Chimäre Antigenrezeptoren (CAR) – universelle Werkzeuge in der zellulären Immuntherapie

Zusammenfassung

Hintergrund

Die Beobachtung, dass tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) nach Ex-vivo-Amplifikation Tumoren langfristig kontrollieren können, führte zu dem Konzept, zytolytische T‑Zellen des Patienten durch einen Rezeptor mit definierter Spezifität spezifisch gegen den Tumor zu richten.

Fragestellung

Entwicklung eines rekombinanten Rezeptor-Signal-Moleküls (chimärer Antigenrezeptor, CAR) zur Erhöhung der Wirksamkeit und Selektivität einer T‑Zell-vermittelten Antitumorantwort.

Methode

Darstellung des Prototyps eines CAR, wesentlicher Aspekte der modularen Struktur und des Entwicklungspotenzials der CAR für die adoptive Immuntherapie.

Ergebnisse

Intensive Forschung in den letzten zwei Dekaden hat aufgezeigt, wie die CAR-vermittelte T‑Zell Aktivierung gezielt beeinflusst werden kann, unter anderem durch die Affinität der Bindung, das Epitop des Zielantigens, dessen Expressionsdichte und Zugänglichkeit auf den Tumorzellen sowie durch die Signaleinheiten und deren Kombination zur Aktivierung der T‑Zellen. Durch Änderung der CAR-Module können Qualität und Dauer der T‑Zell-Antwort weiterhin moduliert werden; durch die CAR-vermittelte Freisetzung transgener, therapeutisch wirksamer Proteine können CAR-T-Zellen als „biopharmazeutische Fabriken“ („T-cells redirected for unrestricted cytokine-mediated killing“, TRUCK) im Gewebe aktiv werden.

Schlussfolgerung

Die adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen wird erfolgreich zur Therapie hämatologischer Tumoren eingesetzt; die Therapie solider Tumoren ist in der Entwicklung. Forschungen zielen unter anderem dahin, allogene CAR-T-Zellen für eine große Anzahl von Patienten „off the shelf“ zur Verfügung zu stellen. Es besteht weiterhin ein erhebliches Entwicklungspotenzial der CAR hin zu anderen therapeutischen Anwendungen, wie für die Therapie von Autoimmunerkrankungen.

Abstract

Background

The observation that tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) after ex vivo amplification can control tumors in the long term led to the concept of redirecting patientsʼ cytolytic T‑cells by a receptor with defined specificity against the tumor.

Objectives

Development of a recombinant receptor-signal molecule (chimeric antigen receptor, CAR) to increase selectivity and enhance anti-tumor immunity.

Methods

Description of a prototype CAR, overview of the modular composition and further development of CAR technology for use in adoptive immune cell therapy.

Results

Intensive research over the last two decades has shown how CAR-mediated T‑cell activation is influenced by factors such as binding affinity, the epitope of the target antigen, its expression density and accessibility on the tumor cells, as well as by the signaling domains and their combination to induce T‑cell activation. The quality and duration of the T‑cell response can be specifically modulated by modifying the modular composition of the CAR; CAR T‑cells can act as “biopharmaceutical factories” (T-cells redirected for unrestricted cytokine-mediated killing, TRUCK) in the tissue by CAR-mediated release of transgenic therapeutic proteins.

Conclusion

Adoptive CAR T‑cell therapy has shown clinical efficacy in the treatment of hematological malignancies; the treatment of solid tumors, however, is more challenging. Allogeneic CAR T‑cell technology is aimed at generating “off-the-shelf” CAR T‑cells that are accessible for a large number of patients. A further promising approach is the use of CAR T‑cells for other therapeutic applications such as the treatment of autoimmune diseases.