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Arzneimittelversorgung

  • Ansgar SchulteEmail author
  • Wiebke Löbker
  • Karl Broich
Living reference work entry
Part of the Springer Reference Wirtschaft book series (SRW)

Zusammenfassung

In den folgenden Abschnitten dieses Kapitels werden wir uns damit befassen, was ein Arzneimittel ist, wie es zur Marktzulassung kommt und auf welchen Wegen ein Arzneimittel heutzutage zum Patienten gelangt. Der Schwerpunkt dieses Kapitels wird hierbei auf der Erläuterung eines wichtigen Ziels der Gesundheitspolitik liegen – „den Bürgern müssen im Bedarfsfall die besten und wirksamsten Arzneimittel zur Verfügung stehen“ – und sich mit der Frage beschäftigen, welche unterschiedlichen Zugangsmöglichkeiten der Gesetzgeber bei der Arzneimittelversorgung vorgesehen hat und welche Anreize er diesbezüglich zur Entwicklung von wirtschaftlich weniger attraktiven Therapiefeldern (z. B. seltene Erkrankungen) für den pharmazeutischen Unternehmer geschaffen hat.

Schlüsselwörter

Arzneimittel Arzneimittelzulassung Arzneimittelversorgung Klinische Prüfung HTA AMNOG Off-Label-Use Arzneimittel-Fälschung 

1 Einleitung

In den folgenden Abschnitten dieses Kapitels werden wir uns damit befassen, was ein Arzneimittel ist, wie es zur Marktzulassung kommt und auf welchen Wegen ein Arzneimittel heutzutage zum Patienten gelangt. Der Schwerpunkt dieses Kapitels wird hierbei auf der Erläuterung eines wichtigen Ziels der Gesundheitspolitik liegen – „den Bürgern müssen im Bedarfsfall die besten und wirksamsten Arzneimittel zur Verfügung stehen“ – und sich mit der Frage beschäftigen, welche unterschiedlichen Zugangsmöglichkeiten der Gesetzgeber bei der Arzneimittelversorgung vorgesehen hat und welche Anreize er diesbezüglich zur Entwicklung von wirtschaftlich weniger attraktiven Therapiefeldern (z. B. seltene Erkrankungen) für den pharmazeutischen Unternehmer geschaffen hat.

Zunächst wollen wir uns aber mit der Geschichte der Arzneimittelzulassung, den rechtlichen Rahmenbedingungen und dem Arzneimittelbegriff vertraut machen.

1.1 Geschichte der Arzneimittelzulassung

Arzneimittel werden seit Jahrtausenden verwendet, die Entwicklung von Arzneimitteln auf naturwissenschaftlicher Grundlage begann jedoch erst im 19. Jahrhundert. Die Einführung von Antibiotika und Impfstoffen ist eine der großen Erfolgsgeschichten des 20. Jahrhunderts. Die Sterblichkeit durch Infektionskrankheiten ist dadurch deutlich gesunken.

Andererseits war das 20. Jahrhundert auch von großen Arzneimittelskandalen überschattet, in deren Folge die Entwicklung, Herstellung und Überwachung von Arzneimitteln immer weiter verbessert wurde. Ausschlaggebend für die Notwendigkeit einer besonderen Zulassung für Arzneimittel in Deutschland war der Fall Contergan. 1957 wurde das Schlafmittel mit dem Wirkstoff Thalidomid in den Handel gebracht und vier Jahre später vom Markt genommen, nachdem man feststellte, dass das Mittel Missbildungen bei Neugeborenen hervorgerufen hatte. Der Fall zeigte deutlich, dass die damaligen Regelungen zur Arzneimittelsicherheit nicht ausreichten. So war seinerzeit lediglich eine Registrierung der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel erforderlich.

1976 wurde das Arzneimittelrecht grundlegend reformiert. Ziel war die umfassende Verbesserung der Arzneimittelsicherheit. Durch das 1978 in Kraft getretene neue Arzneimittelgesetz wurde insbesondere ein Zulassungssystem eingeführt, das strenge Anforderungen an den Nachweis von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln stellt. Damit gab es erstmals ein bundeseinheitliches Verfahren zur Arzneimittelkontrolle. Die Hersteller eines Arzneimittels müssen seither in pharmakologischen und klinischen Versuchen nachweisen, wie die Substanz wirkt und dass diese ungefährlich ist. Außerdem wurden Schutzvorschriften für klinische Arzneimittelstudien erlassen und die Haftung der pharmazeutischen Unternehmen verschärft.

Vor diesem Hintergrund entstand 1975 auch das Institut für Arzneimittel als Teil des Bundesgesundheitsamtes (BGA). Nach der Auflösung des BGA im Jahr 1994 gingen daraus drei eigenständige Einrichtungen hervor: Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dem die Aufgaben des Instituts für Arzneimittel übertragen wurden, das Robert-Koch-Institut und das Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin. Die Bearbeitung von Arzneimitteln, die als Blut oder Blutprodukte einzustufen sind, wurde im selben Zeitraum ausgegliedert und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zugeordnet. Im Jahr 1995 ging auf der Basis der EU- Verordnung 2309/93 die Verantwortung für innovative Arzneimittel vom BfArM und den anderen einzelstaatlichen Arzneimittelbehörden in der Europäischen Union auf die im Jahre 1994 eingerichtete „Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln“ (EMEA; heute EMA) in London über.

1.2 Rechtliche Rahmenbedingungen

Die Arzneimittelversorgung in Deutschland unterliegt einer weit reichenden Regulierung, v. a. durch folgende fünf Rechtsvorschriften:

Das Arzneimittelgesetz (AMG) regelt als zentrale Rechtsvorschrift die Herstellung, Zulassung und Abgabe sowie die staatliche Überwachung der Arzneimittel. Das Apothekengesetz (ApoG) und die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) regeln die Voraussetzungen zur Erlaubnis für und die Anforderungen an den Betrieb von Apotheken. Die Arzneimittel-Preisverordnung (AMPreisV) macht Vorgaben über die zulässigen Preisaufschläge des pharmazeutischen Großhandels und der Apotheken. Das Sozialgesetzbuch Fünftes Buch (SGB V) regelt die Leistungsansprüche der gesetzlich Krankenversicherten, die Aufgaben der gemeinsamen Selbstverwaltung und die Rahmenvorgaben zur Arzneimittelversorgung für die Versicherten.

Beim Vollzug des Arzneimittelrechts muss außerdem zwischen den Aufgaben des Bundes und denen der Bundesländer unterschieden werden. Zu den Kernaufgaben des Bundes (übertragen auf die Bundesoberbehörden BfArM1 und PEI) gehören unter anderem: die Entscheidung über die Zulassung von Arzneimitteln inkl. der Anordnung von Auflagen und die Entscheidung über Widerruf, Rücknahme und Ruhen von Zulassungen (§§ 21 ff. AMG), das Führen eines Registers und die Entscheidung über die Registrierung von homöopathischen Arzneimitteln (§ 38 f. AMG) und von traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln (§ 39a ff. AMG), sowie der Rückruf von Arzneimitteln, bei denen der begründete Verdacht besteht, dass sie nicht vertretbare schädliche Wirkungen haben (§ 69 Abs. 1 S. 3 AMG).

Zu den Aufgaben der Landesbehörden bei der Überwachung von Arzneimitteln zählen unter anderem: die Vergabe einer Herstellungserlaubnis (§§ 13 ff. AMG), einer Großhandelserlaubnis (§ 52a AMG) oder einer Apothekenbetriebserlaubnis (§ 1 ApoG). Zusätzlich obliegt den Landesbehörden die Durchführung von Inspektionen bei klinischen Prüfungen (§§ 64, 40 ff. AMG), die Überwachung des Herstellers (§ 64 AMG), des Großhändlers (§ 64 AMG), der Arzneimittelwerbung (HWG), der öffentlichen Apotheken (§ 64 AMG) sowie die Marktüberwachung (§ 64 Abs. 3 AMG). Die amtliche Entnahme und Untersuchung von Arzneimittelproben (§ 65 AMG) ist ebenfalls Aufgabe der Landesbehörden.

1.3 Arzneimittelbegriff

Zum Begriff Arzneimittel enthält das Arzneimittelgesetz (§ 2 AMG) eine Definition, die eine Abgrenzung gegenüber anderen Produkten wie Lebensmitteln, einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen Mitteln oder Medizinprodukten ermöglicht. Danach sind Arzneimittel Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung im oder am Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung von Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind oder die im oder am Körper angewendet werden können, um entweder a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder b) eine medizinische Diagnose zu erstellen.

Der Begriff Medikament wird synonym zum Arzneimittelbegriff verwendet. Nicht zu verwechseln sind Arzneimittel – entgegen dem umgangssprachlichen Verständnis – mit Heilmitteln. Heilmittel sind medizinische Dienstleistungen, die von Vertragsärzten verordnet und von speziell ausgebildeten Therapeuten abgegeben werden können. Zu den Heilmitteln zählen Maßnahmen der physikalischen Therapie, der podologischen Therapie,2 der Stimm-, Sprech- und Sprachtherapie sowie der Ergotherapie. Die Ausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung für Heilmittel lagen 2016 mit 6,5 Mrd. Euro bei etwa 3,1 Prozent der Gesamtausgaben (siehe auch Abb. 1 und 2).
Abb. 1

Ausgabenverteilung der gesetzlichen Krankenversicherung 2016 in Mrd. Euro. (Quelle: GKV-Spitzenverband, Stand 09.2017)

Abb. 2

Ausgabenverteilung der gesetzlichen Krankenversicherung 2016 in Prozent. (Quelle: GKV-Spitzenverband, Stand 09.2017)

Von den Heilmitteln müssen begrifflich noch die Hilfsmittel abgegrenzt werden. Zu den Hilfsmitteln gehören u. a. Hörhilfen, Sehhilfen, Gehhilfen, Körperersatzstücke, orthopädische Anfertigungen und Rollstühle. Nahezu alle Hilfsmittel zur Rehabilitation sind gleichzeitig Medizinprodukte entsprechend dem Medizinproduktegesetz (§ 3 MPG). Die Ausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung für Hilfsmittel lagen 2016 mit 7,8 Mrd. Euro bei etwa 3,7 Prozent der Gesamtausgaben (siehe auch Abb. 2).

Zum Vergleich: Die Ausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung für Arzneimittel lagen 2016 bei 36,3 Mrd. Euro bzw. 17,2 Prozent der Gesamtausgaben. Auf weitere Ausführungen zu den Themen Heilmittel und Hilfsmittel wird in diesem Kapitel aufgrund der vergleichsweise geringeren volkswirtschaftlichen Bedeutung verzichtet.

