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Pharmakologische Grundlagen: Mechanismen und Variabilität der Wirkung psychoaktiver Substanzen

  • Nicolas HohmannEmail author
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Zusammenfassung

Grundlage der pharmakologischen Wirkung einer psychoaktiven Substanz ist die Substanzkonzentration am Wirkort. Dies kann ein Zielprotein, ein Rezeptor oder ein nachgeschaltetes Element in der biologischen Signalgebung des zentralen Nervensystems sein. Durch die Bindung der Substanz mit ihrem Ziel wird ein physiologischer oder pathologischer Signalweg aktiviert, verändert oder unterbunden. Hierdurch kommt es zu einer erlebbaren, messbaren oder klinisch beobachtbaren Reaktion, die sich von Mensch zu Mensch unterscheiden kann. Dieses Kapitel stellt die Zielstrukturen psychoaktiver Substanzen sowie die Prozesse, die zur Bindung an ihr Ziel und Wirkung von psychoaktiver Substanz führen, sowie die Ursachen für Variabilität selbiger qualitativ und quantitativ dar.

Schlüsselwörter

Psychoactive substances Drugs of abuse Pharmacodynamics Pharmacogenetics Drug interactions 

1 Pharmakodynamik: Molekulare Mechanismen der Substanzwirkung

Die Dosis von Arzneimitteln, Drogen und anderen am Menschen angewendeten Substanzen wird als Masse angegeben werden, die entscheidende Größe für die Wirkung der Substanz ist allerdings die Konzentration am Wirkort. Die Pharmakokinetik (ADME) determiniert die in den einzelnen Kompartimenten vorherrschenden Konzentrationen und ihren zeitlichen Verlauf (Dosis-Exposition). Pharmakodynamik beschreibt die Effektorsysteme, welche eine bestimmte Wirkstoffkonzentration in einem Kompartiment in eine messbare Antwort auf molekularer Ebene, zellulärer Ebene, Organebene und/oder Organismusebene übersetzen (Exposition – Effekt).

Auf zellulärer Ebene üben Substanzen ihre Wirkung durch die Interaktion mit Rezeptoren aus. Rezeptoren sind Makromoleküle, die gelöst auf der Zelloberfläche, im Zytosol oder dem Zellkern lokalisiert und in der chemischen Signalübermittlung zwischen Zellen und innerhalb von Zellen, zwischen Zelloberfläche und Zellinnerem involviert sind. Moleküle (Arzneimittel, Drogen, Hormone, Toxine, Neurotransmitter und andere Mediatoren), die über Rezeptorbindung eine pharmakologische Wirkung auslösen, nennen sich – unabhängig von der Richtung der Antwort – Liganden (Waldman 2009, S. 51–65).

Rezeptoren sind eine heterogene Klasse biologisch aktiver funktioneller Makromoleküle. Die meisten Rezeptoren sind Proteine; andere chemische Gruppen wie Kohlenhydrate oder Ribonukleinsäuren sind auch möglich. Proteine sind die am besten charakterisierten Rezeptoren. Prinzipiell gibt es bei Rezeptoren zwei Zustände: Ligandenbindung führt zu einer Aktivierung der nachrangigen Effektormechanismen (Agonismus), oder aber die Bindung eines Liganden löst keine weitere Rezeptorwirkung aus (Antagonismus). Letzterer Fall verhindert auch die Bindung anderer Agonisten und somit die Aktivierung der Effektormechanismen. Dies kann therapeutisch oder in anderweitiger Intention genutzt werden. Die quantitative Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung (Exposition – Effekt) ist darüber hinaus aber auch vom Anteil rezeptorgebundener Moleküle abhängig. Zwei Größen bestimmen den Anteil rezeptorgebundener Substanz: die Affinität und die Spezifität. Die Affinität beschreibt die ‚Attraktivität‘, die der Rezeptor auf den Liganden ausübt, also die Stärke der Liganden-Rezeptor-Wechselwirkung. Affinität definiert die Wahrscheinlichkeit für eine bestimmte Rezeptorbesetzung bei einer bestimmten Konzentration. Die Spezifität beschreibt, wie gut der Ligand für den Rezeptor passt, analog zu einem Schlüssel, der ins Schloss passt. Mit wenigen Ausnahmen ist die Rezeptorbindung ein reversibler Prozess. Wenn sich Ligand und Rezeptor assoziieren kommt es zu einer Wirkung (oder zur Blockade der Bindungsstelle im Falle eines Antagonisten). Die Dissoziation des Liganden vom Rezeptor beendet im Falle eines Agonisten das Signal und somit die pharmakologische Wirkung. Bindet ein Agonist an seinen Rezeptor, verändert sich der Rezeptor, was wiederum eine Effektorkaskade auslöst und das Signal weiterleitet. Dies überträgt die Information in Form einer Ligandenkonzentration am Rezeptor in eine biologische Antwort (Waldman 2009, S. 51–61; Abdel-Rahman und Kauffman 2004).

