Zusammenfassung
Der Mamillen-Areola-Komplex ist Ausgangspunkt verschiedener morphologisch eigenständiger Tumoren und tumorartiger Veränderungen, die sich von den besonderen Strukturen der Mamille, insbesondere den intramamillären Milchgängen, den Anhangsgebilden und dem intramamillären Stroma ableiten lassen. Im Vordergrund stehen dabei epitheliale Tumoren gutartigen Verhaltens wie das Mamillenadenom und der syringomatöse Tumor der Mamille. Seltener sind benigne mesenchymale Tumoren wie das Leiomyom der Mamille und tumorartige Veränderungen wie das Pseudolymphom der Mamillenregion. Bei den Überschussbildungen der Mamille sind die verschiedenen Formen der Polythelie und der Polymastie zu berücksichtigen.
Abstract
The nipple-areola complex is the origin of various morphologically distinct tumors and tumor-like lesions, which can be delineated from the special structures of the nipple, in particular the intramammary ducts, skin-appendages, and the intramammary stroma. Benign tumors are most frequent and this includes epithelial tumors such as mammary adenoma and syringomatous tumor of the nipple. Less commonly observed are benign mesenchymal tumors such as leiomyoma of the nipple, or tumor-like lesions like pseudo-lymphoma. With excess formations of the nipple, the different forms of polythelia and polymastia have to be considered.
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Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Mamillenregion zeigen ein charakteristisches morphologisches Spektrum mit Besonderheiten im Vergleich zu den gewöhnlichen benignen und malignen Tumorerkrankungen der Mamma. Dieses betrifft die epithelialen Tumoren der Mamma, wozu das Mamillenadenom und der syringomatöse Tumor der Mamille gehören, als auch die nichtepithelialen Tumoren einschließlich dem malignen Melanom der Mamille und seltenen mesenchymale Tumoren der Mamille. In diesem Review diskutieren wir die relevanten Veränderungen, morphologischen Diagnosekriterien und die klinischen Konsequenzen, die sich aus der bioptischen Sicherung ergeben.
Karzinome der Mamille
Von der Mamille ausgehende oder rein intramamillär lokalisierte Karzinome sind selten und machen nur 1,2 % aller Mammakarzinome aus [54], wobei es sich meist um gut differenzierte, stark hormonrezeptorpositive Karzinome ohne Bezug zu den großen Milchgängen handelt. Einzelne Fallberichte beschreiben ein intramamilläres solid-papilläres Mammakarzinom [60]. Intramamilläre Mammakarzinome können assoziiert sein mit einem Milchgangpapillom oder einem Mamillenadenom [66]. Ferner gilt die Mamillenregion als die bevorzugte Lokalisation des Basalzellkarzinoms (Basalioms) der Mamma bei beiden Geschlechtern, wobei es sich meist um größere, lokal fortgeschrittene Tumoren handelt [10, 18]. Klinisch präsentiert sich das Basalzellkarzinom der Mamille als eine erythematöse Läsion mit Schuppung, Ulzeration und subareolärem Tumor und gilt als aggressiver als in anderen Lokalisationen. Auch Plattenepithelkarzinome der Mamille sind beschrieben [16].
Intramamilläres Papillom
Die häufigste Läsion der zentralen Milchgänge ist das solitäre intraduktale Papillom, welches meist durch eine seröse oder, bei häufig herdförmig ausgebildeten Nekrosen des Papilloms, blutige Mamillensekretion klinisch manifest wird oder auch bei oberflächlicher Lage tastbar sein kann. Der histologische Befund eines Milchgangpapilloms ist gekennzeichnet durch unterschiedlich breite, fibrosierte oder sklerosierte Papillenstöcke, die von einem zweireihigen Epithel mit basalem Myoepithel und luminalem, meist zylindrischem Drüsenepithel, nicht selten vom Typ einer Kolumnarzellmetasie, ausgekleidet werden. Die epithelialen Veränderungen umfassen die apokrine Metaplasie, unterschiedliche Formen der Adenosen sowie die einfache duktale Hyperplasie. Bei größeren Papillomen finden sich regressive Veränderungen mit Sklerose, seltener auch Plattenepithelmetaplasien oder Nekrosen. Beim intramamillären Papillom kann es zum partiellen Prolaps kommen.