Arzneimittel werden heute überwiegend als Fertigarzneimittel in der pharmazeutischen Forschung sowie in Biotechnologieunternehmen entwickelt, wobei neue Arzneistoffe identifiziert und in präklinischen und klinischen Prüfungen untersucht werden. Arzneimittel sind jedoch meist keine Reinstoffe, sondern Zubereitungen aus Arzneistoffen und Hilfsstoffen.

Fertigarzneimittel sind, vereinfacht ausgedrückt, Arzneimittel, die im Voraus gewerblich oder durch ein industrielles Verfahren hergestellt und in einer Verpackung an den Verbraucher abgegeben werden. Von den Fertigarzneimitteln sind die sogenannten Rezepturarzneimittel abzugrenzen, die nur in Apotheken individuell für einen oder wenige Patienten hergestellt werden.

Fertigarzneimittel dürfen erst in den Verkehr gebracht, also vermarktet werden, wenn sie in Deutschland zugelassen oder registriert sind. Für eine Zulassung müssen die Vorschriften nach §§ 21 ff. AMG und für eine Registrierung nach §§ 38 ff. AMG eingehalten werden. Die Registrierung ist im Prinzip ein vereinfachtes Zulassungsverfahren, bei dem explizit den Besonderheiten der homöopathischen bzw. traditionellen pflanzlichen Arzneimittel Rechnung getragen wird.

Nicht einer Einzelzulassung bzw. -registrierung bedürfen die sogenannten Defekturarzneimittel, die in Apotheken aufgrund nachweislich häufiger ärztlicher Verschreibung im Voraus in einer Menge von bis zu hundert abgabefertigen Packungen hergestellt werden. Von einer Registrierung können grundsätzlich auch diejenigen homöopathischen Arzneimittel ausgenommen werden, die von einem pharmazeutischen Unternehmer in Mengen bis zu 1000 Packungen in einem Jahr in den Verkehr gebracht werden (§ 38 Absatz 1 Satz 3 AMG).

Von der Pflicht der Einzelzulassung oder -registrierung sind zusätzlich solche Arzneimittel freigestellt, für die eine sogenannte Standardzulassung bzw. -registrierung (§ 36 AMG) besteht. Für diese Arzneimittel sind in Form von Standardmonografien die erforderlichen Angaben zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels beim BfArM hinterlegt.

Tab. 1 kann entnommen werden, welche Anzahl verkehrsfähiger Arzneimittel aktuell welchen Zulassungs- bzw. Registrierungsstatus in Deutschland besitzt. Auf die genannten Zulassungsarten wird im Abschn. 3.1 noch näher eingegangen.
Tab. 1

Verkehrsfähige Arzneimittel im Zuständigkeitsbereich des BfArM

Anzahl der Arzneimittel

Art des Zulassungsverfahren

30.821

Zulassung nach § 21/25 AMG

1360

Registrierung nach § 38/39 AMG

20.709

Zentralisierte EU-Zulassung (jede Packungsgröße wird als Arzneimittel gezählt)

42.919

Standardzulassung/-registrierung

5059

Nachzulassung nach § 105 AMG

2605

Nachregistrierung nach § 39/105 AMG

103.420

Insgesamt

Quelle: BfArM, Stand 10.2017

2 Forschung und Entwicklung

Klinische Prüfung

Bevor ein Arzneimittel jedoch die notwendige Entwicklungsreife für eine Zulassung und die anschließende Vermarktung aufweist, müssen mehrere Phasen der klinischen Prüfung an gesunden Probanden und danach an Patienten durchgeführt werden. Die Genehmigung für eine in Deutschland durchgeführte klinische Prüfung, basierend auf positiven Ergebnissen aus umfangreichen präklinischen Untersuchungen (im Zell- oder Tiermodell), wird durch die jeweils zuständige Bundesoberbehörde, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, erteilt (Monopolstellung, da hoheitliche Aufgabe). Zusätzlich muss ein positives Votum durch die zuständige Ethik-Kommission erteilt werden.

Zusätzlich zur rein nationalen Genehmigung einer klinischen Prüfung beteiligen sich BfArM und PEI am EU-weiten freiwilligen Harmonisierungsverfahren multinationaler Studien. Seit Anfang 2010 wird dieses Verfahren für alle klinischen Arzneimittelprüfungen angeboten. Ein einzelner, bei der Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) eingereichter Antrag wird gemeinsam von allen beteiligten Mitgliedsstaaten geprüft. Wissenschaftliche Fragen zum Prüfplan und zur Prüfsubstanz werden gemeinsam geklärt. Danach erfolgt die nationale Genehmigung der klinischen Prüfung durch die Behörde jedes einzelnen Mitgliedstaats mit einer kurzen Gesamtfrist. Mit der im Frühjahr 2014 verabschiedeten Verordnung (EU) Nr. 536/2014 wird das bisherige Verfahren durch ein neues, stärker europäisch koordiniertes Verfahren abgelöst. Aufgrund der dazu erst noch zu schaffenden europäischen IT-Systeme ist mit dem Beginn der Anwendung des neuen Regelwerks nach dem aktuellen Stand der Planungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erst ab Mitte 2019 zu rechnen. Ab diesem Zeitpunkt müssen die Behörden der Mitgliedstaaten für die Dauer von drei Jahren beide Verfahrensarten parallel ermöglichen. Die klinische Arzneimittelentwicklung beim pharmazeutischen Unternehmer ist in bis zu vier Phasen unterteilt, denen umfangreiche präklinische Untersuchungen, insbesondere zur Toxizität (im Zell- bzw. Tiermodell), vorausgehen (siehe auch Abb. 3). Phase I dient der ersten Untersuchung eines neuen Wirkstoffs am (meist) gesunden Menschen (Probanden) hinsichtlich der Verträglichkeit und der Pharmakokinetik (Verhalten des Pharmakons im Organismus). In Phase II und III werden Untersuchungen zur Wirksamkeit und zum Nutzen-Risiko-Verhältnis beim Patienten durchgeführt. Phase IV Studien dienen bei bereits zugelassenen Arzneimitteln vor allem der Klärung von selteneren Nebenwirkungen und der Erhebung von Daten zur Langzeitsicherheit. Jede dieser Phasen umfasst eine oder mehrere klinische Prüfungen. Die klinischen Prüfungen werden von den Verantwortlichen (Sponsoren), bei denen es sich um Pharmaunternehmen oder nichtindustrielle Stellen wie vor allem universitäre Forschungseinrichtungen handeln kann, selbst oder in frühen Phasen der klinischen Prüfung von spezialisierten Auftragsforschungsinstituten (Clinical Research Organisations, CROs) durchgeführt. In welchem Staat bzw. welchen Staaten die Studien stattfinden, kann der jeweilige Sponsor je nach Fragestellung, z. B. Untersuchung ethnischer Unterschiede, Kosten oder Zeitaspekte, weitgehend frei wählen.
Abb. 3

Arzneimittelentwicklung. (Quelle: T. Sudhop, BfArM)

Die klinische Arzneimittelentwicklung ist in den letzten Jahren jedoch schneller und vielschichtiger geworden. Zunehmend finden sich komplexere, teilweise adaptive Studienprotokolle (sog. „Umbrella“- oder „Basket“-Ansätze); auch die Zahl phasenüberlappender klinischer Prüfungen nimmt stetig zu. Diese zunehmende Komplexität klinischer Prüfungen lässt bereits jetzt einen erhöhten Beratungsbedarf für die Bundesoberbehörden in diesem Segment erkennen.

Das Genehmigungsverfahren klinischer Prüfungen ist in Deutschland in mehrere gebührenpflichtige Stränge eingeteilt, welche strengen Zeitvorgaben (gesetzlichen Fristen) unterliegen. Es besteht ein großes Interesse an einer steigenden Anzahl von Genehmigungsverfahren bzw. an einem wachsenden europäischen Marktanteil. Jede zusätzlich in Deutschland durchgeführte klinische Prüfung ermöglicht den beteiligten Patienten sehr früh von der Wirkung hoch innovativer, noch nicht zugelassener Arzneimittel, zu profitieren. Zusätzlich besteht aus volkswirtschaftlicher Sicht ein hohes Interesse daran, dass möglichst viele klinische Prüfungen in Deutschland stattfinden und der Pharmastandort somit nachhaltig gestärkt wird. Die Anzahl der Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung beim BfArM (wie auch bei den vergleichbaren Behörden der anderen EU-Staaten) ist tendenziell rückläufig bzw. stagnierend (siehe Abb. 4), hier spielt auch die Zunahme phasenüberlappender klinischer Prüfungen eine Rolle. Beim PEI ist die Anzahl der Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung insgesamt über die Jahre steigend. Das PEI hatte mit 340 Anträgen im Jahr 2016 knapp 1/3 des deutschen Marktanteils.
Abb. 4

Anzahl der Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung beim BfArM, aufgeteilt nach Phase I-IV (aufsteigend), 2012-2016. (Quelle: T. Sudhop, BfArM, Daten aus PharmNet.Bund)

Insgesamt haben die deutschen Zulassungsbehörden seit Einführung des Genehmigungsverfahrens im Jahr 2004 (bis 2015) die europäische Marktführerschaft mit einem Marktanteil von 13,2 Prozent weiter halten können (siehe Abb. 5). Die größten Wettbewerber sind Großbritannien mit einem Marktanteil von 11,9 Prozent sowie Frankreich mit 8,9 Prozent. Weltweit gesehen steht Deutschland als Standort für klinische Prüfungen an zweiter Stelle hinter den USA. Deutschland ist also prinzipiell gut aufgestellt und international wettbewerbsfähig.
Abb. 5

Anzahl der Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung in den Jahren 2004-2015 im europäischen Vergleich. (Quelle: EMA, London, EudraCT Datenbank)

3 Verkehrsfähigkeit und Marktzugang

3.1 Arzneimittelzulassung

Nach der Durchführung aller notwendigen präklinischen und klinischen Prüfungen kann ein Antrag auf Arzneimittelzulassung gestellt werden. Eine Arzneimittelzulassung ist die staatliche Erlaubnis, ein Arzneimittel in den Verkehr zu bringen. Im Rahmen eines solchen Zulassungsverfahrens werden die Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die pharmazeutische Qualität von Arzneimitteln geprüft. Eine Zulassung erfolgt nur für diejenigen Indikationen, für die in den Zulassungsunterlagen die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen wurde. In der Gesamtbewertung muss der Nutzen die Risiken überwiegen.