1.1 Zielstrukturen von Arzneimitteln/Substanzen

Besonders wichtige Rezeptor/Zielstrukturgruppen sind:

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Charakteristisch für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die sieben Transmembrandomänen. Bei Aktivierung können sie über ihre α-Untereinheit stimulierend (Gs) oder inhibierend (Gi/o) auf das intrazellulär vorhandene Enzym Adenylatcyclase wirken oder über die Phospholipase ihr Signal weiterleiten (Gq). Die Adenylatcyclase katalysiert die Reaktion, die das wichtige intrazelluläre Signalmolekül (sog. second messenger) cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bildet. Stimulierende G-Proteine erhöhen die intrazelluläre cAMP-Konzentration, inhibierende G-Proteine hemmen diese. Über die β/γ-Untereinheit der G-Proteine können diese, bei Aktivierung, noch über einen weiteren Weg Signale intrazellulär weiterleiten. Durch die Bildung von Inositol-3,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) aus Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2) wird aus intrazellulären Speichern Calcium freigesetzt, was zur Aktivierung der Proteinkinase (PKC) führen kann. Diese kann wiederum durch Anhängen eines Phosphatrests an Enzyme innerhalb der Zelle zu deren Aktivierung oder Deaktivierung führen. Ein anderer second messenger, der auf ähnliche Weise funktioniert, ist cGMP, welches durch die Guanylylcyclase gebildet wird (Abb. 1a) (Oldham und Hamm 2008, S. 60–71).
Abb. 1

(a) Bei Bindung eines Agonisten an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor kann über eine stimulierende Untereinheit (Gs) die Aktivität der Adenylatcyclase gesteigert werden, oder aber durch eine inhibitorische Untereinheit (Gi/o) die Aktivität reduziert werden. Die intrazellulären Konzentrationen an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) steigen, bzw. fallen. Die Proteinkinase A (PKA) wird über cAMP reguliert und steuert weitere physiologische Funktionen. Über den Phosphatidylinositolbisphosphat-Weg (PIP2-Weg) wird über Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) Calcium aus intrazellulären Speichern freigesetzt und die Proteinkinase C (PKC) reguliert. (b) Bei Bindung eines Agonisten an Rezeptortyrosinkinasen bilden sich Dimere. Durch Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen wird das Signal in die Zelle weitergeleitet. Weitere intrazelluläre Signaltransduktionsproteine werden in Folge phosphoryliert und dadurch aktiviert oder inaktiviert. (c) Ionenkanäle können verschiedene Zustände einnehmen, welche die Wahrscheinlichkeit, dass sie für Ionen durchlässig sind, beeinflusst. Bei Bindung eines Agonisten nimmt der Kanal einen Zustand mit einer höheren Wahrscheinlichkeit ein, sodass er für die Ionen offen ist. Dadurch nimmt der Ionenstrom über die Zellmembran zu und das elektrochemische Potenzial über die Membran ändert sich. (d) Bei Bindung eines Agonisten an den intrazellulär im Zytosol vorliegenden Rezeptor, transloziert dieser in den Zellkern und bindet an eine DNA-Bindungsstelle. Zusätzliche Faktoren werden für den Transkriptionskomplex rekrutiert. Durch veränderte Transkription und Translation ändert sich die von der Zelle exprimierte Proteinmenge. In der Regel wird ein Gen induziert, das Protein also vermehrt gebildet

Rezeptortyrosinkinasen. Rezeptortyrosinkinasen sind Oberflächenrezeptoren, die aus mehreren gleichen (homodimere) oder ungleichen (heterodimere) Untereinheiten bestehen. Bei Bindung eines Agonisten aktivieren sich die Untereinheiten gegenseitig durch kovalente Bindung eines Phosphatrestes (Autophosphorylierung). In der Folge werden durch die Rezeptortyrosinkinase weitere Enzyme innerhalb der Zelle mit einem Phosphatrest versehen (phosphoryliert), wodurch diese aktiviert oder inaktiviert werden. Auf diese Art gelangt das Signal von der Membranoberfläche in die Zelle. Die Phosphoreste, die an die einzelnen Enzyme angebracht werden, wirken als ein An- oder Ausschalter für das Enzym. Das Muster der Phosphorylierung intrazellulärer Proteine verändert die enzymatischen Stoffwechselprozesse innerhalb der Zelle und bestimmt auf diese Art die Wirkung (Abb. 1b) (Citri und Yarden 2006, S. 505–516).