Mamillenadenom
Das früher auch als erosive Adenomatose der Mamille, floride Papillomatose der Mamille oder subareoläre Papillomatose bezeichnete Mamillenadenom präsentiert sich klinisch in der Regel als kleiner, derber, oberflächlich gelegener knotiger Herdbefund ggf. mit persistierendem Erythem der Mamille oder der Areola oder, bei Erosion, als nässender Befund. Aufgrund der Lokalisation und der Symptomatik kann das Mamillenadenom klinisch für einen M. Paget der Mamille gehalten werden. Im Unterschied zum M. Paget fehlen jedoch meist ekzematöse Veränderungen. Betroffen sind Frauen aller Altersgruppen (20–87 Jahre, im Durchschnitt 43 Jahre), es wurden aber auch Einzelfälle bei Kindern und Jugendlichen [11, 59] oder bei Männern [19, 62] berichtet. Selten kommt ein bilaterales Auftreten von Mamillenadenomen vor. Bei Polythelie können Mamillenadenome in diesen überzähligen Brustwarzen [52] bzw. in einer akzessorischen Brustdrüse [53] auftreten.
Die Diagnose eines Mamillenadenoms ergibt sich aus der adenomatösen Struktur der Läsion mit dichtliegenden tubulären, duktulären, teilweise auch papillären Differenzierungsmustern. Das Mamillenadenom ist meist sehr oberflächlich gelegen, mit Bezug zur Epidermis, eine Erosion ist nicht selten, welche klinisch zur Biopsie führt. Das Mamillenadenom ist häufig gut begrenzt, kann aber gelegentlich einen infiltrativen Rand aufweisen. Die auffälligen, soliden, fenestrierenden und teils mikropapillären Epithelproliferationen zeigen ein heterogenes Zell- und Kernbild mit kleinen, dicht liegenden Zellkernen und unscharf abgegrenzten Zytoplasma. Das Myoepithel ist verbreitert, zelluläre Atypien fehlen (Abb. 1). Bei größeren Läsionen kann eine Sklerose des Stromas mit Architekturstörung hinzukommen, dennoch bleibt das organoides Grundmuster erhalten. Immunhistologisch können die epithelialen und myoepithelialen Zellen der Läsion unschwer mittels CK7 bzw. p63, CK5/6 oder CD10 differenziert werden [61].
Im Einzelfall kann die Abgrenzung eines Mamillenadenoms mit Epithelhyperplasie gegenüber einer atypischen Epithelhyperplasie oder einem duktalen Carcinoma in situ schwierig sein. Atypische Epithelhyperplasien mit Kernatypien, mikropapillärer Differenzierung, Mitosen und Komedonekrosen können in einem Mamillenadenom vorkommen, aber auch Übergänge in ein gut differenziertes duktales Carcinoma in situ [48]. Wegen der Häufigkeit florider Epithelhyperplasien in einem Mamillenadenom und der Ähnlichkeit zu atypischen epithelialen Proliferaten sollten diese aber immunhistochemisch abgesichert werden. Bei adenomatösem Wachstumsmuster und Sklerose kann ein invasives Mammakarzinom durch den Nachweis einer myoepithelialen Begrenzung der adenomatösen Drüsenkomplexe ausgeschlossen werden. Invasive Mammakarzinome, die mit einem Mamillenadenom assoziiert sind, sind selten [20, 27], ebenso Tumoren der Hautadnexe wie das noduläre Hidradenom [15, 57].
Syringomatöser Tumor
Die aktuelle WHO-Klassifikation grenzt die früher als Mamillenadenom vom syringomatösen Typ bezeichnete Tumorentität von den oben beschriebenen klassischen Mamillenadenomen ab und bezeichnet diesen als syringomatösen Tumor der Nipple‑/Areolaregion aufgrund der unscharfen Begrenzung, des infiltrativen Ausbreitungsmusters, einer Tendenz zur lokalen Rezidivierung und der fehlenden Ähnlichkeit zum Mamillenadenom (Abb. 2). Trotz ihres infiltrativen Charakters verhalten sich diese Läsionen gutartig und eine vollständige lokale Exzision ist ausreichend.