Durch das Zulassungsverfahren soll der Verbraucher vor Arzneimitteln, die unwirksam sind oder ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis haben, geschützt werden. Die wesentlichen Einreichungs- und Prüfkriterien sind heutzutage EU-weit harmonisiert und gelten grundsätzlich für alle Arzneimittel. Nach Abschluss aller notwendigen klinischen Prüfungen kann sich der pharmazeutische Unternehmer zwischen mehreren unterschiedlichen Zulassungsverfahren entscheiden. Die Bundesoberbehörden (BfArM und PEI) sind neben dem rein nationalen Zulassungsverfahren (sogenannte „Nationale Zulassung“; Monopolstellung, da hoheitliche Aufgabe) auch in die drei nachfolgend beschriebenen Zulassungsverfahren für Arzneimittel der Europäischen Union eingebunden (siehe auch Abb. 6).
Abb. 6

Europäisches Arzneimittelzulassungssystem. (Quelle: P. Bachmann, BfArM)

Um in mehreren Staaten der Europäischen Union nationale Zulassungen zu erhalten, kann der Antragssteller ein „Dezentralisiertes Verfahren“ (Decentralised Procedure = DCP) oder ein „Verfahren der gegenseitigen Anerkennung“ (Mutual Recognition Procedure = MRP) beantragen. Im „Dezentralisierten Verfahren“ wird für ein bisher noch nicht zugelassenes Arzneimittel gleichzeitig in mehreren Mitgliedstaaten eine Zulassung beantragt. Liegt bereits in einem Mitgliedstaat der EU eine nationale Zulassung vor, so kann diese im Rahmen des „Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung“ von den weiteren beteiligten Mitgliedstaaten anerkannt werden. Ziel dieser Verfahrensweise ist die Vermeidung der mehrfachen Antragstellung durch pharmazeutische Unternehmer (Harmonisierung der behördlichen Anforderungen), die Vermeidung von Mehrfacharbeit bei der Prüfung von Zulassungsanträgen sowie die Verwirklichung des freien Verkehrs mit Arzneimitteln innerhalb der Europäischen Union.

Eine für alle EU-Mitgliedstaaten geltende Zulassung wird im „Zentralisierten Zulassungsverfahren“ (Centralised Procedure) erwirkt. Hierbei wird die Zulassung nicht von einem nationalen Zulassungsinstitut, sondern von der Europäischen Kommission in Brüssel auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) erteilt. Der organisatorische Ablauf wird durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) gesteuert. Dieses Verfahren ist für eine Reihe von Arzneimitteln zwingend vorgeschrieben. Dazu gehören biotechnologisch hergestellte Arzneimittel sowie Humanarzneimittel mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung von AIDS, Diabetes mellitus, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, anderen Immunschwächen und Viruserkrankungen sowie auch „Orphan Medicinal Products“ (Arzneimittel zur Behandlung seltener Krankheiten). Generika zu zentral zugelassenen Arzneimitteln und innovative Arzneimittel von besonderem öffentlichem Interesse können ebenfalls mit diesem Verfahren zugelassen werden. Das Verfahren ist jedoch vergleichsweise aufwendig und teuer.

Innovative Arzneimittel für bisher nur unzureichend behandelbare Krankheiten sollen zudem möglichst schnell bei den Patienten ankommen. In europäischen Zulassungsverfahren sollen daher vorhandene Verfahren und Prozesse wie z. B. frühe wissenschaftliche Beratung, bedingte Zulassung („Conditional Approval“) oder beschleunigte Bearbeitungsverfahren („Accelerated Assessment“) auf dieses Ziel hin optimiert werden. Mit den Initiativen zum „Adaptive Pathway“ und „Priority Medicines“ („PRIME“) haben die EMA und die nationalen Zulassungsbehörden dem 2016 Rechnung getragen. Die Arzneimittelentwicklung wird gezielt zu einem frühen Zeitpunkt auch mittels reduzierter Gebührensätze bei wissenschaftlichen Beratungsverfahren unterstützt.

Da die zentralen Zulassungsverfahren von der EMA nach vorhandener Kapazität und wissenschaftlicher Expertise zur federführenden Bearbeitung an die nationalen Zulassungsinstitute vergeben werden und der pharmazeutische Unternehmer in den dezentralen Zulassungsverfahren (DCP und MRP) die Wahl des „Reference Member State“ (RMS, Zulassungsinstitut, welches federführend die Zulassung begleitet) hat bzw. beeinflussen kann, stehen die europäischen Arzneimittelzulassungsbehörden und -agenturen im Wettbewerb um Zulassungsanträge und die Erträge aus Zulassungsgebühren. Diesem neu entstandenen, beabsichtigten Wettbewerb im europäischen Zulassungsgeschäft müssen sich auch die beiden deutschen Bundesoberbehörden, BfArM und PEI, stellen.

Insgesamt ist die Anzahl an Zulassungsanträgen im zentralen Zulassungsverfahren seit Jahren relativ stabil. Die Befürchtung, dass die EMA zusätzliche Kapazitäten zur Bearbeitung generischer Anträge nutzen würde, die zuvor ausschließlich in den dezentralen Zulassungsverfahren der nationalen Zulassungsinstitute bewertet wurden, hat sich bisher nicht bestätigt. An dieser Stelle treten die europäischen Zulassungsinstitute nicht nur untereinander sondern auch mit der EMA in den Wettbewerb um Zulassungsanträge (siehe Abb. 7).
Abb. 7

Anträge auf zentrale Arzneimittelzulassung (2013–2016) aufgeteilt nach neuen Wirkstoffen, Arzneimitteln für seltene Krankheiten, Biosimilars und Generika. (Quelle: EMA, London, Stand: 01.2017)

Seit der letzten EU-Erweiterung arbeiten 46 nationale Zulassungsinstitute (Behörden sowie privatwirtschaftliche Agenturen) gemeinsam bzw. unter der teilweisen Federführung der EMA. Die EMA selbst hält diese Zahl, aufgrund der zunehmenden Komplexität und der dadurch ausbleibenden Skaleneffekte, für zu hoch. Laut einer Übersicht der EMA für das Jahr 2015 trugen 8 der 28 Mitgliedsstaaten 75 Prozent der Last des zentralen Zulassungsverfahrens. Hier waren neben Deutschland Länder wie Großbritannien, Schweden und Niederlande „Marktführer“. Im Zuge der Austrittsverhandlungen von Großbritannien mit der EU (Brexit) wird sich herausstellen, ob die englische Behörde (MHRA) künftig noch einen Beitrag zum europäischen Netzwerk leisten wird. Die MHRA hat 2016 schätzungsweise 20 Prozent der gemeinsamen zentralen Aufgaben geschultert. Auch die derzeit noch in London beheimatete EMA wird während der zweijährigen Verhandlungsphase bis zum Austritt von UK nach Amsterdam umziehen müssen.

Die pharmazeutischen Unternehmen sagen deutlich, dass sie eine starke Zulassungsbehörde in Deutschland wünschen. Die Forschung bleibt dort, wo die Ergebnisse der Entwicklung in Zulassungen umgesetzt werden. Die forschenden pharmazeutischen Unternehmer gehen dorthin, wo sie die größte Kompetenz bei der Zulassung vermuten, und nicht zu vermeintlich schwachen Behörden/Agenturen, da deren Zulassungen womöglich in anderen Ländern nur mit Schwierigkeiten anerkannt werden oder deren Zulassungen im Rahmen der „Postmarketing Surveillance“ (Nachmarktkontrolle) überarbeitet oder im schlimmsten Fall zurückgenommen werden müssen (z. B. Vioxx®), was neben beträchtlichen finanziellen Risiken auch einen gewaltigen Imageschaden in sich birgt.

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) und damit mittelbar natürlich auch die Bundesoberbehörden BfArM und PEI müssen Abwanderungen der pharmazeutischen Industrie aus Deutschland vermeiden. Diese würden auch nicht der Größe des heimischen Arzneimittelmarktes und der Bedeutung der deutschen Pharmaindustrie entsprechen.

2016 wurden in Deutschland 31 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen am Markt eingeführt. 9 dieser neuen Arzneimittel können zur Behandlung seltener Erkrankungen eingesetzt werden.

Die verordnungsstärksten Arzneimittelgruppen (Fertigarzneimittel) im Jahr 2016 waren laut Arzneiverordnungs-Report 2017 in Deutschland die Angiotensinhemmstoffe, gefolgt von Psychopharmaka, Analgetika, Betarezeptorenblocker, Antiphlogistika /Antirheumatika, Antibiotika, Ulkustherapeutika und Antidiabetika (siehe auch Tab. 2). Eine Sonderrolle nehmen die Onkologika ein, hier müssen neben dem Anteil an Fertigarzneimitteln auch die Rezepturarzneimittel hinzugerechnet werden. Somit ist die Gesamtgruppe der Onkologika mit 5834 Mio. € die umsatzstärkste Arzneimittelgruppe. Die umsatzstärksten Arzneimittel waren 2016 die beiden TNF-Antagonisten Adalimumab (907,8 Mio. €) und Etanercept (474,9 Mio. €), sowie die oralen Antikoagulanzien Rivaroxaban (664,5 Mio. €) und Apixaban (335,8 Mio. €) und das Hepatitis-C Kombinationsarzneimittel Sofosbuvir/Ledipasvir (338,5 Mio. €, siehe auch Tab. 3).
Tab. 2

Die Verordnungsstärksten Arzneimittelgruppen 2016 – GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

Arzneimittelgruppe

Verordnungen (Mio.)

Nettokosten (Mio. €)

Angiotensinhemmstoffe

58,7

1478,2

Psychopharmaka

47,3

1720,4

Analgetika

45,6

1622,2

Betarezeptorenblocker

41,4

584,8

Antiphlogistika/Antirheumatika

40,9

658,2

Antibiotika

37,9

676,2

Ulkustherapeutika

33,7

729,8

Antidiabetika

29,5

2273,7

Schilddrüsentherapeuthika

27,6

367,6

Antiasthmatika

25,5

1648,5

Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

663,6

33.573,1

Quelle: Arzneiverordnungs-Report 2017

Tab. 3

Arzneimittel mit den höchsten Nettokosten 2016 mit der prozentualen Änderung im Vergleich zu 2015

Wirkstoff / Präparat

Nettokosten in Mio. €

Änderung %

Adalimumab / Humira®

907,8

5,7

Rivaroxaban /Xarelto®

646,5

11,9

Etanercept / Enbrel®

474,9

−3,9

Sofosbuvir + Ledipasvir / Harvoni®

338,5

−53,3

Apixaban / Eliquis®

335,8

78,1

Ranibizumab / Lucentis®

308,8

11,5

Lenalidomid / Revlimid®

285,3

28,7

Glatirameracetat / Copaxone®

260,4

4,2

Aflibercept / Eylea®

259,5

28,0

Enoxaparin / Clexane®

252,6

−5,2

Quelle: Arzneiverordnungs-Report 2017

Bei der Arzneimittelzulassung unterscheidet man zusätzlich folgende Antragsarten: Vollantrag, bibliografischer Antrag, generischer Antrag, Hybrid-Antrag und Antrag auf Zulassung von Biosimilars.

