hierzu gehören die Sicherstellung einer ausreichenden Therapieadhärenz (z. B. durch Auslesen der CPAP-Adhärenzdaten) und der Nachweis einer suffizienten Therapie zumindest durch eine ambulante Polygraphie unter CPAP-Therapie mit einem 7‑Kanalgerät inkl. fortlaufender Druckmessung. Es sollte nach Berry und Sriram ein Apnoe-Hypopnoe-Index < 10/h als Nachweis einer suffizienten CPAP-Therapie angestrebt werden [2]. Als optimaler AHI gilt ein Wert < 5/h.

Im Falle einer Alternativtherapie sollte ebenfalls eine Therapieeffizienzkontrolle zumindest mittels Polygraphie erfolgen. Bei inkonsistenten, schwankenden oder nicht eindeutigen Befunden ist die Durchführung einer stationären Polysomnographie zur weiteren Differenzierung/Verifizierung vor allem auch zum Ausschluss anderer Ursachen der Tagesschläfrigkeit und zur möglicherweise notwendigen Therapieoptimierung (ggf. Maskenwechsel, exspiratorische Druckentlastung, Verordnung eines Warmluftbefeuchters, Adaptierung des Beatmungsmodus oder der Drücke, Optimierung des Protrusionsbehelfes u. Ä.) indiziert. Eine insuffiziente CPAP-Therapie kann durch eine REM-dominante OSA, Anwendungsfehler bei CPAP, durch „treatment emergent central sleep apnea“ (zentrale Apnoen unter CPAP) oder persistierende „respiratory effort-related arousals“ (RERAs) begründet sein, die einer rein polygraphischen Untersuchung entgehen können. Bei Letzteren handelt es sich um Flusslimitationen von mind. 10 s Dauer bei zu geringen Drücken, die zu Aufwachreaktionen (Arousals) führen. Sie werden nicht als Apnoen oder Hypopnoen klassifiziert, können aber dennoch mit einer vermehrten Tagesschläfrigkeit assoziiert sein. Naturgemäß können RERAs nur in einer PSG erfasst werden und erfordern eine Anpassung der Druckeinstellungen [26].

Differentialdiagnose der rETS

Die Differentialdiagnose der rETS stellt im klinischen Alltag eine besondere Herausforderung dar.

Nach dem obligaten Nachweis einer suffizienten Therapie der OSA mittels respiratorischer Standarduntersuchungsverfahren (s. Definition rETS) ist eine systematische differentialdiagnostische Exploration notwendig. Diese sollte die wesentlichen Daten zum Schlafverhalten und mögliche internistische, psychiatrische und neurologische Erkrankungen, die eine Tagesschläfrigkeit erklären könnten, beinhalten. Hierbei sind grundsätzlich auch die verschiedensten fachspezifischen Leitlinien zu berücksichtigen.

Um die Exploration nach einem möglichst standardisierten Schema durchzuführen, wurde die SPAIN-Checkliste entwickelt, die folgende Parameter beinhaltet (s. Tab. 1):

Tab. 1 SPAIN-Checkliste
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Schlafverhalten

Zur Exploration des Schlafverhaltens ist die Ermittlung der Bettliegezeit und der tatsächlichen Schlafzeit erforderlich. Die Schlafeffizienz kann durch die anamnestische Ermittlung der Bettzeiten unter Anwendung der in Tab. 1 genannten Schlüsselfragen systematisch erfragt werden. Ihre Beantwortung kann richtungsweisend für die Diagnose z. B. eines Schlafmangels, eines insuffizienten Schlafsyndroms, einer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung oder einer Insomnie sein.

Bei unregelmäßigen Bettliegezeiten oder einer anhaltend verkürzten Schlafdauer sollte zur genaueren Erhebung ein Schlaftagebuch und (optional) eine Aktigraphie (Aufzeichnung der Ruhe- und Aktivitätszeiten mittels Akzelerometer, für mindestens 7 oder besser 14 Tage, mit Wochentagen und Wochenendtagen) durchgeführt werden [14, 41].