Enzyme. Die Liganden können auch direkt an funktionelle Enzyme binden und damit ihre Funktionsweise beschleunigen oder hemmen. Damit wird direkt eine physiologische Funktion der Zelle verändert, beispielsweise ist bei Hemmung der Monoaminoxidase (MAO) der Abbau der Monoamine gestört, welche dann kumulieren. Die erhöhte Konzentration an Monoaminen zieht dann weitere physiologische Effekte nach sich.

Ionenkanäle. Die Bindung von Liganden an Ionenkanäle verändert deren Leitfähigkeit und damit das Spannungspotenzial über der Zellmembran. Durch die Potenzialänderung können spannungsempfindliche Kanäle oder Transporter aktiviert werden, die das Signal elektrochemisch weiterleiten, beispielsweise bei der axonalen Fortleitung eines Aktionspotenzials (Abb. 1c).

Genregulation. Durch Liganden kann auch die Genexpression einer Zelle, also die Rate, mit der Gene abgelesen und messenger ribonucleic acid (mRNA) gebildet wird, beeinflusst werden. Die Rezeptoren regulieren hierbei die Übersetzung eines oder mehrerer Gene über mRNA in Proteine. Bei Rezeptorbindung bindet er gemeinsam mit Kofaktoren als Transkriptionskomplex an das regulatorische Element der DNA, die Transkriptionsrate des Gens ändert sich und letztlich mit einer gewissen Latenz die Proteinexpression der Zelle (Abb. 1d). Durch diese chronischen Effekte kann sich die Funktionsweise der Zelle langfristig ändern. Die Normalisierung der Genexpression bei Absetzen des Agonisten geht auch wieder mit einer gewissen Latenz einher, die von der Turnover-Zeit (Neubildungsrate) des Proteins abhängig ist (Tata 2002, S. 702–710).

1.2 Exposition – Effekt

Die quantitativen Zusammenhänge zwischen Konzentration am Wirkort – und somit über die durch Affinität und Spezifität definierte Menge an rezeptorgebundener Substanz – und Effekt lassen sich auf verschiedenen Ebenen herstellen (Zelle, Organismus, Population). Hierbei wird eine Dosis oder eine Konzentration (bspw. im Plasma oder in einem Kompartiment) mit dem Effekt korreliert. Durch Pharmaka erzeugte Effekte sind durch ein Maximum begrenzt, weitere Dosis- oder Konzentrationssteigerungen können den Effekt darüber hinaus nicht erhöhen. Die Wirkung hat ein Plateau. Die Intensität des Effektes lässt sich durch das Emax-Modell beschreiben (Meibohm und Derendorf 1997, S. 401–413):
$$ \boldsymbol{E}=\frac{{\boldsymbol{E}}_{\boldsymbol{max}}+{\boldsymbol{C}}^{\boldsymbol{\gamma}}}{{\boldsymbol{C}}^{\boldsymbol{\gamma}}+\boldsymbol{E}{{\boldsymbol{C}}_{50}}^{\boldsymbol{\gamma}}} $$
E, Effekt; EC50, Konzentration bei der der halbmaximale Effekt ausgelöst wird; Emax, maximaler Effekt; C, Konzentration der Substanz; γ, shape factor.
Stellt man die Wirkstoff-Konzentration bzw. Dosis logarithmisch dar, handelt es sich um eine sigmoidale Kurve (Abb. 2). Der Effekt wird durch die Bindung an den Rezeptor und die Aktivierung von Effektormechanismen ausgelöst. Die Fähigkeit an einen Rezeptor zu binden, und die Fähigkeit diese nachrangigen Mechanismen auszulösen, sind zwei unterschiedliche Dinge und hängen mit der Struktur der Substanz zusammen. Die Fähigkeit, die nachrangigen Effektormechanismen stark oder weniger stark auszulösen, ist die intrinsische Aktivität. Substanzen, die sich denselben Rezeptor als Ziel teilen, können eine unterschiedliche intrinsische Aktivität aufweisen. Folglich ist auch der maximale Effekt bei vollständiger Bindung (Plateau) möglicherweise ein unterschiedlicher. Intrinsische Aktivität und Rezeptoraffinität sind unabhängige physikochemische Eigenschaften einer Substanz (Waldman 2009, S. 53–60).
Abb. 2