Bei einem sogenannten Vollantrag ergeben sich alle Nachweise zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus speziell für die Zulassung durchgeführten klinischen und präklinischen Prüfungen sowie aus Untersuchungen zur Qualität eines neuen Wirkstoffs.

Bei einem bibliografischen Antrag ist der Antragsteller nicht verpflichtet, Ergebnisse von präklinischen und klinischen Versuchen vorzulegen, wenn er nachweisen kann, dass die Wirkstoffe des Arzneimittels für mindestens 10 Jahre innerhalb der europäischen Gemeinschaft allgemein medizinisch verwendet wurden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufweisen („well-established use“). In diesem Fall werden die Ergebnisse zu präklinischen und klinischen Versuchen durch anderes Erkenntnismaterial, häufig einschlägige wissenschaftliche Literatur ersetzt. Der Nachweis der Qualität erfolgt jedoch durch eigene Ergebnisse.

Als Generikum (generischer Antrag) bezeichnet man ein Arzneimittel, dessen Zulassung unter Bezugnahme auf die Unterlagen der Ergebnisse der Versuche eines zugelassenen wirkstoffgleichen Arzneimittels (sogenanntes Referenzarzneimittel) erteilt wurde. Ein Generikum hat die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel. Das Generikum muss mit dem Referenzarzneimittel außerdem bioäquivalent sein. Bioäquivalenz liegt vor, wenn der Wirkstoff in vergleichbarer Geschwindigkeit und vergleichbarem Ausmaß in Bezug auf das Referenzarzneimittel im Körper verfügbar ist. Bei nachgewiesener Bioäquivalenz wird von einer therapeutischen Vergleichbarkeit beider Arzneimittel, d. h. von vergleichbarer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, ausgegangen. Zusätzlich zum Nachweis der Bioäquivalenz sind auch hier eigene Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität vorzulegen. Ein generischer Zulassungsantrag kann frühestens acht Jahre nach Erstzulassung des Referenzarzneimittels gestellt werden, da erst ab diesem Zeitpunkt auf die Zulassungsunterlagen des Referenzarzneimittels Bezug genommen werden darf. Vermarktet werden darf das Generikum aber frühestens zehn Jahre nach Erstzulassung des Referenzarzneimittels. Laut Arzneiverordnungs-Report 2017 ist der Verordnungsanteil der Generika seit 1997 von 45 auf 76,3 Prozent im Jahre 2016 gestiegen.

Ein sogenannter Hybrid-Antrag ist möglich in Fällen, in denen ein Arzneimittel nicht unter die Definition eines Generikums fällt, in denen die Bioäquivalenz nicht nachgewiesen werden kann oder bei Abweichungen vom Referenzarzneimittel in Bezug auf Wirkstoff, Stärke, Darreichungsform und Verabreichungsweg. Hierbei sind die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit durch eine Kombination von eigenen Studien und einer Bezugnahme auf die Unterlagen des Referenzarzneimittels zu belegen. Darüber hinaus sind Unterlagen mit eigenen Ergebnissen zur pharmazeutischen Qualität und gegebenenfalls Daten aus Bioäquivalenzstudien einzureichen.

Bei den sogenannten Biosimilars handelt es sich um biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen. Biologische Arzneimittel, die Referenzarzneimitteln ähneln, erfüllen nicht alle Bedingungen, um als Generika gelten zu können. Sie unterscheiden sich vor allem aufgrund der Besonderheit des Herstellungsprozesses und der molekularen Eigenschaften. Für ihre Zulassung sind daher umfangreichere Unterlagen mit eigenen Untersuchungen zur pharmazeutischen Qualität und zur Vergleichbarkeit mit dem zugelassenen Referenzarzneimittel einzureichen. Präklinische und klinische Prüfungen zur Vergleichbarkeit der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind ebenfalls durchzuführen.

Neben der Arzneimittelzulassung können gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) homöopathische und traditionelle pflanzliche Arzneimittel registriert werden. Bei der Registrierung homöopathischer Arzneimittel (§§ 38 bis 39 AMG) und traditioneller pflanzlicher Arzneimittel (§ 39a ff. AMG) ist die Wirksamkeit unter Berücksichtigung des Erfahrungsschatzes dieser besonderen Therapierichtungen und nicht wie bei der Zulassung von Arzneimitteln durch klinische Prüfungen zu belegen. Bei der Registrierung muss wie auch bei der Zulassung der Nachweis der Unbedenklichkeit und der angemessenen pharmazeutischen Qualität erbracht werden. Darüber hinaus ist für traditionelle Arzneimittel deren pharmakologische Wirkung oder deren Wirksamkeit plausibel über den sogenannten Traditionsbeleg (§ 39 b AMG) darzulegen.

3.2 Pädiatrische Zulassung

Nachdem wir uns in den letzten Abschnitten intensiv mit den unterschiedlichen Zulassungs- und Registrierungsverfahren sowie Antragsarten auseinandergesetzt haben, werden wir uns im Folgenden mit einigen Besonderheiten bezüglich des Marktzugangs in für die pharmazeutische Industrie auf den ersten Blick unattraktiven Segmenten (z. B. pädiatrische Verwendung, seltene Erkrankungen) auseinandersetzen.

Einer Studie der Europäischen Kommission zufolge fehlt bei etwa 50 Prozent der bei Kindern und Jugendlichen verabreichten Arzneimittel eine speziell auf diese Altersgruppen beziehungsweise auf die jeweilige Indikation ausgerichtete Zulassung. Dies soll durch die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 geändert werden. Diese Verordnung hat zum Ziel, die Entwicklung und die Zugänglichkeit von Arzneimitteln zur Verwendung bei Kindern und Jugendlichen zu erleichtern. So soll gewährleistet werden, dass die zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe verwendeten Arzneimittel im Rahmen ethisch vertretbarer und qualitativ hochwertiger Forschungsarbeiten entwickelt und eigens für die pädiatrische Verwendung genehmigt werden.

Seit Januar 2007 müssen pharmazeutische Unternehmer nunmehr unterschiedliche Regelungen bei der Zulassung beachten. Die EU-Verordnung unterscheidet hierbei drei Klassen von Arzneimitteln. Für noch nicht zugelassene Arzneistoffe muss der Unternehmer zwingend pädiatrische Studien vorlegen, wenn er die Zulassung beantragt. Gleiches gilt, wenn er für bereits zugelassene, noch patentgeschützte Arzneistoffe eine Zulassungsänderung (z. B. Indikationserweiterung oder neue Darreichungsform) erreichen will. Der Antragsteller muss ein detailliertes pädiatrisches Prüfkonzept (PIP) vorlegen, das vom Paediatric Committee (PDCO) bei der EMA genehmigt werden muss. Dieser zusätzliche Aufwand

(Bürokratiekosten) wird mit einer Verlängerung des Patentschutzes um sechs Monate belohnt, auch wenn keine Zulassung für die pädiatrische Indikation erteilt wird.

Für ältere Arzneimittel, für die keine gewerblichen Schutzrechte mehr bestehen, kann der Hersteller eine eigene Zulassung nach dem PUMA-Konzept (paediatric use marketing authorisation) bekommen, wenn er mit dem Wirkstoff ein spezielles Kinderarzneimittel entwickelt und in den vorgegebenen Altersgruppen prüft. Auch hierfür wird ein Unterlagenschutz von zehn Jahren gewährt.

Zwischen 2007 und 2015 sind in Europa 238 neue Medikamente für die Anwendung bei Kindern und 39 kindgerechte Darreichungsformen zugelassen worden. Die Zahl der Kinderzulassungen allein im zentralisierten europäischen Verfahren hat sich mehr als verdoppelt, von 31 im Zeitraum 2004 bis 2006 auf 68 im Zeitraum 2012 bis 2014. Bis Juni 2017 genehmigte das PDCO 989 pädiatrische Prüfkonzepte und erteilte in 522 Fällen Ausnahmegenehmigungen, weil das zu prüfende Arzneimittel entweder bei Kindern unwirksam oder bedenklich war, die Krankheit lediglich bei Erwachsenen auftrat oder das Arzneimittel gegenüber bereits verfügbaren Präparaten keinen signifikanten Nutzen bot.

Für Generika, Biosimilars, homöopathische und traditionelle pflanzliche Arzneimittel sowie Arzneimittel, die nach allgemeiner medizinischer Verwendung zugelassen sind („well established use“), werden keine pädiatrischen Studien verlangt.

3.3 Orphan-Arzneimittel

Der Begriff Orphan-Arzneimittel oder „Orphan Medicinal Product“ wird für Arzneimittel verwendet, die für die Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt werden. Nach der in Europa gültigen Definition ist eine Erkrankung „selten“, wenn weniger als einer von 2000 Menschen unter einem spezifischen Krankheitsbild leidet. Da jedoch etwa 5000 bis 8000 seltene Erkrankungen bekannt sind, könnten nach Schätzungen der Europäischen Union europaweit 27 bis 36 Mio. Bürger betroffen sein.

Die Entwicklung entsprechender Arzneimittel war früher wegen des teilweise sehr kleinen Marktes (wenige Patienten) und ihres daher geringen Umsatzes während des gesetzlichen Patentschutzes bei gleichzeitig hohen Entwicklungskosten für die pharmazeutischen Unternehmer häufig uninteressant.

Mit dem Inkrafttreten der europäischen Verordnung für „Orphan Medicinal Products“ (Verordnung (EG) 141/2000) im Jahr 2000 wurden jedoch geeignete Rahmenbedingungen inkl. Anreizsystemen für die Erforschung, Entwicklung, Zulassung und Vermarktung von Arzneimitteln für diese kleinen Gruppen geschaffen, um die Behandlungsmöglichkeiten der betroffenen Patienten zu verbessern. Die Verordnung umfasst Arzneimittel zur Diagnose, Prävention oder Behandlung von seltenen lebensbedrohlichen oder schweren chronischen Krankheiten, für die bisher keine oder keine zufrieden stellende Therapie existiert. Gibt es bereits Therapiemöglichkeiten bei einer seltenen Krankheit, können nur solche Arzneimittel den Orphan-Status erhalten, für die ein signifikanter Nutzen über das bisher erreichte Behandlungsniveau hinaus zu erwarten ist. Zu den Fördermaßnahmen der EU gehören ein zehnjähriges Marktexklusivrecht ab Zulassung, die kostenfreie wissenschaftliche Beratung durch die europäische Zulassungsagentur EMA und eine Halbierung der Zulassungsgebühren. Seit dem Jahr 2000 bis Juli 2017 haben insgesamt 1913 Entwicklungsprojekte den Orphan-Status durch das Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) zuerkannt bekommen.

