Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags …

  • haben Sie einen Überblick über die mannigfaltigen Therapieoptionen bei Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE) gewonnen.

  • ist Ihnen das Prinzip der pharmakokinetischen Optimierung bekannt.

  • können Sie begründen, warum Reserveantibiotika wie Aztreonam oder Colistin eine Renaissance erlebt haben, und darlegen, in welchen infektiologischen Szenarien diese wieder eingesetzt werden.

  • wissen Sie, welche Antibiotika sich zur inhalativen Applikation oder zur topischen Anwendung eignen.

  • kennen Sie eine Vielzahl neuer Präparate aus diversen Substanzklassen, deren gemeinsames Merkmal die Effektivität gegen bestimmte MRE/Resistenzphänotypen ist.

Hintergrund

Ein zunehmendes Verständnis der Pathophysiologie kritisch kranker Patienten mit schweren Infektionen und deren Einfluss auf die substanzspezifische Pharmakokinetik antimikrobieller Substanzen hat dazu geführt, dass – neben der Anwendung neuer Präparate – v. a. individualisierte Therapieansätze, die pharmakokinetische Optimierung durch prolongierte oder kontinuierliche Infusion von Antibiotika ([1, 2, 3]; meist aus der Gruppe der β‑Lactame, aber auch z. B. Vancomycin [4]) und die Anwendung von therapeutischen Spiegelmessungen [5] die Gabe von Standarddosen in der Intensivmedizin zunehmend verlassen wird [6, 7, 8]. Diese innovativen Ansätze können im Kontext von Infektionen mit MRE zu einer deutlichen Steigerung der Therapieeffizienz führen und den Nutzen „alter“ Breitspektrumantibiotika der Gruppe der β‑Lactame maximieren. Mittlerweile erwähnen auch nationale und internationale Leitlinien das Mittel der pharmakokinetischen Optimierung [9, 10, 11, 12]. Andere Möglichkeiten umfassen z. B. die zusätzliche inhalative Applikation oder topische Anwendung von Antibiotika bei ausgewählten Krankheitsbildern.

Dennoch wird oftmals eine Therapieeskalation über die pharmakokinetisch Optimierung und individuelle Dosierung hinaus notwendig werden und den Einsatz von Reservepräparaten nach sich ziehen. Hier haben, aus dem Ungleichgewicht zwischen der raschen Entstehung neuer Resistenzen sowie der dezelerierten Entwicklung und Marktreife neuer Antibiotika in den letzten Jahren, das Monobactam Aztreonam und die Polymyxine [13] eine Renaissance erlebt. Insbesondere bei Infektionen durch carbapenemresistente Erreger (CRE) bilden diese Präparate in der Intensivmedizin heute noch weiterhin die Eskalationsstufe der antimikrobiellen Therapie. Daneben stehen eine Vielzahl neuer Präparate [14] aus diversen Substanzklassen, deren gemeinsames Merkmal die Effektivität gegen bestimmte MRE/Resistenzphänotypen ist, als neue Alternativen zur Therapieeskalation zur Verfügung.

Monobactame und Polymyxine

Aztreonam

Aztreonam ist das in Deutschland aktuell einzig verfügbare Monobactam und kann nur i.v. verabreicht werden (orale Bioverfügbarkeit <1 % [15]). Das Wirkspektrum umfasst aerobe, gramnegative Erreger. Aztreonam selbst besitzt keinen Effekt gegenüber grampositiven und/oder anaeroben Erregern [16]. Aztreonam zählt zu den zeitabhängigen Antibiotika, weshalb die Zeitspanne, in der die freie Konzentration über der erregerspezifischen minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegt (fT>MHK über 50–60 % des Dosisintervalls), für die Therapieeffizienz maßgeblich ist [16, 17, 18].

Obwohl bereits 1986 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, ist Aztreonam heute weiterhin ein relevantes Präparat in der Salvage-Therapie von Erregern mit Expression von Metallo-β-Lactamasen (MBL; [16, 19]; Abb. 1).

Abb. 1
figure 1

Schematische Darstellung der Wirksamkeit bei Vorliegen verschiedener Klassen von β‑Lactamasen. Rot keine Wirkung, grün wirksam, gelb Wirkung variabel (Wirkung kann nicht antizipiert werden; daher nur bei vorliegender Resistenztestung sicher). AmpC β-Lactamase mit Mediation von Cephalosporin-Resistenz, CTX‑M Cefotaxim-Typ-β-Lactamase, KPCKlebsiealla-pneumoniae-Carbapenemasen, MBL Metallo-β-Lactamasen, OXA-48 Oxacillinase-48, TEM Temoniera-β-Lactamase

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Aktuell wird die Kombinationen von Aztreonam mit neuen β‑Lactamase-Inhibitoren (BLI, Avibactam) in klinischen Studien untersucht (Abb. 2). Hintergrund ist die häufige Koexpression von MBL und „extended spectrum beta-lactamases“ (ESBL; Serin-β-Lactamase). Da Aztreonam durch ESBL hydrolysiert wird, erfolgt durch z. B. Avibactam die Hemmung der ESBL und Aztreonam kann die effektiv MBL inhibieren [19, 20, 21, 22, 23]. Damit ist die Behandlung von gramnegativen Erregern mit den Enzymen Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase(KPC)-3 und „New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM) 1“ möglich.