Histologisch bildet der syringomatöse Mamillentumor infiltrierende kleindrüsige, tubuläre oder strangförmige Zellverbände. Die Tumordrüsen haben oft abgekantete, spitzwinklige Konturen, eine Tropfenform oder kommaförmige Fortsätze ähnlich wie die syringomatösen Tumoren der Haut. Die kleinen, isomorphen Zellkerne zeigen keine mitotische Aktivität. Eine perineurale Invasion kann beobachtet werden. Ein Bezug zu den Milchgängen oder der Epidermis besteht im Gegensatz zum Mamillenadenom in der Regel nicht. Das Vorhandensein einer Myoepithelschicht ist nicht ganz unumstritten, wird aber aufgrund der positiven Reaktion für die „Myoepithelzellmarker“ p63 oder Ck5/6 in der Literatur mehrheitlich erwähnt [26, 39, 67]. Kürzlich ist jedoch aufgrund immunhistologischer Befunde gezeigt worden, dass es sich bei dem syringomatösen Tumor der Mamille – analog zum Syringom der Haut – im Kern um eine Proliferation p63+Ck5/14+ Progenitorzellen handelt, die sich zu glandulären (Ck8/18) und squamösen Zellen (Ck10/13) differenzieren. Weitaus seltener und zumeist nur fokal findet man im syringomatösen Tumore der Mamille Differenzierungen zu myoepithelialen Zellen (Aktin, CD10, Calponin etc.), die im Syringom der Haut nicht zu beobachten sind [6]. Im Kontext mit dem syringomatösen Tumor kann die Expression von p63 und hochmolekularen Zytokeratinen Ck5 und/oder Ck14 somit nicht als Hinweis für die myoepitheliale Differenzierung in diesem Tumor herangezogen werden. Allerdings hilft die Expression dieser Marker und die fehlende Expression von Hormonrezeptoren sowie auch das Fehlen einer intraduktalen Tumorkomponente in der Abgrenzung des syringomatösen Mamillentumors vom tubulären Mammakarzinom (p63 negativ, Ck5/14 negativ, Aktin-ve, ER+).
Syringomatöse Tumoren ähneln in verschiedenen Aspekten dem niedrigmalignen adenosquamösen Karzinom der Mamma, das zu den metaplastischen Mammakarzinomen vom Speicheldrüsentyp gerechnet wird und zumindest teilweise ebenfalls eine myoepitheliale Zellschicht aufweist [29, 42, 44]. Aufgrund der ähnlichen Eigenschaften erscheint unklar, ob das niedrigmaligne adenosquamösen Karzinom und der syringomatöse Mamillentumor eine oder zwei verschiedene Entitäten darstellen [7]. Das Hauptunterscheidungsmerkmal beider Tumoren ist die Lage in der Brust: Syringomatöse Tumoren entstehen in der Mamille und infiltrieren sekundär das subareoläre Mammaparenchym, während das niedrigmaligne adenosquamösen Karzinom peripherer im Brustparenchym auftritt [7].
Mesenchymale Tumoren
Zu den mesenchymalen Tumoren der Mamille und der Areola, die gelegentlich beobachtet werden, gehört insbesondere das Leiomyom der Mamille. Der M. areolaris mamillaris, der als Ausgangspunkt gilt, gehört, ebenso wie die Mm. arrectores pilae, zu den Hautmuskeln des Mamillen-Areola-Komplexes und umfasst radiäre (Meyerholz) und zirkuläre (Sappey) glatte Muskelfasern des Warzenhofs. Das Leiomyom kommt sowohl intramamillär als auch im Warzenhof vor, da die Fasern des M. areolaris in die Mamille hineinziehen und hier eine dünne subkutane Schicht bilden [68]. Ebenso wie die ortsständige glatte Muskulatur ist das Leiomyom meist positiv für die Östrogen- und Progesteronrezeptoren [9]. Leiomyosarkome der Mamille sind demgegenüber selten [24]. Bei der Typ-I-Neurofibromatose mit Befall des Mamillen-Areola-Komplexes finden sich extensive plexiforme Neurofibromen, die plastisch-chirurgische Eingriffe erfordern [8, 21, 33]. Seltene mesenchymale Tumoren der Mamille betreffen das Angiomyxom [65] und das intramamilläre Hämangiom.