Behaviorally induced insufficient sleep syndrome (BIISS)

Zu den häufigsten Ursachen einer erhöhten Tagesschläfrigkeit zählt das insuffiziente Schlafsyndrom (Schlafmangelsyndrom) (engl. behaviorally induced insufficient sleep syndrome, BIISS), dessen Prävalenz bei tagesschläfrigen Patienten bei etwa 7–10 % liegt [18, 27]. Hierbei handelt es sich um eine chronische, meist über Wochen oder Monate praktizierte reduzierte Schlafdauer von < 7 h pro Nacht (besonders an Wochentagen). Da die verkürzte Schlafdauer den Patienten meist zur Gewohnheit wird, wird sie häufig nicht als mögliche Ursache einer Tagesschläfrigkeit in Betracht gezogen. Die aktive Exploration ist darum für die Diagnosestellung entscheidend. Wenn nötig, sollten auch hier Schlaftagebücher und/oder eine Aktigraphie (s. oben) eingesetzt werden.

Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen

Eine andauernde oder wiederkehrende Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus entsteht durch eine Inkongruenz zwischen endogenem zirkadianen Rhythmus (innere Uhr) und dem Schlaf-Wach-Plan, der durch die individuelle physische Umgebung oder soziale und berufliche Umstände gefordert wird.

Neben der bekanntesten Kurzform, dem Jetlag, zählt zu dieser Gruppe unter anderem das Schichtarbeitersyndrom [41], das ein Risiko für eine exzessiv gesteigerte Tagesschläfrigkeit bei gleichzeitig bestehenden insomnischen Beschwerden darstellt.

Depressionsscreening

Etwa 14 % der an einer Depression erkrankten Personen beklagen rein hypersomnische Symptome (ohne Insomnie) [12], die sich als exzessiv gesteigerte Tagesschläfrigkeit bemerkbar machen können. Ferner ist bekannt, dass etwa 35 % aller OSA-Patienten auch an einer klinisch signifikanten Depression leiden [9]. Es überrascht darum nicht, dass klinische Studien den Verdacht bestätigen konnten, dass Patienten mit pathologisch gesteigerter Tagesschläfrigkeit auch überdurchschnittlich häufig hohe Depressionsscores aufweisen [19, 42].

Für das Screening einer Depression eignet sich besonders der Patient Health Questionnaire PHQ‑2, der u. a. auch in der Leitlinie „Müdigkeit“ der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) empfohlen wird. Er besteht aus 2 Fragen, die in Tab. 1 als Schlüsselfragen wiedergegeben sind. Wenn beide Fragen des PHQ‑2 verneint werden, kann eine depressive Episode (DSM: major depression) mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden (Sensitivität: 87 %) [22, 43]. Zur näheren Differenzierung des Schweregrades einer depressiven Episode bietet sich etwa der als Screeninginstrument im nicht-psychiatrischen Fachbereich entwickelte PHQ‑9 (9-Item-Depressionsmodul PHQ‑D des Patient Health Questionnaire PHQ) an [20, 32].

Fatigue bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten

Eine ausgeprägte und lähmende Müdigkeit oder Erschöpfung (Fatigue) ist die häufigste Beschwerde, die Menschen mit Autoimmunerkrankungen wie etwa systemischem Lupus erythematodes, Typ-1-Diabetes, Zöliakie, chronischer Hepatitis, myalgischer Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome oder rheumatoider Arthritis beklagen [47].

In der COVID-19-Pandemie wurde die Fatigue-Symptomatik zum Massenphänomen: Müdigkeit und Erschöpfung sind nicht nur typische Symptome dieser Infektionserkrankung, sondern verbleiben auch häufig als Teil der Residualsymptomatik (Post-COVID-Syndrom). Einer rezenten Metaanalyse zufolge, leidet etwa ein Drittel der Patienten, die eine COVID-Infektion überstanden haben, an Fatigue-Symptomen [4].

Ausmaß und Tragweite dieses Leidens sind zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschätzbar [44].

Zentrale Störungen mit Hypersomnolenz

Schlüsselsymptom der Hypersomnolenzerkrankungen ist die exzessiv gesteigerte Tagesschläfrigkeit, die in der differentialdiagnostischen Abklärung bei Persistenz von Tagesschläfrigkeit bei gut behandeltem OSA erwogen werden muss. Zu diesen Erkrankungen gehören die Narkolepsie Typ 1 und Typ 2 und die idiopathische Hypersomnie.