Abb. 2
figure 2

Schematische Darstellung der Wirkspektren neuer (teils noch in klinischer Erprobung) befindlicher Substanzen und Kombinationen. Rot keine Wirkung, grün wirksam, gelb Wirkung variabel (Wirkung kann nicht antizipiert werden; daher nur bei vorliegender Resistenztestung sicher). AmpC β‑Lactamase mit Mediation von Cephalosporin-Resistenz, ESBL „extended spectrum beta-lactamases“, KPCKlebsiealla-pneumoniae-Carbapenemasen, MBL Metallo-β-Lactamasen, OXA-48 Oxacillinase-48

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Colistin

Colistin ist ein kationisches Polypeptid. Es entfaltet seine Wirkung überwiegend durch Bindung an das in der bakteriellen Zellwand gramnegativer Erreger lokalisierte Lipopolysaccharid (LPS). Durch die Bindung kommt es zur Desintegration der Strukturen und konsekutiv zur osmotischen Lyse des Erregers [24, 25]. Zusätzlich bindet und neutralisiert Colistin bakterielles Endotoxin/Lipopolysaccharid (LPS) gramnegativer Erreger, das maßgeblich an der Ausbildung eines septischen Schocks durch Vasoplegie beteiligt ist [26].

Colistin wurde bereits 1947 beschrieben und ab 1959 klinisch angewandt. Aufgrund der toxischen Effekte (Nephro- und Neurotoxizität) wurde die i.v.-Therapie mit Colistin rasch wieder verlassen. Literaturangaben berichten von neurotoxischen Effekten bei bis zu 7 % der Patienten [27, 28].

Das von Colistin erfasste Erregerspektrum deckt praktisch alle relevanten gramnegativen Erreger und einige Mykobakterien ab [26]. Colistin wird heute nach positiver In-vitro-Testung zur Behandlung von Infektionen mit resistenten gramnegativen Erregern im Sinne einer maximalen Eskalation klinisch eingesetzt. Die Dosierung beträgt zwischen 2,5 und 5 mg/kgKG (31.250–62.500 IU/kgKG), aufgeteilt in 2 bis 4 Einzeldosen [29]. Als Dosierungsbeispiel einer intensivierten Therapie kann die Applikation z. B. folgendermaßen erfolgen: Initiale „loading dose“ von 9 Mio. IU als i.v.-Bolus, gefolgt von jeweils 4,5 Mio. IU alle 12 h i.v. Die erfolgreiche und sichere Anwendung von Colistin als kontinuierliche Infusion über 24 h [30] ist beschrieben und kann alternativ verabreicht werden.

Gerade in der Therapie der Pneumonie ist eine inhalative Applikation von Colistin möglich [30]. Wenngleich Colisitinresistenzen noch selten sind, gab es 2015 erste entsprechende Berichte für Escherichia-coli-Stämme; zunächst in China, dann auch in den USA [31, 32]. Colistinresistenzen werden mittlerweile auch in Salmonella-Spezies beschrieben. Ursächlich ist das mcr‑1-Gen, das via horizontale Weitergabe auf andere Stämme übertragen werden kann [33, 34, 35].

Neu zugelassene und in klinischer Erprobung befindliche Antibiotika

Die neu zugelassenen und die noch in klinischer Erprobung befindlichen Antibiotika umfassen praktisch alle Substanzklassen und werden nachfolgend systematisch besprochen. Sie stellen Therapeutika zur definitiven Therapie eines isolierten und mikrobiologisch differenzierten Erregers dar (Abb. 2).

Cephalosporine

Ceftobiprol

Ceftobiprol entfaltet seine bakterizide Wirkung über die Bindung an penicillinbindende Proteine (PBP) und die selektive Hemmung der Peptidoglykansynthese der bakteriellen Zellwand. In grampositiven Spezies (einschließlich Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, MRSA) erfolgt die Bindung über PBP2a. Ceftobiprol ist ein Gruppe-5-Cephalosporin, das neben einer Vielzahl von gramnegativen Erregern (etwa dem Spektrum von Cefepim entsprechend) auch gegen MRSA und Vancomycin-resistente (VRE-)E.-faecalis wirkt. Ceftobiprol ist für die Monotherapie der „community-acquired pneumonia“ (CAP) sowie der „hospital-acquired pneumonia“ (HAP, [36]) zugelassen. Für Deutschland ist der Einsatz zur kalkulierten Therapie bei CAP allerdings kritisch zu hinterfragen, da weder die Pseudomonas- noch die MRSA-Wirksamkeit erforderlich ist (im Gegensatz zu den USA, in denen ambulant erworbene MRSA-Stämme wesentlich häufiger vorkommen).

Ceftobiprol war in den Phase-III-Studien an Patienten mit einer HAP der Kombinationstherapie mit Ceftazidim/Linezolid nicht unterlegen [37], sodass Ceftobiprol 2014 zur Therapie der HAP zugelassen (MRSA-Wirkung) wurde. Die Gleichwertigkeit von Ceftobiprol bei vorliegender VAP konnte aber nicht nachgewiesen werden. Vor diesem Hintergrund wurde Ceftobiprol nicht zur Therapie der VAP zugelassen [37].

Ceftobiprol ist gegenüber β‑Lactamasen der Gruppen A (v. a. ESBL wie TEM, SHV, CTX‑M und KPC), B und D (z. B. ESBL und Carbapenemase OXA-48) unwirksam. Ebenso wirkungslos bleibt Ceftobiprol bei A. baumannii-Infektionen mit den Resistenzphänotypen VEB‑1 (Ambler A), IMP‑1, IMP‑4 (Ambler B) und OXA-25, OXA-26 (Ambler D). Ein Wirkverlust droht außerdem bei Mutation und Überexpression von Effluxpumpen (MexXY).