Die Ausweisung als „Orphan Medicinal Product“ wird in der Regel bereits zu einem frühen Entwicklungszeitpunkt bei der EMA beantragt. Zum Zeitpunkt der Marktzulassung ist ein Antrag auf Aufrechterhaltung dieser Ausweisung zu stellen; bis Juli 2017 konnte diese bei ca. 66 Prozent der Arzneimittel aufrechterhalten werden.

Mittlerweile sind in der EU 133 „Orphan Medicinal Products“ zugelassen. Der Vorwurf, die Pharmaindustrie definiere mittels differenzierterer Betrachtung einzelner Krankheitsbilder künstliche Subpopulationen, um die Nutzenbewertung nach dem AMNOG zu umgehen (sogenannte Orphanisierung des Arzneimittelmarktes), lässt sich mit diesen Zahlen allerdings nicht erhärten. Eine frühe Zusatznutzenbewertung ist mangels Alternativen nicht möglich und im Rahmen der Zulassung wird der signifikante Nutzen schon explizit mit geprüft. Damit ist diese europäische Verordnung ein gutes Beispiel dafür, wie sinnvolle politische Regelungen die Pharmaforschung in gesellschaftlich gewünschten Feldern verstärken kann.

3.4 Compassionate Use

Neben den in den letzten Abschnitten beschriebenen Sonderformen der Marktzulassung für begrenzte Populationen gibt es auch gesetzliche Regelungen, um eine bedarfsgerechte Versorgung einzelner Patienten zu gewährleisten, für deren Krankheiten es bisher noch keine zugelassenen Arzneimittel gibt.

Mit Wirkung zum 22.07.2010 ist die „Verordnung über das Inverkehrbringen von Arzneimitteln ohne Genehmigung oder ohne Zulassung in Härtefällen (Arzneimittel-Härtefall-Verordnung – AMHV)“ in Kraft getreten. Diese sieht vor, dass Patienten, die an einer lebensbedrohenden oder zu einer schweren Behinderung führenden Krankheit leiden und für die es keine zufrieden stellende alternative Therapiemöglichkeit mit einem in der EU zugelassenen Arzneimittel gibt, mit einem nicht zugelassenen Arzneimittel behandelt werden können. Dieses Arzneimittel muss entweder Gegenstand eines Zulassungsantrags oder Gegenstand einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung sein. Dies bedeutet, dass im Rahmen des sogenannten „Compassionate Use“ ein möglicherweise wirksames, jedoch noch nicht zugelassenes Arzneimittel bei Patienten in lebensbedrohlichen Situationen oder mit schwerwiegenden nicht oder nicht mehr anderweitig therapierbaren Erkrankungen im Rahmen der ärztlichen Behandlungspflicht und Therapiefreiheit angewendet werden kann.

Härtefallprogramme werden in anderen europäischen Mitgliedstaaten bereits seit einigen Jahren mit guten Erfahrungen durchgeführt. Nach der Verordnung trägt der Antragsteller eines Härtefallprogramms, in der Regel der Sponsor einer klinischen Prüfung oder der Antragsteller der Zulassung, die Gesamtverantwortung für das Programm und ist nach dem Arzneimittelgesetz verpflichtet, das Arzneimittel kostenlos zur Verfügung zu stellen. Dies kann für kleinere Hersteller durchaus wirtschaftliche Auswirkungen haben und wird daher von den Pharmaverbänden kritisiert.

Härtefallprogramme sind bei der zuständigen Bundesoberbehörde vor Beginn anzuzeigen. Im Oktober 2017 sind 8 laufende Härtefallprogramme beim BfArM angezeigt und bestätigt. Die zuständige Bundesoberbehörde hat das Recht, gegen ein Härtefallprogramm Widerspruch einzulegen. Hierdurch soll verhindert werden, dass das für den Patienten zu erwartende Risiko den erwarteten Nutzen überwiegt. Unabhängig von dieser Verordnung bleibt der Einsatz nicht zugelassener Arzneimittel auch in individuellen Behandlungsfällen zulässig, wenn dieser unter der unmittelbaren Verantwortung eines Arztes („ärztlicher Heilversuch“) erfolgt.

3.5 Off-Label-Use

Vom „Compassionate Use“ zu unterscheiden ist der „Off-Label-Use“. Beim „Off-Label-Use“ handelt es sich um die Anwendung eines bereits zugelassenen Arzneimittels für eine nicht zugelassene Indikation oder Altersgruppe. Beim „Off-Label-Use“ wird also ein Arzneimittel verwendet, das bereits eine Zulassung für eine andere Indikation hat und somit am Menschen bereits erfolgreich eingesetzt wurde.

Die Erstattungsfähigkeit derartig verordneter Arzneimittel durch die gesetzlichen Krankenversicherungen war früher umstritten. Schließlich wurden durch das Bundessozialgericht (2002) Kriterien festgelegt, welche erfüllt sein müssen, damit eine Erstattung für die Verordnung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation oder Altersgruppe in Betracht kommt. Dabei muss es sich um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung handeln, für die keine andere Therapie verfügbar ist und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg besteht. Die Expertengruppen

„Off-Label“, angesiedelt beim BfArM, erarbeiten hierzu im Rahmen von Arbeitsaufträgen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) Empfehlungen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis. Basierend auf diesen Ergebnissen legt der G-BA anschließend fest, welche der bewerteten Arzneimittel in den nicht zugelassenen Anwendungsgebieten oder Altersgruppen erstattungsfähig sind. Dabei werden sowohl die medizinische Notwendigkeit als auch die Wirtschaftlichkeit berücksichtigt.

Die strengen Kriterien des Bundessozialgerichtes sowie die gesetzlichen Vorschriften müssten eigentlich dazu führen, dass ein günstiges und wirksames Arzneimittel im „Off-Label-Use“ nach erstmaliger Zulassung eines neuen, teureren und nicht zwangsläufig wirksameren oder verträglicheren Arzneimittels für dieselbe Indikation seine Erstattungsfähigkeit verliert. Anders sah es bei Bevacizumab (Avastin®) zur Behandlung bei Darmkrebs aus, das schon seit Jahren „Off-Label“ erfolgreich zur Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration (AMD) eingesetzt wird. Nach der Zulassung von Ranibizumab (Lucentis®) im Jahr 2007 hätte es nach den Kriterien des Bundessozialgerichtes in dieser Indikation keinen „Off-Label-Use“ mehr geben können. Dies hätte allerdings fatale finanzielle Folgen für die Versicherten gehabt, denn die Anwendung von Lucentis® war mit jährlichen Behandlungskosten von etwa 15.000 Euro pro Patient wesentlich teurer als die mit Avastin®, das durch Portionierung der für die Krebstherapie zugelassenen Präparate für weniger als 300 Euro im Jahr hergestellt werden konnte. Laut Arzneiverordnungs-Report 2010 wurde Lucentis® im Jahr 2009 mit einem Umsatz von 25,4 Mio. Euro bei etwa 1500 Patienten (insgesamt ca. 485.000 AMD-Patienten in Deutschland) eingesetzt. Im Jahr 2016 beliefen sich die Nettokosten auf 308,8 Mio. Euro. Lucentis® scheint zunehmend in den zugelassen Indikationen eingesetzt zu werden, während Avastin® „off lable“ bei den anderen Erkrankungen mit Gefäßneubildung im Auge eingesetzt wird. Es sind also eher Rechts- als medizinische Gründe, die Lucentis® im Markt etablieren.

Die Angaben zur Häufigkeit des „Off-Label-Use“ in den verschiedenen Fachgebieten der Medizin variieren sehr stark. Nur für die Pädiatrie liegen in Deutschland repräsentative Untersuchungen vor. Siehe hierzu auch den Abschn. 3.2.

4 Herstellung und Vertrieb

4.1 Herstellung

2014 gab es in Deutschland rund 669 pharmazeutische Unternehmer mit 112.475 inländisch Beschäftigten.3 Die pharmazeutische Industrie zeichnet sich durch eine hohe Produktivität aus und zählt zu den wachstumsstärksten, innovativsten und krisenfestesten Branchen Deutschlands. Laut einer Studie von Pharmaceutical Executive gelang es selbst im globalen Krisenjahr 2009 40 Prozent der weltweiten Top-50-Unternehmen zweistellige prozentuale Zuwachsraten vorzuweisen, unter anderem auch dem deutschen Unternehmen Boehringer Ingelheim (+12,3 Prozent). Jedoch sind 2015 nur noch zwei deutsche Pharmaunternehmen (Boehringer Ingelheim, Bayer) unter den 20 umsatzstärksten Pharmafirmen weltweit zu finden. Den Status als Apotheke der Welt – noch 1980 belegten Hoechst und Bayer die Plätze 1 und 2 – haben die deutschen Pharmaunternehmen längst an ihre Wettbewerber abgegeben. Die Top 5 der weltweiten Pharmaindustrie sind heute Pfizer, Merck & Co, Novartis, Roche und Sanofi.

In Deutschland wurden 2015 Arzneimittel im Wert von 29,6 Mrd. Euro produziert. Dies bedeutete einen Rückgang von 2,8 Prozent gegenüber dem Vorjahr.

2012 war Deutschland weltweit, gemessen an den Umsätzen, nach den USA, Japan und China der viertgrößte Arzneimittelmarkt.

Auch wenn die nationalstaatlich unterschiedlichen Regelungen für den Marktzutritt den internationalen Handel mit Arzneimitteln immer noch beeinträchtigen, ist der Arzneimittelmarkt durch einen hohen Internationalisierungsgrad gekennzeichnet. Insbesondere im EU-Raum hat die Harmonisierung der Zulassungsanforderungen im Zuge der Schaffung eines europäischen Binnenmarktes große Fortschritte gemacht. Grund dafür ist vor allem eine voranschreitende Zentralisierung, die von einigen, insbesondere den großen Mitgliedsstaaten (z. B. Frankreich, Spanien, Deutschland) zunehmend auch skeptisch gesehen wird.

Die deutschen Pharmaunternehmen verfügen über einflussreiche Interessenverbände, darunter den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und den Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa). Im BPI organisierten sich 2017 rund 250 Unternehmen, unter denen sich zahlreiche Generika-Hersteller befinden. Der vfa hat 42 Mitgliedsunternehmen, bei denen es sich jedoch fast ausnahmslos um international operierende, forschende Unternehmen handelt. Neben diesen beiden Verbänden ist noch der Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller (BAH) von Bedeutung. Er vertritt vor allem die auf den Selbstmedikationsmarkt orientierten Unternehmen. Im BAH sind rund 450 Mitgliedsunternehmen aus der Arzneimittelindustrie organisiert. Weiterhin ist Pro Generika (15 Mitgliedsunternehmen) zu nennen.