Die Beziehung zwischen Konzentration und Wirksamkeit (Efficacy) lässt sich durch das Emax-Modell (a), welches bei logarithmischer Auftragung der Konzentration eine Kurve mit sigmoidaler Form bildet, darstellen. Ändert sich die mittlere effektive Konzentration (EC50), verschiebt sich die Kurve entlang der Abszisse (b). Wird die maximale Wirksamkeit (Emax) verändert, wird die Kurve entlang der Ordinate gestaucht/gestreckt (c). Eine weitere Variable ist der shape factor, der die Steilheit der Kurve im Mittelteil beschreibt (d) und darüber die Skalierbarkeit des Effekts bei Konzentrationsänderungen (und folglich Dosisänderungen) bestimmt

Die Potenz einer Substanz ist die Konzentration, die notwendig ist, um einen Effekt auszulösen. Vergleicht man Liganden desselben Rezeptors miteinander, so benötigen Substanzen mit einer hohen Potenz eine niedrigere Konzentration, um vergleichbare Effekte auszulösen. Potenz ist von der Affinität der Substanz für den Rezeptor abhängig.

Efficacy (Wirksamkeit) ist die Fähigkeit einer Substanz; einen biologischen Effekt zu erzeugen. Substanzen mit einer größeren Efficacy produzieren einen größeren biologischen Effekt (höheres Emax) als Substanzen mit einer niedrigeren Efficacy, wenn sie an denselben Rezeptor binden. Diese Eigenschaft hängt mit der intrinsischen Aktivität einer Substanz zusammen.

Wie intrinsische Aktivität und Rezeptoraffinität sind Potenz und Wirksamkeit zwei voneinander unabhängige Eigenschaften. Eine Substanz kann also sehr potent sein, aber eine geringe Wirksamkeit haben. Ein weiteres Charakteristikum der Konzentrations-Wirkungskurve ist die Steilheit der Kurve in der Mittelphase (shape factor), der die Schnelligkeit der Veränderung der Antwort bei Dosis-/Konzentrationsänderungen beschreibt (Waldman 2009, S. 58–65).

Der halbe maximale Effekt wird bei der EC50 erreicht. Dieses Konzept lässt sich auf die Dosis übertragen; die ED50 entspricht der Dosis, bei der der halbe Effekt erreicht wird. Ein Effekt kann entweder eine gewünschte oder eine unerwünschte Substanzwirkung sein. Das Verhältnis zwischen ED50 der gewünschten Wirkung und dem ED50 einer unerwünschten Wirkung gibt einen Hinweis auf den therapeutischen (sicheren) Bereich der Substanz und auf die Spezifizität des Effekts. Hierzu kann man auch den aus Tierexperimenten ermittelten therapeutische Index (TI) nutzen (Blumenthal und Garrison 2011, S. 49; Osterhoudt und Penning 2011, S. 73–75).
$$ TI = \frac{L{D}_{50}}{E{D}_{50}} $$
ED50, effektive Dosis bei der die halbe Effektstärke erreicht wird; LD50, Dosis bei der die Hälfte der Versuchstiere sterben.

Agonist, partieller Agonist, Antagonist. Agonisten sind Liganden, die bei Rezeptorbindung die nachgeschalteten Effektormechanismen und folglich eine biologische Antwort auslösen. Dies können endogene Substanzen oder Xenobiotika sein. Sie werden weiter eingeteilt in volle Agonisten, die 100 % der biologischen Wirkung bezogen auf den körpereigenen Liganden auslösen können, Superagonisten, die eine größere Wirkung als der endogene Agonist auslösen, und partielle Agonisten, die weniger als 100 % erreichen. Partielle Agonisten können, wenn der endogene Ligand oder ein voller Agonist anwesend ist, bei einer höheren Affinität dessen Wirkung reduzieren und somit wie ein Antagonist wirken.

Antagonisten lösen keine biologische Antwort aus, sondern blockieren den Rezeptor, sodass auch von einem Agonisten (endogen, exogen) keine Antwort ausgelöst werden kann. Kompetitive Antagonisten verschieben auf der Konz-Wirkungskurve die EC50 nach rechts. Nicht-kompetitive Antagonisten, die das Rezeptormolekül so verändern, dass es weniger effektiv funktioniert, reduzieren Emax (Blumenthal und Garrison 2011, S. 44–49).