Ceftarolin

Seine bakterizide Wirkung entfaltet Ceftarolin ebenso über die Hemmung der Peptidoglykansynthese der Zellwand durch Bindung an PBP (insbesondere PBP-2a). Ceftarolin ist ein weiteres Gruppe-5-Cephalosporin mit guter Wirksamkeit gegen Staphylococcus aureus (MRSA und Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus [MSSA]) sowie gegen diverse (auch penicillinunempfindliche) Streptokokken (S. pneumonia, S. agalactiae, S. pyogenes). Weiterhin zeigt Ceftarolin Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger wie E. coli, Klebsiella-Spezies (K. pneumoniae, K. oxytoca) und Haemophilusinfluenzae.

In den Studien CANVAS 1 und 2 wurde die Wirksamkeit des Präparats bei der Behandlung komplizierter Weichgewebeinfektionen mit MRSA untersucht. Ceftarolin (600 mg alle 12 h) wurde gegen eine Kombination von Vancomycin und Aztreonam (jeweils 1 g alle 12 h) getestet und zeigte sich als Monotherapie ebenso wirksam [38]. Die anschließende COVERS-Studie [39] untersuchte die Effektivität von Ceftarolin in erhöhter Dosierung (600 mg alle 8 h) in der Therapie von „complicated skin and soft-tissue infections“ (cSSTI) und konnte die Effektivität und Sicherheit im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Vancomycin (15 mg/kgKG) plus Aztreonam (1 g alle 8 h) nachweisen.

Die Studien FOCUS 1 und 2 analysierten die Effektivität von Ceftarolin (600 mg alle 12 h) in der Behandlung der CAP im Vergleich zu einer Standardtherapie aus Clarithromycin (2 Dosen à 500 mg am ersten Behandlungstag) und Ceftriaxon (1 g alle 24 h). Hier zeigte sich eine numerisch höhere Ausheilungsrate unter Ceftarolin (84,3 % vs. 77,2 %; [40]). Die Verträglichkeit war in FOCUS und CANVAS vergleichbar gut. Weitere Studien zur CAP ermittelten unter Therapie mit Ceftarolin ebenfalls höhere Ansprechraten als unter der Standardtherapie mit Ceftriaxon [41, 42]. Neben der höheren Effektivität im Vergleich zu anderen Präparaten belegte die ASIA-CAP-Studie [41] ebenso eine gute Lungenparenchympenetration von Ceftarolin.

Seither konnten diese Ergebnisse durch Monitoring des Therapieerfolgs und der Nebenwirkungen in der CAPTURE-Datenbank [43, 44] weiter untermauert werden und bestätigen einen hohen Therapieerfolg insbesondere bei Vorliegen von Komorbitiäten, wie z. B. Diabetes mellitus und starkem Übergewicht. Klinische Daten und 5 Fallberichte weisen auf die Möglichkeit einer Therapie mit Ceftarolin bei Patienten mit persistierender MRSA-Bakteriämie bei infektiöser Endokarditis als Ultima Ratio hin [45, 46, 47, 48, 49].

Resistenzen

Allerdings werden für beide neuen Cephalosporine erste Resistenzen bei MRSA-Laborstämmen nachgewiesen [50]. Dieses Resistenzverhalten lag mitunter bereits vor der Markteinführung der Präparate vor, scheint aber aktuell in der klinischen Praxis (noch) keine Rolle zu spielen.

Ceftarolin ist unwirksam in der Therapie von Enterobacterales mit ESBL der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familien. Auch Carbapenemasen (z. B. KPC), Metallo-β-Lactamasen und AmpC-Cephalosporinasen bedingen einen Wirkungsverlust von Ceftarolin. Die Ausbildung von Effluxpumpen kann auch bei dieser Substanz zum Therapieversagen führen.

Cefiderocol

Cefiderocol ist ein neues, aktuell noch nicht zugelassenes Cephalosporin mit einer sogenannten Siderophoreneigenschaft. Siderophoren sind u. a. für den transmembranären Transport von Eisenionen wichtig. Als unerlässliches Ion für eine Vielzahl von Stoffwechselwegen (auch der Bakterien) wird Eisen von Bakterien unter Vermittlung von Siderophoren aktiv über die äußere Zellmembran transportiert. Im aktiven Symport wird Cefiderocol so zusammen mit Eisen in das Bakterium aufgenommen und kann an seine Zielstruktur binden (PBP; [51]).

Cefiderocol besitzt hervorragende Stabilität gegenüber Serin- und Metallo-β-Lactamasen (KPC, VIM, NDM, IMP) der relevanten gramnegativen Problemkeime [52]. In APEKS-cUTI (Phase II, NCT02321800) konnte die Effektivität von Cefiderocol in der Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen („complicated urinary tract infection“, cUTI) im Vergleich zu Imipenem/Cilastatin nachgewiesen werden.

Mit CREDIBLE-CR rekrutiert aktuell eine Phase-III-Studie zur Validierung von Cefiderocol in der Therapie schwerer Infektionen durch carbapenemresistente, gramnegative Pathogene (NCT02714595). Die doppelt verblindete, randomisierte APEKS-NP-Studie (NCT03032380) rekrutiert aktuell Patienten mit nosokomialer und beatmungsassoziierter Pneumonie (HAP, VAP) durch einen gramnegativen Erreger. Hierbei wird die 14-Tage-Sterblichkeit der Patienten unter einer Therapie mit Cefiderocol (2 g alle 8 h für 7 bis 14 Tage) plus Linezolid (600 mg alle 12 h über mindestens 5 Tage) gegenüber der Therapie mit Meropenem (2 g alle 8 h für 7 bis 14 Tage) plus Linezolid (600 mg alle 12 h über mindestens 5 Tage) verglichen.