4.2 Vertrieb/Handel

Den Ärzten ist in Deutschland die Direktabgabe von Arzneimitteln verboten (Dispensierverbot). Einzige Ausnahme sind Maßnahmen der Direktmedikation (z. B. Injektionen). Ansonsten dürfen Ärzte Arzneimittel nur als Ärztemuster abgeben, die sie in geringen Mengen von den Pharmavertretern erhalten. Die Arzneimittelabgabe wird in Deutschland immer noch größtenteils durch Apotheken bewerkstelligt. Die Apotheken beziehen die Arzneimittel meist nicht direkt vom Hersteller, sondern über den Großhandel. Hier wird zwischen voll- und teilsortiertem Großhandel unterschieden. Wesentlich für den Pharmagroßhandel ist der Betrieb einer Logistik, die eine sehr schnelle Belieferung auf Tagesbasis gewährleistet. Im Bundesverband PHAGRO sind alle 11 herstellerneutralen pharmazeutischen Großhandlungen (z. B. Phoenix, Gehe, Sanacorp) vertreten, die ein Vollsortiment führen und die flächendeckende Versorgung sicherstellen.

Es wird grundsätzlich zwischen verschreibungspflichtigen, apothekenpflichtigen und freiverkäuflichen Arzneimitteln unterschieden (siehe auch Tab. 4). Verschreibungspflichtige und apothekenpflichtige Arzneimittel dürfen nur in Apotheken, und verschreibungspflichtige Arzneimittel darüber hinaus nur aufgrund einer ärztlichen Verordnung abgegeben werden. Freiverkäufliche Arzneimittel (z. B. Multivitaminpräparate) sind von der Verschreibungs- und Apothekenpflicht freigestellt und können auch in Drogeriemärkten sowie in Reformhäusern verkauft werden.
Tab. 4

Häufigkeit und Art der Abgabe der Arzneimittel

Von den verkehrsfähigen Arzneimitteln sind:

Verschreibungsstatus

34.074

freiverkäuflich

19.438

apothekenpflichtig

48.054

verschreibungspflichtig

1840

betäubungsmittelrezeptpflichtig

14

sonderrezeptpflichtig (Thalidomid-Rezept)

Quelle: AMIS Datenbank, BfArM, Stand 10.2017

Die wichtigsten Abgabestellen von Fertigarzneimitteln sind jedoch die Apotheken, die für weite Bereiche des Arzneimittelvertriebs ein Monopol innehaben. 2016 gab es laut Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) in Deutschland 20.023 öffentliche Apotheken (davon 4416 Filialapotheken) und 390 Krankenhausapotheken, die Arzneimittel im Rahmen der stationären Versorgung abgeben.

Bis Ende 2003 war jedem Apotheker das Eigentum an nur einer Apotheke gestattet. Die Gründung von Filialen oder gar die Bildung von Apothekenketten war damit verboten. Dieses Mehrbesitzverbot wurde durch das GKV-Modernisierungsgesetz mit Wirkung zum 01.01.2004 vorsichtig gelockert. Nunmehr ist es dem Besitzer einer Hauptapotheke gestattet, bis zu drei Filialen zu gründen. 2016 gab es 3208 Apotheken mit mindestens einer Filiale.

Die Apothekendichte in Deutschland ist im internationalen Vergleich relativ hoch. 2016 kam im Bundesdurchschnitt auf 4100 Einwohner eine Apotheke. Zum Vergleich liegt das Verhältnis Apotheke zu Einwohner in England bei 1 zu 4550, in Österreich bei 1 zu 6250, in den Niederlanden bei 1 zu 8300 und in Dänemark bei 1 zu 14.300. Von einer schlechteren Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln wird in den genannten Ländern jedoch nicht berichtet.

4.3 Versandhandel

Zusätzlich ist seit 2004 in Deutschland auch der Versandhandel mit Arzneimitteln grundsätzlich gestattet. Der Versandhandel darf allerdings nur von öffentlichen Präsenzapotheken, d. h. zusätzlich zum üblichen Apothekenbetrieb geführt werden. Die prinzipielle Zulassung des Versandhandels steht im Zusammenhang mit den Kostendämpfungsbemühungen im Gesundheitswesen. Der Versandhandel kann finanzielle Vorteile bringen, wenn Patienten und Krankenkassen Preisvorteile der Versender aus anderen Ländern nutzen oder die deutschen Versandapotheken durch entsprechende gesetzliche Änderungen der GKV oder auch einzelnen Krankenkassen Preisnachlässe gewähren können. Bei derartigen Berechnungen ist jedoch zu berücksichtigen, dass die inländischen Apotheken auch Funktionen wahrnehmen (z. B. den Notdienst), die über die Arzneimittelpreise in einer Mischkalkulation mitfinanziert werden. Gemessen am gesamten Apothekengeschäft entfällt 2016 auf den Versandhandel mit 3 Prozent nur ein kleiner Anteil. Im OTC-Bereich (over-the-counter, d. h. bei nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln) hat sich der Versandhandel allerdings als wichtiger Vertriebskanal etabliert: Der Umsatzanteil lag 2016 bei rund 13 Prozent mit steigender Tendenz.

4.4 Arzneimittel-Fälschungen

Der zunehmende Versandhandel von Arzneimitteln über das Internet birgt neue Gefahren. Gefälschte oder illegal vertriebene Arzneimittel können die Versorgung von Patienten mit notwendigen und sicheren Arzneimitteln gefährden. Gefälschte Arzneimittel enthalten häufig keinen, zu wenig oder zu viel oder den falschen Wirkstoff sowie schädliche Inhaltsstoffe. Sie können wegen ihrer mangelnden pharmazeutischen Qualität gesundheitsschädlich sein.

In Deutschland sind Arzneimittelfälschungen jedoch in der legalen Verteilerkette (Großhandel, Apotheke) ein seltenes Ereignis. Bislang sind nur wenige Fälle von Arzneimittelfälschungen mit Bezug zur legalen Verteilerkette bekannt geworden. Laut einer Erhebung des BfArM sind zwischen 2013 und Juli 2017 insgesamt 18 Fälschungsfälle, die in der Zuständigkeit des BfArM sind und einen erwiesenen oder potenziellen Deutschlandbezug (könnte über Parallelhandel nach Deutschland gelangen) aufweisen, aufgedeckt worden.

Käufer von Arzneimitteln über das Internet sind dabei kaum in der Lage, den illegalen von einem legalen Internetvertrieb zu unterscheiden, da die Internetauftritte der Anbieter meist professionell und seriös wirken. Sie erwecken den Eindruck, dass es sich bei dem Anbieter um eine zugelassene deutsche Internetapotheke handelt. Zur Erkennung einer legalen Internetapotheke durch den Verbraucher wurde daher ein Sicherheitslogo geschaffen, das vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) vergeben wird und auf der Internetseite der Internet-Apotheke erscheint. Das DIMDI führt darüber hinaus ein Register der behördlich zugelassenen Versandapotheken, das vom Verbraucher via Internet eingesehen werden kann.

Ein sicheres Anzeichen für einen illegalen Vertrieb ist es hingegen, wenn verschreibungspflichtige Arzneimittel auch ohne ärztliches Rezept abgegeben werden. Den Verbrauchern wird angeraten, für den Erwerb von Arzneimitteln in erster Linie eine Apotheke vor Ort oder eine in Deutschland zugelassene Internetapotheke zu nutzen. Damit ist die Wahrscheinlichkeit, ein gefälschtes Arzneimittel zu erhalten, außerordentlich gering.

Nach der Zollstatistik für 2015 zogen Fahnder weit mehr illegale und gefälschte Arzneimittel aus dem Verkehr als in den Vorjahren. 2015 sind 3,9 Millionen Stück Tabletten sichergestellt worden – annähernd viermal mehr als im Jahr 2014. Die Zahl der Personen, gegen die der Zoll ermittelt hat, ist gegenüber 2014 von 3100 auf 4100 gestiegen. Der überwiegende Teil der Wirkstoffe und Fertigprodukte kommt nach Angaben des Zolls aus China, vieles aber auch aus Indien und Thailand.

Um die Sicherheit in der regulären Lieferkette noch weiter zu erhöhen, werden derzeit EU-weit zusätzliche Sicherheitsmaßnahmen vorbereitet. So müssen ab Februar 2019 die Packungen verschreibungspflichtiger Arzneimittel einen Erstöffnungsschutz haben, so dass sie nicht unbemerkt geöffnet werden können. Das kann beispielsweise ein Siegel sein über der Lasche, oder eine Packung mit Mikroperforation. Zudem müssen die Medikamente durch einen Scan in der Apotheke auf Echtheit geprüft werden. Sie erhalten dafür packungsindividuelle Seriennummern, die in einer geschützten Datenbank hinterlegt sind. Das System schlägt Alarm, wenn in einer Apotheke eine Packung mit unbekannter Nummer gefunden wird, oder eine Packung mit einer Nummer, die bereits schon einmal vor der Abgabe an den Patienten gescannt wurde. Der deutsche Teil dieses EU-weiten Sicherheitssystems wird gerade von securPharm aufgebaut – einer Organisation, an der Herstellerverbände sowie die Verbände des Großhandels und der Apotheken beteiligt sind.

4.5 Reimporte/Parallelimporte

Durch die unterschiedlichen Strukturen der europäischen Gesundheitssysteme variieren die Preise für Arzneimittel teilweise erheblich. Es gibt sogenannte Reimporte und Parallelimporte – beides sind Originalpräparate des Herstellers. Reimporte sind Arzneimittel, die in Deutschland für den ausländischen Markt hergestellt werden, dann exportiert und wieder importiert werden. Hier besteht kein Unterschied in der pharmazeutischen Qualität. Abweichungen betreffen lediglich die Etikettierung oder die Verpackung. Parallelimporte hingegen werden im Ausland hergestellt und dann aus einem niedrigpreisigen Land in das höherpreisige Deutschland importiert. Hier sind z. B. Unterschiede im Aussehen (Farbe, Form) und bei den Hilfsstoffen möglich.

Importarzneimittel dürfen jedoch nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie durch die Bundesoberbehörde entweder zugelassen oder registriert worden sind. Voraussetzung für die Verkehrsfähigkeit ist eine therapeutische Identität mit dem vom Originalhersteller in Deutschland vertriebenen Produkt sowie deutschsprachige Gebrauchsinformationen.

Importarzneimittel sind nur dann wirtschaftlich, wenn es noch keine Generika für den betreffenden Wirkstoff gibt. Für die Apotheken gelten hierbei folgende Regeln: Mit dem GKV-Modernisierungsgesetz und § 129 SGB V wurden die Apotheken verpflichtet, Importarzneimittel abzugeben, wenn deren für die Versicherten maßgeblicher Abgabepreis mindestens 15 Prozent oder mindestens 15 Euro niedriger ist als der Preis des Originalpräparates.

