Einleitung

Immuncheckpointinhibitoren sind aufgrund ihrer Wirksamkeit bei einer Reihe von Tumortypen innerhalb weniger Jahre zu einem festen Bestandteil des internistisch-onkologischen Therapiearmamentariums geworden [1, 2]. Es liegen bereits Zulassungen bei einer Reihe von Krebsarten wie dem Melanom, dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom, dem Blasenkarzinom, dem Nierenzellkarzinom und anderen vor, und die aktuelle Entwicklung der Studienlandschaft im Bereich der Immunonkologie lässt eine massive Ausweitung der Indikationslage für Immuncheckpointinhibitoren über die kommenden Jahre erwarten. In diesem Artikel wird der Wirkmechanismus der wesentlichsten Immuncheckpointmoleküle zusammengefasst, um eine Grundlage zum Verständnis von klinischer Wirkung und dem Nebenwirkungsprofil dieser neuartigen Medikamente zu vermitteln.

CTLA4

„Cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“ (CTLA4, CD152) wird an der Oberfläche von T‑Zellen exprimiert und ist wesentlich an der Immunregulation beteiligt [1, 2]. Die Bindung von CTLA4 an die Rezeptoren CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen führt zu einer Inhibition der Immunzellaktivierung. Dieser Mechanismus dient physiologischerweise dazu, eine überschießende Immunreaktion und damit Autoimmunphänomene zu verhindern. Im Kontext einer Tumorerkrankung ist CTLA allerdings mit tumorassoziierter Immunsuppression vergesellschaftet. Monoklonale Antikörper wie Ipilimumab oder Tremelimumab binden an CTLA4 und unterbrechen somit die Interaktion von CTLA4 mit CD80/CD86 (Abb. 1), was zu einer Unterstützung der antitumorösen Wirkung zytotoxischer T‑Zellen führt. Die Wirkung von Anti-CTLA4-Antikörpern findet insbesondere in der Primingphase der Immunaktivierung in regionären Lymphknoten und nur zum Teil im Tumormilieu selbst statt.

Abb. 1
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PD-1-/PD-L1-Inhibitoren und CTLA4-Inhibitoren unterbrechen T‑Zell-deaktivierenden Signalkaskaden und führen damit zu einer Verstärkung der immunologischen Tumorzellzerstörung durch aktivierte zytotoxische T‑Lymphozyten

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PD1/PD-L1

„Programmed cell death protein 1“ (PD‑1, CD279) ist ein immunsuppressiver Rezeptor, der vorwiegend auf T‑Zellen exprimiert wird [1, 2]. PD-1 hat zwei Liganden, „programmed cell death ligand 1“ (PD-L1) und „programmed cell death ligand 2“ (PD-L2), welche auf antigenpräsentierenden Zellen und Tumorzellen exprimiert werden und durch Bindung an PD-1 zur Deaktivierung von T‑Zellen führen. PD-L1 wird auch auf der Plazenta exprimiert, was die immunologische Abstoßung der Plazenta während der Schwangerschaft verhindert. Monoklonale Antikörper gegen PD-1 (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab) oder PD-L1 (z. B. Atezolizumab, Durvalumab) verhindern die Bindung von PD-1 und PD-L1 und inhibieren damit die tumorassoziierte Immunsuppression, was zu einer Steigerung der Aktivität zytotoxischer Lymphozyten gegen Tumorzellen führt (Abb. 1).

Weitere Immuncheckpointmoleküle

Inhibitoren der Moleküle CTLA4 und PD-1/PD-L1 sind die bisher am weitesten entwickelten Immuncheckpointinhibitoren. Es gibt aber zahlreiche weitere immunsuppressive Checkpoints wie KIR, LAG3, TIM-3 und andere [1, 2]. Auch gegen diese Proteine gerichtete Antikörper befinden sich in klinischen Studien und werden möglicherweise die klinische Anwendung dieser Substanzklasse erweitern. Neben inhibitorischen Immuncheckpointmolekülen existieren eine Reihe von aktivierenden Signalproteinen, wie z. B. OX40, GITR oder CD40 [1, 2]. Agonistisch wirksame Antikörper gegen diese Zielmoleküle sind in Entwicklung, um eine Verstärkung der antitumorösen Immunreaktion zu bewirken.

Ausblick

Monoklonale Antikörper gegen CTLA4, PD‑1 und PD-L1 blockieren die tumorassoziierte Immunsuppression und führen damit zu einer Verstärkung der Immunantwort gegen Tumorzellen. Diese Wirkweise erklärt die teilweise zu beobachtenden paradoxen oder ungewöhnlichen klinischen Ansprechmuster wie Pseudoprogression und neuartige Nebenwirkungsprofile mit diversen Autoimmunphänomenen [3]. Neben der Entwicklung weiterer immunmodulatorischer Medikamente als Mono- oder Kombinationstherapeutika stellt derzeit die Identifizierung verlässlicher Biomarker zur Voraussage der Ansprechwahrscheinlichkeit eine große Herausforderung dar. Als potenzielle Biomarker werden derzeit die Expression von Zielmolekülen (z. B. PD-L1), die Mutationslast des Tumorgewebes und auch radiologische/nuklearmedizinische Parameter evaluiert [4]. Aufgrund der guten Wirksamkeit der Immuncheckpointinhibitoren und der meist guten Verträglichkeit ist mit einer Ausweitung der Indikationslage für diese Substanzklasse auf zahlreiche Tumortypen in der nahen Zukunft zu rechnen.

Fazit für die Praxis

  • Immuncheckpointinhibitoren sind bei einer Reihe von Tumortypen zu einem unverzichtbaren Bestandteil des internistisch-onkologischen Therapieinstrumentariums geworden.

  • Die aktuelle Entwicklung der Studienlandschaft im Bereich der Immunonkologie lässt eine massive Ausweitung der Indikationslage für Immuncheckpointinhibitoren über die kommenden Jahre erwarten.

  • Die Identifizierung verlässlicher Biomarker zur Voraussage der Ansprechwahrscheinlichkeit stellt für die Zukunft eine große Herausforderung dar.