Kombinationen

Ceftolozan-Tazobactam

Wie andere Cephalosporine wirkt die neue Substanz Ceftolozan über die selektive Bindung an PBP und konsekutive Hemmung der Peptidoglykansynthese der Zellwand bakterizid. Tazobactam – strukturell mit dem Penicillin verwandt – ist ein potenter Inhibitor bakterieller β‑Lactamasen der Klasse A (einschließlich ESBL der TEM-, SHV-, CTX-M-Familien). Ceftolozan-Tazobactam besitzt eine hohe Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa, insbesondere gegenüber Resistenzmechanismen des Erregers wie Effluxpumpen (MexXY-OprM, MexAB-OprM), Porinverlust (OprD) und AmpC-β-Lactamasen [53]. Wie erwähnt, kann Ceftolozan zwar durch ESBL gespalten werden, was aber durch die Kombination mit Tazobactam effektiv verhindert wird.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Ceftolozan-Tazobactam gegen Enterobacterales geboten, wenn AmpC-Enzyme oder Serin-Carbapenemasen (v. a. KPC) vorliegen. Hier besteht, wie auch bei Metallo-β-Lactamasen vom NDM-Typ oder OXA-Carbapenemasen, meist keine Wirkung.

Im Rahmen der ASPECT-cIAI-Studie war die Therapie mit einer Kombination von Ceftolozan-Tazobactam und Metronidazol bei komplizierten intraabdominellen Infektionen („complicated intra-abdominal infection“, cIAI)der Therapie mit Meropenem auch gegenüber resistenten Erregern nicht unterlegen (ESBL-Bildner; klinischer Therapieerfolg; [54]). In der Behandlung von cUTI konnte sogar eine Überlegenheit von Ceftolozan-Tazobactam (einfache Dosis, 1500 mg alle 8 h) gegenüber der Therapie mit Levofloxacin nachgewiesen werden [55]. In den Zulassungsstudien (ASPECT) führten Ceftolozan-Tazobactam und die Standardtherapien zu ähnlichen Nebenwirkungen ([56]; Zusatzmaterial online: Übersicht über relevante Zulassungsstudien).

Eine klinische Studie zur Effektivität des Präparats bei der Behandlung der VAP (hier mit der höheren Dosis von 3000 mg alle 8 h für 8 Tage) hat die Rekrutierungsphase vorzeitig beendet, um eine Studie mit größerer Patientenzahl zu konzipieren (ASPECT-NP, NCT01853982, Stand November 2018). Weitere Studien zur Lungengewebspenetration (NCT02387372) bei kritisch Kranken und zur nosokomialen Pneumonie (ASPECT-NP, NCT02070757) haben die Rekrutierungsphase abgeschlossen. Im Rahmen von ASPECT-NP wurde Ceftolozan-Tazobactam in erhöhter Dosis (3000 mg alle 8 h für 8 bis 14 Tage) gegen Meropenem (1000 mg alle 8 h) getestet. Die Ergebnisse werden im Kontext komplizierter Pneumonien von großem Interesse sein, da Ceftolozan und das Kombinationspräparat mit dem BLI Tazobactam eine sehr gute Wirksamkeit bei Infektionen mit resistenten P.-aeruginosa-Spezies vorweisen. Im Gegensatz zu anderen Substanzen sind Ceftolozan und Ceftolozan-Tazobactam gegenüber einem Porinverlust, (Meropenem-Resistenz), Effluxpumpen (Resistenz gegenüber Piperacillin/Tazobactam und Ceftazidim bzw. Ceftazidim-Avibactam) oder AmpC-β-Lactamasen (Resistenz gegenüber Piperacillin/Tazobactam und Ceftazidim) stabil [53, 57, 58, 59]. Die Kombination Ceftolozan-Tazobactam zur Therapie von cIAI und cUTI wurde 2015 zugelassen.

Ceftazidim-Avibactam

Avibactam ist ein neuer Nicht-β-Lactam-β-Lactamase-Inhibitor ohne intrinsische antibakterielle Aktivität. Avibactam inhibiert β‑Lactamasen der Gruppen A und C sowie wenige Enzyme der Gruppe D kompetitiv. Hierzu zählen neben den ESBL auch KPC-, OXA-48-Carbapenemasen, sowie AmpC-Lactamasen. Es besteht keine Wirksamkeit gegenüber Klasse B-Enzymen (Metallo-β-Lactamasen) [19]. In der Kombination von Ceftazidim-Avibactam besteht somit eine gute Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum an Erregern. Wie zuvor kann es bei erworbener Impermeabilität oder der Expression von Efflux-Mechanismen zum Wirkungsverlust kommen.