Laut IMS HEALTH „bleibt festzuhalten, dass durch die heterogene wirtschaftliche Entwicklung die Kaufkraftschere in den einzelnen europäischen Ländern weiter auseinander gehen wird. Ein wesentlicher Motor für Parallelimporte – Preisunterschiede bzw. Wechselkursschwankungen in den einzelnen Märkten – bleibt demnach bestehen und könnte sich sogar noch weiter verstärken.“

5 Arzneimittelpreise

5.1 Health Technology Assessment

Nachdem ein Arzneimittel schließlich seine Marktfähigkeit erlangt hat, muss es hergestellt, an den Patienten (teilweise nach Verordnung) abgegeben und bezahlt bzw. durch die Krankenkassen erstattet werden. Ob ein Arzneimittel nach erfolgter Marktzulassung tatsächlich auch hergestellt und vermarktet wird, ist aber auch eine Frage des zu erzielenden Preises und der Nachfrage (beide sind abhängig von Populationsgröße und Konkurrenzsituation). Eine immer häufiger eingesetzte Methode/Technologie zur Preisbildung bei innovativen Arzneimitteln ist das sogenannte „Health Technology Assessment“ (HTA), das im Folgenden kurz erläutert werden soll.

HTA ist die systematische Bewertung von Verfahren und Technologien (darunter auch Arzneimitteltherapien), die einen Bezug zur gesundheitlichen Versorgung der Bevölkerung haben. HTA beurteilt die Aspekte Sicherheit, Wirksamkeit, Kosten im Vergleich zum Nutzen sowie epidemiologische Fragestellungen. Zusätzlich sind auch soziale, rechtliche und ethische Aspekte zu berücksichtigen. Für HTA werden vorhandene Forschungsergebnisse klassifiziert und gewertet, in einem Bericht zusammengefasst sowie Handlungsempfehlungen für die Gesundheitsversorgung gegeben. Beurteilt werden hierbei die experimentell-klinische Wirksamkeit („Efficacy“), die Wirksamkeit im Alltag („Effectiveness“), die vergleichende Bewertung der Wirksamkeit („Comparative Effectiveness“) sowie die Wirtschaftlichkeit („Efficiency“) eines/r Verfahrens/Technologie.

Die HTA-Berichte werden veröffentlicht und stehen gesundheitspolitischen Entscheidungsträgern als evidenzbasierte Entscheidungsgrundlage zur Verfügung. Somit kann HTA dazu beitragen, dass innovative Arzneimittel den gesetzlich versicherten Patienten frühzeitig zur Verfügung stehen und unnötige, womöglich kostenintensive Arzneimittel nicht zu Lasten der Beitragszahler erstattet werden.

Mehrere europäische Länder haben mittlerweile Institute gegründet, um den Nutzen oder Zusatznutzen neuer Arzneimittel auch im Bezug zu den Kosten zu bewerten. In Deutschland ist dies das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in Köln. Das IQWiG erhält hierzu Aufträge vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG). Finanziert wird das IQWiG durch Zuschläge für stationäre und ambulante medizinische Behandlungen, also letztlich aus den Beiträgen der Mitglieder aller gesetzlichen Krankenversicherungen. Der seit 2004 bestehende G-BA ist das oberste Beschlussgremium der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen und entscheidet zum Beispiel darüber, welche medizinischen Leistungen bzw. unter welchen Voraussetzungen diese von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen werden.

5.2 Arzneimittel-Preisbildung

Das Grundprinzip der Preisbildung ist üblicherweise durch Angebot und Nachfrage geregelt. Bei verschreibungspflichtigen Arzneimitteln ist die Sache komplizierter. Der behandelnde Arzt verordnet und der Patient lässt sich mit dem Rezept in der Apotheke das Arzneimittel aushändigen. Der Preis des Arzneimittels spielt hierbei für Patient, Arzt und Apotheker erst einmal keine Rolle, da die Krankenkasse das Arzneimittel erstattet. Letztlich zahlt aber nicht die Krankenkasse, sondern der Versicherte über seine Beiträge und aufgrund der Staatszuschüsse der Steuerzahler für das verordnete Arzneimittel.

Grundsätzlich müssen hinsichtlich der Arzneimittel-Preisbildung und insbesondere möglicher Zu- und Abschläge jedoch zwei Sorten von Arzneimitteln unterschieden werden: Patentgeschützte Arzneimittel – die sogenannten Originalpräparate – und Generika. Ein neu zugelassenes, innovatives Arzneimittel steht zunächst unter Patentschutz. Läuft der Patentschutz aus, können auch andere pharmazeutische Unternehmen diesen Wirkstoff produzieren und unter einem anderen Namen verkaufen. Solch ein Präparat wird als Generikum bezeichnet.

Für neue, patentgeschützte Arzneimittel muss der pharmazeutische Unternehmer seit dem 01.01.2011 bei der Markteinführung den Erstattungsbetrag mit dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen aushandeln. Apotheken und der Großhandel erheben ihrerseits auf den Abgabepreis des Herstellers einen staatlich vorgeschriebenen Zuschlag. Der Zuschlag, den die Apotheken erheben dürfen, beträgt 3 Prozent. Hinzu kommt ein Festzuschlag von 8,35 Euro und 0,16 Euro zur Förderung der Sicherstellung des Notdienstes je Packung. Der Großhandel erhält seit dem 01.01.2011 einen prozentualen Aufschlag von 3,15 Prozent (höchstens jedoch 37,80 Euro) sowie einen preisunabhängigen Festzuschlag von 0,70 Euro je Packung, um die Beschaffung, Bevorratung und Verteilung von Arzneimitteln von den Herstellern an die Apotheken zu vergüten (Arzneimittelpreisverordnung). Daher hat ein bestimmtes verschreibungspflichtiges Arzneimittel in jeder Apotheke den gleichen Preis. Zur Umsatzverteilung der Arzneimittelausgaben in der GKV siehe auch Abb. 8.
Abb. 8

Umsatzverteilung der Arzneimittelausgaben in der GKV. (Quelle: ABDA, 2017)

Auf dem deutschen Arzneimittelmarkt sind eine Vielzahl von Präparaten in vergleichbarer Qualität, identischer Wirkung und identischer Zusammensetzung zu sehr unterschiedlichen Preisen verfügbar. Damit die Krankenkassen nicht ein teures Arzneimittel erstatten, wenn preisgünstigere und qualitativ gleichwertige Präparate zur Verfügung stehen, gibt es für Gruppen vergleichbarer Arzneimittel Festbeträge.

Festbeträge sind Höchstbeträge für die Erstattung von Arzneimittelpreisen durch die gesetzlichen Krankenkassen, jedoch keine staatlich festgesetzten Preise. Die Krankenkasse zahlt nur bis zum jeweiligen Festbetrag. Der überwiegende Teil der medizinischen Versorgung erfolgt mittlerweile mit Festbetragsarzneimitteln, der Anteil beträgt etwa 78 Prozent. Das entspricht etwa der Hälfte des Umsatzes der GKV mit Arzneimitteln. Ist ein Arzneimittel teurer als der Festbetrag, zahlen die Versicherten entweder die Mehrkosten oder bekommen ein anderes Arzneimittel ohne Aufzahlung, das therapeutisch gleichwertig ist. Meist verlangen die Versicherten Arzneimittel ohne Aufzahlung. Daher fordern die pharmazeutischen Unternehmen nur für wenige Arzneimittel Preise oberhalb des Festbetrages.

Für die meisten Arzneimittel müssen die Versicherten in der Apotheke zuzahlen: 10 Prozent des Verkaufspreises, jedoch höchstens 10 Euro und mindestens 5 Euro, jedoch nicht mehr als den Arzneimittelpreis. Besonders preisgünstige Arzneimittel, d. h. der Preis liegt mindestens 30 Prozent unter dem Festbetrag, sind dagegen zuzahlungsfrei.

Hoch innovative, patentgeschützte und damit meist teurere Arzneimittel haben in der Regel keinen Festbetrag. Für erstattungsfähige Arzneimittel ohne Festbetrag gilt ab dem 1. April 2014 ein Herstellerabschlag von 7 Prozent. Für patentfreie, wirkstoffgleiche Arzneimittel fällt abweichend davon – auch nach dem 1. April 2014 – nur ein Abschlag in Höhe von 6 Prozent an. Soweit Rabattverträge mit einzelnen Krankenkassen oder Erstattungsbetragsvereinbarungen mit dem GKV-Spitzenverband geschlossen werden, kann der Herstellerabschlag abgelöst werden.

Für patentfreie, wirkstoffgleiche Arzneimittel (Generika und patentfreie Referenzarzneimittel) gilt zusätzlich zum Mengenrabatt in Höhe von 6 Prozent ein Abschlag von 10 Prozent (sog. Generikaabschlag). Arzneimittel im untersten Preisbereich von mindestens 30 Prozent unter dem jeweils gültigen Festbetrag sind von diesem Abschlag freigestellt, so dass eine finanzielle Überforderung der besonders preisgünstigen Arzneimittel vermieden wird.

Bei Impfstoffen für erstattungsfähige Schutzimpfungen orientiert sich der zu zahlende Abschlag an dem von den Unternehmen erzielten Durchschnittspreis in den vier Mitgliedsstaaten der Europäischen Union mit den am nächsten kommenden Bruttonationaleinkommen, um auch insofern ein angemessenes Ausgabenniveau für die gesetzliche Krankenversicherung zu gewährleisten.

Pharmazeutische Unternehmer können zudem einen Antrag auf Freistellung von den gesetzlichen Rabatten fordern. Voraussetzung dafür ist der Nachweis einer unzumutbaren finanziellen Belastung. Außerdem können Unternehmen für einzelne Arzneimittel, die zur Behandlung einer seltenen Erkrankung zugelassen sind, eine Freistellung vom erhöhten Abschlag beantragen, wenn dieser ansonsten eine Refinanzierung der Kosten, insbesondere der Forschungs- und Entwicklungskosten, nicht ermöglichen würde.

Zusätzlich kann seit einigen Jahren jede Krankenkasse mit den pharmazeutischen Unternehmen für patentfreie Arzneimittel weitere Rabatte bzw. Preisnachlässe aushandeln und die Einsparungen an ihre Versicherten weitergeben. Das Einsparvolumen lag im Jahr 2016 bei etwa 3,85 Milliarden Euro. Die Apotheke gibt exklusiv das Arzneimittel des Herstellers ab, mit dem die Krankenkasse einen Vertrag geschlossen hat. Der Vorteil für den Versicherten: Die Krankenkasse kann ihren Versicherten exklusiv die Vertragspräparate ohne Zuzahlung zur Verfügung stellen.