Malignes Melanom
Maligne Melanome der Mamille sind eine Rarität, und auch auf der Brusthaut können primäre maligne Melanome vereinzelt auftreten [3, 32]. Dagegen gehören Metastasen eines malignen Melanoms zu den häufigsten Metastasen von extramammären Malignomen in die Brust und machen etwa 22 % der Fälle aus [13]. Fallberichte beschreiben auch primäre, nichtkutane Melanome der Mamma [43, 64].
Zum malignen Melanom der Mamille sind verschiedene Kasuistiken publiziert und wir haben ebenfalls einen solchen Fall beobachtet, welcher mit einer lentiginösen Tumorkomponente assoziiert war (Abb. 3). Es wird sowohl von prämenopausalen als auch von postmenopausalen Patientinnen berichtet [31, 36]. Differenzialdiagnostisch muss vor allem ein M. Paget ausgeschlossen werden, zumal beim M. Paget der Mamille selten auch pigmentierte Varianten vorliegen können [2, 45]. Differenzialdiagnostisch kann aber auch bei Mammakarzinomen gelegentlich eine Pigmentierung beobachtet werden, die auf einer Phagozytose von Melanin oder Lipofuszin beruht [49, 51].
Pseudolymphom der Mamille
Das Pseudolymphom der Mamma ist ein gutartiger lymphoproliferativer Prozess, der einem Marginalzonenlymphom ähnelt, ohne die hierfür charakteristischen Kriterien voll ausgebildet zu haben. Klinisch zeigen typische Fälle eine Rötung und Schwellung der Mamillenregion, bei weiter fortgeschrittenen Läsionen können auch oberflächliche Erosionen der Epidermis auftreten. Der Begriff des Pseudolymphoms geht auf Ackermann zurück (Zit. n. [56]), ältere Synonyme für das kutane Pseudolymphom der Mamille sind: Lymphocytoma cutis, Lymphadenosis benigna cutis (Bäfverstedt) [30] oder follikuläre lymphatische Hyperplasie [50]. Die Entstehung dieser kutanen Pseudolymphome kann durch eine Reihe antigener Stimuli ausgelöst werden. Neben der besonders häufigen Assoziation mit Borrelia burgdorferi [12, 35] wurden ähnliche Veränderungen auch nach anderen Insektenstichen, als Folge einer Behandlung mit Blutegeln, als Medikamentenreaktion, nach Impfungen, aber auch Akupunkturbehandlungen sowie Tätowierungen beschrieben [46, 55, 57, 58]. Die Mamille ist neben den Ohrmuscheln und dem Skrotum einer der charakteristischen Prädilektionsstellen für borrelienassoziierte Pseudolymphome [12].
Histologisch ist ein gemischt knotiges und diffuses Infiltrat, oft mit keilförmiger Ausbreitung innerhalb der Dermis sowie der oberflächlichen Subkutis typisch. Die in der Läsion enthaltenen Keimzentren haben eine Tendenz zur Konfluenz, Mantelzonen können fehlen. Daneben sind zumeist auch Plasmazellen, eosinophile Granulozyten und distinkte T‑Zell-Populationen nachweisbar, typisch ist eine Grenzzone mit ausgesparter Epidermis. Immunfärbungen für CD21 oder CD23 markieren ein regelhaftes, organoides Netzwerk follikulärer dendritischer Zellen. Molekulare Klonalitätstestungen ergaben in der Literatur zumeist (aber nicht in allen Fällen) polyklonale IgH-Amplifikate [35, 47].