Bei P. aeruginosa ist Ceftazidim-Avibactam v. a. bei Vorliegen von AmpC-β-Lactamasen und Stämmen ohne OprD wirksam. Die Steigerung der Ansprechraten von Ceftazidim wird durch Avibactam vermittelt [60]. Die MHK für Ceftazidim-Avibactam im Vergleich zu Ceftazidim oder Meropenem liegt mit <4 mg/l für die meisten Pseudomonaden mit Expression diverser β‑Lactam-Resistenzmechanismen im wirksamen Bereich [60]. Wie bereits Lucasti et al. 2013 konnten Mazuski et al. im Rahmen der Phase-III-Studie RECLAIM zeigen, dass Ceftazidim-Avibactam zusammen mit Metronidazol der Therapie mit Meropenem bei cIAI nicht unterlegen war und auch gegen ceftazidimresistente Erreger effektiv wirkte [61, 62]. In der Behandlung von cUTI/Pyelonephritis war Ceftazidim-Avibactam der Therapie mit Doripenem (500 mg alle 8 h) in der RECAPTURE-Studie nicht unterlegen [63]. Vasquez et al. konnten die Effektivität der Kombination aus Ceftazidim-Avibactam im Vergleich zu Imipenem-Cilastatin in der Therapie der cUTI ebenso nachweisen [64]. Die REPROVE-Studie [65] untersuchte die Wirksamkeit von Ceftazidim-Avibactam (2000 mg/500 mg über 2 h alle 8 h) in der Therapie von HAP und VAP, verglichen zu einer Standardtherapie mit Meropenem (1000 mg über 30 min alle 8 h). Hier zeigte sich Ceftazidim-Avibactam in der Behandlung von HAP und VAP der Standardtherapie mit Meropenem nicht unterlegen. Bereits 2017 erfolgte die Zulassung der Kombination Ceftazidim-Avibactam zur Therapie der cIAI, der cUTI und der HAP/VAP.

Anmerkung.

Ceftazidim-Avibactam besitzt eine pathogenbezogene Zulassung und kann bei aeroben, gramnegativen Erregern mit begrenzter Behandlungsoption auch kalkuliert verwendet werden. Das Autorenteam merkt hierzu an, dass Ceftazidim-Avibactam in dieser Indikation eine individuelle Einzelfallentscheidung und die Anwendung als regelhafte Alternative in der kalkulierten Therapie nicht indiziert ist.

Aztreonam-Avibactam

Die Kombination aus Aztreonam-Avibactam soll v. a. zur Behandlung resistenter Enterobacterales dienen und das Problem der Instabilität von Aztreonam gegenüber Serin-β-Lactamasen lösen. Mit der fixen Kombination werden somit künftig hochresistente Erreger erfasst, die sowohl Metallo- also auch Serin-β-Lactamasen exprimieren. Erste murine In-vivo-Studien bei Infektionen mit Enterobacterales lieferten positive Ergebnisse [19, 20, 21, 22, 23]. Auch die Avibactamresistenz bei Vorliegen von KPC‑3 und NDM‑A (ebenso VIM, IMP) kann durch Zusatz von Aztreonam durchbrochen werden [19, 23]. Mit Aztreonam-Avibactam könnte somit künftig eine potente Kombination für schwerwiegende MRE-Infektionen vorliegen, die eine Kombination aus Metallo-β-Lactamasen und z. B. ESBL oder AmpC aufweisen [23]. Erste Berichte über die erfolgreiche Therapie hochresistenter gramnegativer Erreger mit z. B. der Kombination aus Ceftazidim-Avibactam und Aztreonam existieren [66, 67, 68].

Aztreonam-Colistin, Aztreonam-Meropenem und Aztreonam-Colistin-Meropenem

In-vitro-Studien zur Effektivität von Aztreonam in Kombination mit Colistin oder Meropenem gegen K.-pneumoniae-Isolate mit Produktion von Metallo-β-Lactamasen (VIM- und NDM-Variante) zeigten synergistische (Aztreonam-Colistin) bzw. bakterizide Effekte (Aztreonam-Meropenem). Gegenüber der hochresistenten NDM-Variante von K. pneumoniae war nur die Dreifachtherapie synergistisch und effektiv wirksam [69]. Im Jahr 2015 konnten Cheng et al. [70] in einer prospektiven, multizentrischen Studie an 55 Patienten zeigen, dass die Kombination aus Colistin und einem Carbapenem (verglichen mit der Kombination Colistin–Tigecyclin) bei Infektionen mit einem 4‑MRGN-A.-baumannii mit einer deutlich niedrigeren 14-Tage-Sterblichkeit assoziiert war (4-MRGN: gramnegative Bakterien, resistent gegen 4 Antibiotikagruppen). Auch wenn weitere randomisierte, klinische Studien zu Doppel- oder Dreifachkombinationen wünschenswert sind, zeigen diese Daten zusammenfassend doch, mit welchem Aufwand hochresistente Erreger in der Zukunft vielleicht therapiert werden müssen.

Imipenem (+Cilastatin)-Relebactam

Ein weiterer Vertreter der Gruppe der BLI ist Relebactam, das in Kombination mit Imipenem zur Verfügung steht. Relebactam inhibiert Klasse A- und Klasse-C-β-Lactamasen [71]. Imipenem-Relebactam ist aktiv gegen Enterobacterales und Nonfermenter wie E. coli (ESBL, KPC), K. pneumoniae (ESBL, KPC, AmpC, OXA), imipenemresistente K. pneumoniae mit Expression von AmpC-β-Lactamasen oder KPC und P.-aeruginosa-Spezies mit OprD-Defizienz oder AmpC-Expression [72, 73, 74]. Keine Wirkung besteht hingegen bei den folgenden, imipenemresistenten Erregern: Enterobacterales mit Expression von IMP, VIM, NDM sowie A. baumannii und P. aeruginosa mit Expression von IMP oder VIM [74].