Die innovativen, patentgeschützten Spezialpräparate waren in den vergangenen Jahren Hauptkostentreiber bei der Arzneimittelversorgung in Deutschland. Dies lag daran, dass der pharmazeutische Unternehmer bis dato den Preis frei festlegen konnte und die gesetzlichen Krankenversicherungen diesen erstatten mussten. Die pharmazeutischen Unternehmer sind jedoch seit dem Inkrafttreten des Gesetzes zur Neuordnung des GKV- Arzneimittelmarktes (AMNOG) am 01.01.2011 dazu verpflichtet, zur Markteinführung mittels eines Dossiers den Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V gegenüber einem in der GKV-Versorgung etablierten Therapiestandard (sogenannte „zweckmäßige Vergleichstherapie“) zu belegen (siehe auch Abb. 9). Basis hierfür sind insbesondere die im Rahmen der Zulassung durchgeführten Phase III-Studien (siehe hierzu auch Abschn. 2), die gegebenenfalls in Abstimmung mit dem G-BA um weitere klinische Prüfungen ergänzt werden müssen. Vorrangig werden Studien, insbesondere randomisierte, verblindete und kontrollierte direkte Vergleichsstudien mit der „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ unter Berücksichtigung patientenrelevanter Endpunkte wie Mortalität, Morbidität Lebensqualität und Nebenwirkungen berücksichtigt.
Abb. 9

Nutzenbewertung und Preisgestaltung in der GKV nach dem AMNOG. (Quelle: BMG)

Auf Grundlage des eingereichten Dossiers beauftragt der G-BA in der Regel das IQWiG eine gutachterliche Bewertung des Zusatznutzens vorzunehmen, die drei Monate nach Marktzugang vorliegen soll und auf deren Basis die Beschlussfassung durch den G-BA erfolgt. Mit dem Beschluss werden insbesondere Feststellungen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie darüber, für welche Patienten und Erkrankungen ein Zusatznutzen besteht, getroffen.

Stellt der G-BA für ein Arzneimittel keinen Zusatznutzen fest, wird es direkt in das Festbetragssystem überführt, soweit es grundsätzlich festbetragsfähig ist. Kann ein Arzneimittel nicht einer bestehenden Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln zugeordnet werden, vereinbaren der Spitzenverband Bund der gesetzlichen Krankenkassen und das pharmazeutische Unternehmen einen Erstattungsbetrag, bei dem die Therapiekosten nicht höher sind als bei Arzneimitteln mit vergleichbarem Nutzen. Für den Bestandsmarkt von patentgeschützten, nicht festbetragsfähigen Arzneimitteln kann das Vertragsverhandlungsverfahren bei Zulassung neuer Anwendungsgebiete auf Initiative des G-BA in Gang gesetzt werden.

Wird dem Arzneimittel ein Zusatznutzen attestiert, ist dieser weiter zu quantifizieren in dem Sinne, ob ein erheblicher, beträchtlicher oder nur geringer Zusatznutzen vorliegt. Lässt die vorhandene Datenbasis keine eindeutige Zuordnung in eine dieser Kategorien zu, kann auch ein „nicht quantifizierbarer“ Zusatznutzen festgestellt werden.

Zusätzlich zum Ausmaß des Zusatznutzens wird auch die Aussagesicherheit (Anhaltspunkt, Hinweis oder Beleg) berücksichtigt.

Darauf basierend vereinbart das pharmazeutische Unternehmen mit dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen innerhalb eines Jahres nach Marktzugang in Direktverhandlungen einen GKV-Erstattungspreis als Rabatt auf den Abgabepreis des pharmazeutischen Unternehmers. Der Listenpreis des Unternehmens (häufig auch europäischer Referenzpreis) bleibt dabei unverändert.

Erfolgt keine Einigung, entscheidet eine zentrale Schiedsstelle innerhalb von drei Monaten. Die Schiedsstelle setzt den Rabatt u. a. unter Berücksichtigung des Vergleichs der tatsächlichen Abgabepreise in anderen europäischen Ländern fest. Wird der von der Schiedsstelle festgesetzte Erstattungsbetrag nicht akzeptiert, kann eine – deutlich umfangreichere – Kosten-Nutzenbewertung beantragt werden.

Mit der Neuregelung sollte eine Einsparung in Höhe von etwa 2 Mrd. Euro pro Jahr erzielt werden. Die Summe aller AMNOG-Einsparungen von 2012 bis 2016 betrug laut Arzneiverordnungs-Report 2017 lediglich 2,9 Mio. €. Hauptgrund für die schleppende Realisierung der Sparmaßnahmen sind mehrere nachträgliche Beschränkungen der Nutzenbewertung durch gesetzliche Änderungen.

Laut G-BA wurden bis Ende 2016 232 Nutzenbewertungen abgeschlossen. Dabei konnte 129 Mal und damit beim überwiegenden Teil der Verfahren ein Zusatznutzen festgestellt werden: Bei 2 Nutzenbewertungen wurde ein erheblicher, bei 50 ein beträchtlicher, bei 47 ein geringer und bei 30 ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt. Bei 99 Nutzenbewertungen war kein Zusatznutzen belegbar. Insgesamt fällt jedoch auf, dass die Bewertungsergebnisse bei den Stoffwechselerkrankungen im Vergleich zur Onkologie deutlich schlechter ausfallen. Bei chronischen Erkrankungen benötigt man für eine Nutzenbewertung in der Regel Langzeitergebnisse, die bei Markteinführung aber noch nicht vorliegen können. Somit ist hier ein Zusatznutzen, wenn überhaupt, erst später nachweisbar als bei einem akuten Krankheitsbild oder bei Krebserkrankungen.

Differenzen in der Bewertung durch Antragsteller und G-BA bestanden meist bezüglich der Relevanz der untersuchten klinischen oder auch Surrogat-Endpunkte und in der Bestimmung der „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ in den klinischen Prüfungen. In der Planung von neuen Entwicklungsprogrammen wird daher die gemeinsame frühzeitige wissenschaftliche Beratung durch den G-BA und die Zulassungsbehörden zu akzeptierten Studienendpunkten und Vergleichstherapie für die Antragsteller immer wichtiger.

Obwohl bei der Arzneimittelzulassung andere Anforderungen gelten als bei der Bewertung des Zusatznutzens, arbeiten die Zulassungsbehörden (PEI und BfArM) und der G-BA eng zusammen. Auf Basis einer gemeinsamen Vereinbarung bieten der G-BA und die Bundesoberbehörden gemeinsame Beratungsgespräche unter wechselseitiger Teilnahme ihrer Experten im Rahmen ihrer jeweiligen Zuständigkeit an, um pharmazeutischen Unternehmern die Gelegenheit zu geben, sich frühzeitig sowohl über die Anforderungen an die Zulassung als auch die Bewertung des Zusatznutzens von Arzneimitteln nach § 35a SGB V zielführend zu informieren. Hiermit tragen die beteiligten Institutionen dazu bei, dass möglichst alle für die Beurteilung der arzneimittelrechtlichen sowie der sozialversicherungsrechtlichen Fragestellungen relevanten Gesichtspunkte frühzeitig in die Planung/Durchführung klinischer Studien (insb. Zulassungsstudien der Phase 3, aber auch Post-Authorisation Studien) einfließen können.

Erschwerend kommt jedoch hinzu, dass im Gegensatz zu der fortgeschrittenen EU-weiten Harmonisierung der Regularien der Zulassung von Arzneimitteln die Methoden und Umsetzungsbestimmungen zu HTA-Bewertung und Preisbildung nach wie vor in der nationalen Hoheit der Mitgliedsstaaten liegt und aufgrund der bestehenden Unterschiede in den jeweiligen Gesundheitssystemen mitunter heterogen sind. Mittlerweile findet aber auf europäischer Ebene ebenfalls eine frühe Beratung im HTA-Bereich statt. Es besteht eine Zusammenarbeit der europäischen HTA-Institutionen mittels EUnetHTA („European network for Health Technology Assessment“), wo Deutschland insbesondere vertreten durch den G-BA bei der Weiterentwicklung eines strukturierten „Early Dialogues“ der HTA-Institutionen untereinander sowie zusammen mit der EMA eine wichtige Rolle einnimmt.

Auch für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen gelten die Vorschriften zu Dossier und Erstattungsvereinbarungen, allerdings mit der gesetzlichen Erleichterung, dass der Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als Arzneimittel für eine seltene Erkrankung als belegt gilt und daher der nochmalige Nachweis des Zusatznutzens im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie im Dossier entfällt. Nach Einschätzung der Gesundheitspolitik ist diese Erleichterung jedoch nur für Arzneimittel angemessen, die aufgrund ihrer Zulassung für seltene Erkrankungen einen geringen Umsatz haben. Erreicht der pharmazeutische Unternehmer mit dem Arzneimittel in der gesetzlichen Krankenversicherung einen Umsatz von mehr als 50 Mio. Euro pro Jahr, muss dennoch ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nachgewiesen werden. Bei jeder Indikationserweiterung außerhalb des Bereichs „seltener Erkrankungen“ ist ebenso ein neues Nutzenbewertungsverfahren für diese neuen Anwendungsgebiete erforderlich.

Abweichend vom abgeschlossenen Vertrag zwischen Spitzenverband Bund der Krankenkassen und den pharmazeutischen Unternehmen bzw. von der Entscheidung der Schiedsstelle oder einem festgesetzten Höchstbetrag können die gesetzlichen Krankenkassen einzeln oder im Verbund vertragliche Vereinbarungen mit dem pharmazeutischen Unternehmen treffen, z. B. sogenannte Mehrwert- und Versorgungsverträge oder eine Beteiligung an Verträgen der Integrierten Versorgung.

Fußnoten

  1. 1.

    Die Abgrenzung der Zuständigkeit zwischen den beiden Bundesoberbehörden, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI), wird im § 77 des AMG geregelt. Danach ist das PEI zuständig für: Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen, Gewebezubereitungen, Gewebe, Allergene, Arzneimittel für neuartige Therapien, xenogene Arzneimittel und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile. Alle anderen Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen fallen unter die Zuständigkeit des BfArM.

  2. 2.

    Ziel der podologischen Therapie ist die Wiederherstellung, Verbesserung und Erhaltung der physiologischen Funktionen von Haut und Zehennägeln an den Füßen beim diabetischen Fußsyndrom.

  3. 3.

    Berechnung des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie (BPI) auf Basis von Daten des statistischen Bundesamtes.

Literatur

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Authors and Affiliations

  1. 1.Ombudsstelle, Change und IdeenmanagementBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)BonnDeutschland
  2. 2.InnovationsbüroBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)BonnDeutschland
  3. 3.PräsidentBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)BonnDeutschland

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