Bei der Narkolepsie treten neben der exzessiven Tagesschläfrigkeit häufig weitere REM-Schlaf-assoziierte Symptome wie Kataplexien, Schlafparalysen, automatisches Handeln und hypnagoge und/oder hypnopompe Halluzinationen auf. Von besonders hohem diagnostischen Wert ist die Exploration des Vorliegens von Kataplexien (pathognomonisch für Narkolepsie Typ 1), bei welchen es zu einem affektgetriggerten (meist in positiven emotionalen Situationen) Verlust der Muskelspannung, meist beginnend in der Nackenmuskulatur oder dem Gefühl eines Tonusverlustes in den Beinen bei vollständig erhaltenem Bewusstsein kommt. Hierzu können die beiden Schlüsselfragen in Tab. 1 dienen.

Bei Anamnese einer exzessiv gesteigerten Tagesschläfrigkeit sollte bei Vorliegen von weiteren narkolepsietypischen Symptomen eine weiterführende neurologische und schlafmedizinische Untersuchung mittels MSLT zur Beurteilung der Einschlaflatenz und des frühen Auftretens von REM-Schlaf durchgeführt werden. Ergänzend können zudem eine HLA-Typisierung (HLA DQB1*0602) und eine Hypocretinbestimmung aus dem Liquor zur Diagnosesicherung einer Narkolepsie Typ 1 erfolgen [17]. Zudem sollte bei allen Formen der zentralen Störungen mit Hypersomnolenz eine Aktigraphie erfolgen.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Das RLS ist bei bis zu 80 % der Betroffenen mit periodischen Beinbewegungen assoziiert. Diese führen nicht immer zu einer Nachtschlaffragmentierung und sind somit nicht grundsätzlich für eine gesteigerte Tagesschläfrigkeit verantwortlich, allerdings kann durch ein RLS eine Insomnie verursacht oder aufrechterhalten werden, welche eine Tagesschläfrigkeit hervorrufen oder verstärken kann [15].

Ein Zusammenhang einer Tagesschläfrigkeit mit isolierten, periodischen Beinbewegungen während des Schlafes (engl. periodic leg movements [PLM]) ohne das Vorliegen eines RLS ist gegenwärtig Gegenstand kritischer Diskussion [7, 13].

Medikamentöse Behandlung der rETS

Nur wenn eine suffiziente CPAP-Adhärenz oder adäquate Alternativtherapie und der Ausschluss möglicher Differentialdiagnosen (SPAIN-Checkliste) erfolgt ist, sollte die Diagnose einer rETS gestellt werden. Das Vorliegen einer rETS erlaubt die Indikation einer symptomatischen Therapie. In Europa stehen zur Behandlung der rETS derzeit grundsätzlich verschiedene, die Wachheit fördernde Medikamente zur Verfügung. Zu diesen gehören Solriamfetol, Pitolisant, Modafinil, Methylphenidat und Amphetamine. Die gegenwärtig einzig zugelassene Substanz zur Behandlung der rETS ist Solriamfetol. Für Pitolisant besteht eine Zulassungsempfehlung des CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA – European Medical Agency). Die Zulassung für Modafinil zur Behandlung der Tagesschläfrigkeit bei OSA wurde aufgrund der unzureichenden Studienlage und des ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils von der EMA im Jahr 2010 wieder zurückgenommen.

Tab. 2 zeigt die o. g. Substanzen, die einen möglichen Effekt auf die Verbesserung einer rETS haben können.

Tab. 2 Effektive Therapeutika der rETS
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Die individuelle Therapieentscheidung der symptomatischen Behandlung der residualen Tagesschläfrigkeit mit Substanzen, die eine Tageswachheit fördern, sollte immer den aktuellen Empfehlungen der zur Verfügung stehenden Präparate, den individuellen Bedürfnissen und den vorliegenden Begleiterkrankungen angepasst werden. Sie sollte außerdem im Behandlungsverlauf regelmäßig hinterfragt und bei Bedarf adaptiert werden.

Fazit für die Praxis

  • Die exzessive Tagesschläfrigkeit (rETS), die bei 6–10 % der Patienten mit suffizient behandelter OSA zu finden ist, sollte als behandlungswürdiges Symptom wahrgenommen werden.

  • Sie stellt eine differentialdiagnostische Herausforderung dar und erfordert im Management der OSA eine interdisziplinäre Herangehensweise (SPAIN-Checkliste).

  • Für die Behandlung der rETS stehen effektive Therapeutika zur Verfügung, die für die Patienten individuell nutzbar gemacht werden sollten.