Eine aktuelle prospektive und doppelt verblindete Studie [75] zur Therapie der cUTI mit Imipenem-Cilastatin und Relebactam (125 und 250 mg) fand eine gute Verträglichkeit und vergleichbare Ausheilungsraten zur Therapie mit Imipenem-Cilastatin allein. Dabei hatte die Relebactamdosis (125 vs. 250 mg) keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen der Therapie oder die Ausheilungsraten. Allerdings zeigte sich bei 23 primär imipenemresistenten Isolaten unter zusätzlicher Gabe von Relebactam ein Ansprechen auf die Therapie. Der multizentrische RCT RESTORE-IMI 1 (NCT02452047) verglich die Effektivität und Verträglichkeit von Imipenem-Relebactam mit Colistin plus Imipenem bei HAP, VAP, cIAI und cUTI. Hier erzielte Imipenem-Relebactam ein deutlich besseres Therapieergebnis (71,4 % vs. 40 %) und eine Reduktion der Patientensterblichkeit (9,5 % vs. 30 %) im Vergleich zur Colistingruppe.

Zwei weitere Phase-II-Studien (RESTORE-IMI 2, NCT02493764 und NCT03583333) befinden sich aktuell in der Rekrutierungsphase. Hierbei wird Imipenem-Relebactam einerseits gegen Piperacillin-Tazobactam bei HAP und VAP getestet. Damit steht mit Imipenem-Relebactam ein potentes Präparat zur Behandlung schwerer nosokomialer Infektionen mit gramnegativen MRE zur Verfügung. Die FDA hat Imipenem/Relebactam 2014 zur Behandlung von HAP, VAP, cIAI und cUTI einen „Fast-track“-Status erteilt [76]. Eine Zulassung besteht noch nicht.

Meropenem-Vaborbactam

Mit Vaborbactam steht in dieser Kombination erstmals ein Nicht-β-Lactam-BLI auf Basis von Borsäure zur Verfügung. Vaborbactam ist ein potenter Inhibitor von KPC [73]. Weiterhin besteht eine gute Wirkung gegenüber ESBL und AmpC. Meropenem-Vaborbactam zeigt keinen Effekt bei Vorliegen von MBL oder OXA-48-Isolaten. Das Kombinationspräparat wurde bisher in 2 randomisierten, doppelt verblindeten Phase-III-Studien (TANGO I & II) klinisch getestet. Die Studie TANGO I [77] untersuchte Meropenem-Vaborbactam (2 g/2 g alle 8 h) gegen Piperacillin-Tazobactam (4 g/0,5 g alle 8 h) bei 550 Patienten mit cUTI. Hier fand sich eine Äquivalenz beim Endpunkt klinischer Therapieerfolg (98,4 vs. 94 %). Ebenso wurden beide Endpunkte der FDA (Behandlungserfolg am Ende der i.v.-Therapie) und der European Medicines Agency (EMA; mikrobiologische Eradikation) erreicht. Die 2017 abgeschlossene TANGO-II-Studie [78] ermittelte unter der Therapie mit Meropenem-Vaborbactam höhere klinische Erfolgsraten und eine verminderte 28-Tage-Sterblichkeit bei der Behandlung von cUTI, HAP/VAP und CRE-BSI (Blutstrominfektion durch Carbapenem-resistente Erreger), verglichen mit der besten, sonst möglichen Therapie. Die Studie TANGO-III (NCT03006679) vergleicht aktuell Meropenem-Vaborbactam mit Piperacillin-Tazobactam zur Behandlung von HAP und VAP.

Tedizolid

Das neue Oxazolidinon Tedizolid steht für die orale und die parenterale Applikation zur Verfügung und besitzt in beiden Darreichungsformen eine hohe Bioverfügbarkeit. Durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit führt Tedizolid zur Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese und wirkt damit bakteriostatisch. Tedizolid wirkt in erster Linie gegen grampositive Erreger, einschließlich MRSA [79]. Im Rahmen der ESTABLISH-Studien wurde v. a. die Wirkung bei Haut- und Weichteilinfektionen untersucht. Hinsichtlich des klinischen Ansprechens zeigte sich Tedizolid der Behandlung mit Linezolid bei einer deutlich geringeren Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht unterlegen [80]. Im Vergleich zu Linezolid ist Tedizolid mit deutlich niedrigeren MHK und längerer Halbwertszeit gegen wichtige grampositive Erreger (MRSA, MSSA, Enterococcus-Spezies) antimikrobiell wirksam [80]. In der ESTABLISH-2-Studie war die orale Einmalgabe von 200 mg über 6 Tage der oralen Gabe von 2‑mal 600 mg Linezolid über 10 Tage bei akuten Haut- und Weichgewebeinfektionen nicht unterlegen [80, 81]. In den Subgruppenanalysen der Studie ergab sich bei sehr kleinen Fallzahlen ein Therapievorteil von Tedizolid bei bakteriämischen Patienten.

Insgesamt ist die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen unter der Therapie mit Tedizolid niedriger und die Interaktion mit Monoaminooxidase(MAO)-Inhibitoren und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) im Vergleich zu Linezolid geringer [79]. Im Jahr 2015 erfolgte die Zulassung von Tedizolid zur Behandlung von akuten und schweren Infektionen der Haut und Weichgewebe („acute bacterial skin and skin structure infections“, ABSSSI) durch grampositive Erreger.