Klinisch können sich Pseudolymphome im Verlauf von Monaten und Jahren spontan zurückbilden, kleinere Knoten werden häufig auch lokal exzidiert. Bei nachgewiesener Borrelieninfektion kann in einem Teil der Fälle durch eine Antibiotikatherapie auch eine Remission der assoziierten Pseudolymphome induziert werden. Weitere Behandlungsmöglichkeiten, die in einem Teil der Fälle zu einer Befundremission führen sind lokale Injektionen von Corticosteroiden oder Interferon-alpha. In seltenen Fällen können Borrelien auch systemische Pseudolymphome auslösen, die sich nach Antibiotikatherapie zurückbilden [1].
Polythelie und Polymastie
Akzessorisches mammäres Gewebe, entweder in Form einer Polymastie oder einer Polythelie findet sich bei Frauen in 1–5 % und in einem ähnlichen Prozentsatz auch bei Männern [14, 23]. Man spricht von einer Polymastie bei Vorhandensein von mammärem Drüsengewebe (mit oder ohne Mamille) oder von einer Polythelie bei akzessorischer Mamille und/oder einer Areola ohne Drüsengewebe (Abb. 4). Akzessorisches Drüsengewebe kommt meist oberhalb der regulären Mammae und am häufigsten in der Axilla vor, wobei man auch von Mamma aberrans bzw. Mamma accessoria spricht. Bei ektoper Lokalisation außerhalb der Milchleiste (z. B. inguinal oder am Oberschenkel) wird der Begriff „Pseudomamma“ verwendet [38]. Eine familiäre Häufung des Auftretens ektopen mammären Gewebes ist beschrieben [63], ebenso damit assoziierte Tumoren [17] sowie eine Korrelation mit chronischen Nierenerkrankungen [37]. Die Polythelie tritt ober- oder unterhalb einer Mamma auf, auch bilateral, in der Regel im Bereich der hypothetischen embryonalen Milchleiste, die von der Axilla zur Inguinalregion zieht [5] und gilt daher als „Atavismus“, d. h. als Wiederauftreten eines bei Tieren gefundenen Zustandes [34]. Es sind 3 Fälle von Frauen mit kompletter Milchleiste und jeweils 10 Mamillen beschrieben [22, 40, 41]. Weitere, weniger gut belegte Fälle finden sich in der älteren Literatur. Die Polythelie kann klinisch und histologisch in 4 Formen eingeteilt werden [4, 28], wobei die Polythelia completa die häufigste Form der Polythelie darstellt. Zur Klassifikation und Häufigkeiten siehe Tab. 1.
Fazit für die Praxis
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Primäre Karzinome der Mamille betreffen als seltene Primärlokalisation das Mammakarzinom, aber auch Hauttumoren wie das Basaliom der Mamille.
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Zu den benignen Tumoren der Mamille gehören das Milchgangpapillom, das Mamillenadenom und der syringomatöse Mamillentumor.
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Der häufigste mesenchymale Tumor der Mamille ist das Leiomyom, welches sich intramamillär oder areolär manifestiert und von den Mm. areolaris ausgeht.
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Das primäre maligne Melanom betrifft sporadisch auch die Mamille und kann eine nichtinvasive lentiginöse oder pagetoide Übergangszone aufweisen.
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Das Pseudolymphom der Mamillenregion beruht meist auf einer Borreliose und führt zu einer unilateralen Rötung und Schwellung der Mamille.
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Die Überschussbildungen mit rudimentärer Anlage der Mamille und des Drüsenkörpers (Polythelie, Polymastie, Mamma aberrans) kommen in der Milchleiste vor, seltener auch an anderen Lokalisationen.
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E. Gutjahr, A. Streng, S. Aulmann, C. Flechtenmacher, F. Toberer, J. Heil, W. Böcker und P. Sinn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Additional information
Rubrikherausgeber
K. W. Schmid, Essen
H. A. Baba, Essen
„Teil I: „Pathologie der Mamillenregion; Morbus Paget der Mamille, Varianten und Differenzialdiagnosen“ ist zu finden unter: https://doi.org/10.1007/s00292-020-00772-1.
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Gutjahr, E., Streng, A., Aulmann, S. et al. Pathologie der Mamillenregion. Pathologe 41, 515–522 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00790-z
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-020-00790-z