Dalbavancin

Dalbavancin ist ein neues Lipoglykopeptid mit hoher Lipophilie und langer Wirkdauer. Es wirkt gegenüber grampositiven Erregern und auch bei Infektionen mit resistenten Stämmen wie MRSA [82]. Dalbavancin hat gegenüber grampositiven Erregern niedrigere MHK als Referenzsubstanzen [83, 84]. Das Dosierungsregime sieht für Dalbavancin die Einmalgabe von 1,5 g als i.v.-Applikation vor. Alternativ kann es nach der Erstgabe von 1 g am Tag 8 noch einmal mit 500 mg repetiert werden.

Die Untersuchungen DISCOVER 1 und 2 zur Effektivität von Dalbavancin (1 g am Tag 1 und 500 mg am Tag 8 der Behandlung) in der Behandlung von akuten Haut‑/Weichgewebeinfektionen zeigten gegenüber der Therapie mit Vancomycin (15 mg/kgKG alle 12 h für mindestens 3 Tage) eine gleiche Therapieeffizienz (Erfolgsrate der Therapie 79,7 % Dalbavancin vs. 79,8 % für Vancomycin, [85]). Dalbavancin wies ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Vancomycin oder Linezolid auf [85]. Bei Infektionen durch grampositive Erreger (insbesondere katheterassoziierte Infektionen) zeigte Dalbavancin in einer Studie von Raad et al. eine signifikant bessere Wirkung als Vancomycin [83, 86]. Die Zulassung erfolgte 2016 zur Behandlung von cSSTI (einschließlich MRSA).

Oritavancin

Das synthetische Glykopeptid Oritavancin besitzt als neue Substanz eine gute Wirkung gegenüber den meisten grampositiven Erregern und Anaerobiern. Weiterhin wirkt es effektiv gegen VRE-Enterococcus-Spezies und MRSA [87]. Die Studien SOLO 1 und 2 randomisierten Patienten mit Weichteilinfektionen in eine Therapiegruppe mit einer Einmalgabe von Oritavancin oder in die Standardtherapiegruppe mit Gabe von Vancomycin über 7 bis 10 Tage. Die Therapieeffizienz von Oritavancin war der des Vancomycins vergleichbar, unabhängig davon, ob eine stationäre oder ambulante Behandlung durchgeführt wurde [88, 89]. Oritavancin wurde stets gut vertragen. Gelegentlich zeigten sich lokale und transiente Hautreaktionen an der Injektionsstelle [87, 88, 89]. Oritavancin wurde, wie sein Verwandter Dalbavancin, 2016 zur Therapie cSSTI (einschließlich MRSA) zugelassen.

Eravacyclin und Omadacyclin

Beide Präparate zählen zur Gruppe der Tetrazykline. Eravacyclin ist das erste vollsynthetische Tetrazyklin in klinischer Testung und wirkt über eine Bindung an die ribosomale 30S-Untereinheit antimikrobiell [90]. Es zählt zu den Breitspektrumantibiotika mit einer Wirkung gegen grampositive (ca. 2- bis 4‑fach potenter als Tigecyclin, einschließlich MRSA und VRE [91]), gramnegative (2- bis 8‑fach potenter als Tigecyclin) und anaerobe Erreger. Eravacyclin hat keine Wirkung gegenüber P. aeruginosa [92] oder Burkholderia cenocepacia, wirkt aber suffizient gegen carbapenemresistente A. baumannii [93, 94] und gegenüber den Biofilmen uropathogener E. coli [95].

Ebenso besitzt Eravacyclin (neben wenigen anderen Wirkstoffen) eine In-vitro-Aktivität gegen die NDM-Carbapenemasen [96]. Die Studien IGNITE‑1 (NCT01844856) und IGNITE‑2 (NCT01978938) untersuchten jeweils die Wirkung von Eravacyclin bei cIAI und bei cUTI. In IGNITE‑1 zeigte sich Eravacyclin gegenüber der Vergleichstherapie (Ertapenem) bezüglich der klinischen Therapieerfolgsrate nicht unterlegen (86,6 % vs. 87,6 %). Kürzlich wurden die Daten einer Post-hoc-Analyse von IGNITE 1 und einer Phase-III-Studie (NCT02784704; IGNITE 4) publiziert (https://ir.tphase.com/node/10051/pdf). Eravacyclin zeigte ein mikrobiologisches Ansprechen von 88,9 und 100 % gegenüber ESBL-produzierenden Enterobacterales und A. baumannii. Eine Zulassung der FDA und der EMA zur Therapie der cIAI liegt vor.

In der Phase-III-Studie OASIS wurde Omadacyclin in der i.v.- und oralen Therapie von ABSSSI mit Linezolid verglichen (NCT02378480, [97, 98]). Insgesamt war Omadacyclin der Therapie mit Linezolid nicht unterlegen (früher klinischer Erfolg 84,8 % vs. 85,5 % und Therapieerfolg nach Abschluss der Therapie 86,1 % vs. 83,6 %). Eine weitere Phase-III-Studie vergleicht Omadacyclin mit Moxifloxacin in der Behandlung der CAP (NCT02531438, [97]). Bezüglich des primären Endpunkts deutet sich eine Nichtunterlegenheit von Omadacyclin gegenüber Moxifloxacin an (klinischer Erfolg 81,2 % vs. 82,7 %, Therapieversagen 12,7 % vs. 12,1 %).

Plazomicin

Mit Plazomicin befindet sich ein neues Aminoglykosid in der Zulassung, das in Studien eine breite Wirksamkeit gegen grampositive und -negative Erreger besitzt. Plazomicin wurde synthetisiert, um gegen Erreger mit aminoglykosidmodifizierenden Enzymen (AME) wirken zu können. Hintergrund ist auch hier die zunehmende Resistenz einiger Erreger gegenüber Substanzen wie Tobramycin oder Gentamicin. Da viele AME mit β‑Lactamasen (v. a. Carbapenemasen) koexistieren, ist Plazomicin insbesondere gegen gramnegative KPC-Bildner wie A. baumannii, aber auch gegen MRSA wirksam. Wichtig ist die Wirkung von Plazomicin auf Erreger mit Metallo-β-Lactamasen [99, 100, 101]. Im Vergleich zu den verwandten Präparaten Amikacin und Gentamicin konnte die signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber resistenten Enterobacterales bereits in Studien gezeigt werden [102, 103, 104]. Ebenso existieren Daten zum synergistischen Effekt von Kombinationstherapien von Plazomicin mit Colistin, Meropenem oder Fosfomycin gegenüber VIM‑1 und KPC-2-exprimierenden K.-pneumoniae-Isolaten [105]. Wahrscheinlich besteht aber keine Wirkung bei NDM-1-produzierenden Enterobacterales (E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter-Spezies).

Die multinationale, randomisierte und doppelt verblindete EPIC-Studie ([106]; Phase-III, NCT02486627) zur Behandlung von cUTI und Pyelonephritiden mit Plazomicin im Vergleich zu Meropenem zeigte bisher eine effektive Therapie resistenter Enterobacterales mit Plazomicin in der modifizierten „Intention-to-treat“(mITT)-Gruppe. Die mikrobiologische Eradikation war bei den Patienten mit cUTI mithilfe des Plazomicins deutlich höher (Plazomicin 86,9 % vs. Meropenem 75,6 %; 95 %-KI 0,4–21,7 %) und war auch in der Subgruppe der Patienten mit Pyelonephritis für Plazomicin höher (85,7 % vs. 71,8 %; 95 %-KI 0,4–21,1 %).

Ebenso war die tägliche Einmalgabe von Plazomicin (15 mg/kgKG) der Therapie mit Meropenem (1 g alle 8 h) bezüglich Sicherheit und Therapieerfolg nicht unterlegen (klinisch und mikrobiologisch, [107]) Die multizentrische und randomisierte Phase-III-Studie CARE (NCT0197037, [108]) zur Therapie carbapenemasebildender Enterobacterales (BSI, HAP, VAP, cUTI) mit Plazomicin oder Colistin ist abgeschlossen. Bei BSI und HAP/VAP erzielte Plazomicin eine reduzierte 28-Tage-Sterblichkeit von 11,8 % im Vergleich zu Colistin mit 40 % (90 %-KI 0,7–52,5 %). Bei Vorliegen einer BSI schien in dieser Studie auch die mikrobiologische Effektivität unter Plazomicin im Vergleich zu Colistin höher zu sein (92,9 % vs. 60 %). In den USA ist Plazomicin zur Behandlung der cUTI (und Pyelonephritis) zugelassen. Eine Zulassung zur Therapie der BSI erfolgte auf Basis der EPIC-Daten (kein substanzieller Wirkungsnachweis) nicht. In Europa ist Plazomicin noch nicht zugelassen.

Resümee

Die neu zugelassenen Antibiotika zeichnen sich durch eine gute Wirkung auf bestimmte resistente Erreger aus. Resistenzen gegenüber diesen Präparaten sind derzeit noch selten. Aufgrund ihrer sehr effektiven Wirkung gegen bestimmte MRE sollten diese Präparate (trotz des breiten Wirkspektrums gegenüber MRE) nicht als neue Breitspektrumantibiotika in der kalkulierten Therapie eingesetzt werden. Sie stellen aktuell Optionen zur gezielten Behandlung von MRE-assoziierten Infektionen dar. Sie bilden die Eskalationsstufe bei Versagen etablierter Präparate.

Der Einsatz der neuen Antibiotika sollte im Rahmen der Maßnahmen von Antibiotic Stewardship (ABS) oder Infectious Diseases Stewardship (IDS) koordiniert werden. Vermeintlich alte Präparate wie Colistin oder das Monobactam Aztreonam wurden aus Ermangelung von Alternativen in den letzten Jahren wieder zunehmend klinisch angewendet. Aufgrund ihrer sehr guten MRE-Wirkung auch bei hochresistenten Erregern (gramnegative Erreger mit Expression von Metallo-BLM) werden aktuell neue Kombinationen dieser Antibiotika klinisch getestet. Dies geschieht auch vor dem Hintergrund des Auftretens colistinresistenter E.-coli-Isolate und kaum behandelbarer Infektionen mit Todesfolge in China und den USA im Jahr 2016.

Fazit für die Praxis

  • Die Therapieoptionen bei Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE) sind mannigfaltig und sollten klinikintern standardisiert werden, um ineffiziente Therapien bestmöglich zu vermeiden.

  • Komplexe Infektionen sind immer eine interprofessionelle Herausforderung und bedürfen der infektiologischen Mitbetreuung.

  • Neue Präparate zeichnen sich durch meist hervorragende Wirkung gegen bestimmte MRE aus, weshalb ihr Einsatz der definitiven Therapie des isolierten Erregers vorbehalten (mögliche Ausnahme: Ceftazidim-Avibactam) ist.

  • Durch den zwischenzeitlichen Mangel an Alternativen werden aktuell Colistin oder Aztreonam als Eskalationsstufe der Therapie wieder vermehrt eingesetzt und deren Anwendung in neuen Kombinationen klinisch getestet.