Veränderung von Pharmakodynamik über die Zeit. Toleranz ist die Abnahme der Stärke der pharmakologischen Antwort auf eine Substanz nach längerer Exposition mit der Substanz. Sie wurde für Morphin, Cocain, Benzodiazepine, Nicotin etc. gezeigt. Tachyphylaxie ist eine schnelle Form der Toleranzentwicklung. Mechanismen, die der Toleranz unterliegen, können sein:
  • Rezeptor-Herabregulation (weniger Rezeptoren werden auf der Zelle ausgebildet)

  • Herabgesetzte Affinität zwischen Rezeptor und Ligand

  • Herabgesetzte Intensität der Antwort (second messenger) nach Bindung an den Rezeptor

  • Kann sich kurzfristig (Minuten bis Stunden) und langfristig (Tage bis Wochen) ausbilden.

Sensitivierung ist der gegenteilige Effekt von Toleranz. Die Stärke der pharmakologischen Antwort nimmt nach längerer Exposition bei gleicher Dosis/gleichem Wirkort zu, beispielsweise durch eine höhere Anzahl von Rezeptoren auf den Zellen des Effektorgans.

2 Transmittersysteme

2.1 Neurotransmission

Die Übertragung elektrischer Signale von einem Neuron auf das andere erfolgt chemisch über Neurotransmission an der Synapse. Eine pharmakologische Beeinflussung der Neurotransmission kann bei jedem einzelnen Schritt des Prozesses im Endköpfchen, an der präsynaptischen Membran, im synaptischen Spalt oder der postsynaptischen Membran, welche die Rezeptoren und nachgeschalteten Effektorsysteme trägt, erfolgen. Im Einzelnen tragen folgende Mechanismen hierzu bei (Abb. 3) (Benarroch 2009, S. 92):
Abb. 3

Grundlegende Mechanismen der Neurotransmission. 1: Neurotransmittersynthese; 2: Aufnahme in das synaptische Vesikel; 3: Exocytose des Neurotransmitters in den synaptischen Spalt; 4: Bindung an den Rezeptor; 5: Postsynaptische Effekte; 6: Wiederaufnahme des Neurotransmitters in das präsynaptische Endköpfchen; 7: Aufnahme aus dem synaptischen Spalt, z. B. in umliegende Astrozyten; 8: Metabolisierung des Neurotransmitters. M, Metabolit; NT, Neurotransmitter; S, Vorläufermolekül des Neurotransmitters; R, Rezeptor

  • Präsynaptische Ereignisse:
    • Biosynthese der Neurotransmitter

    • Speicherung

    • Exocytose/Freisetzung

    • Wiederaufnahme des Neurotransmitters

    • Enzymatischer Abbau

  • Postsynaptische Ereignisse:
    • Klassische Neurotransmission, Exzitation (Anregung; Natriumionen-Einstrom) oder Inhibition (Hemmung; Chloridionen-Einstrom) über Ionenkanäle

    • Neuromodulation über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Signaltransduktionskaskade)

Die Neurotransmission wird entsprechend der endogenen Substanzen, die als Neurotransmitter dienen, in verschiedene Systeme eingeteilt. Jedem System können definierte Rollen im zentralen Nervensystem zugewiesen werden, auch wenn das alte Dogma ‚ein Neuron – ein Neurotransmitter‘ nicht zu halten ist. Vielmehr können Neurone ein Set aus verschiedenen Transmittern freisetzen, die als Ausdruck der Plastizität des zentralen Nervensystems veränderlich sind (Benarroch 2009, S. 94–95).

Glutamaterge Transmission. Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Glutamaterge Neurotransmission ist an vielfältigen neuronalen Prozessen, wie sensorischer Verarbeitung, Bewegungskontrolle, Emotionen und kognitiven Mechanismen, beteiligt. Glutamaterge Transmission ist wesentlich für die synaptische Plastizität während der neuronalen Entwicklung (Raiteri 2006, S. 173–174; Benarroch 2009, S. 96–97).

Der Vorläufer des Glutamats, α-Ketoglutarat, wird durch das Enzym Glutamatdehydrogenase (GDH) aus Glutamat synthetisiert. Transporter auf der Membran der intrazellulären Vesikel, vesikuläre Glutamattransporter (VGLUT), reichern Glutamat in Vesikeln an. Nach Freisetzung in den synaptischen Spalt löst Glutamat seine Effekte entweder durch ionotrope Glutamat-Rezeptoren (iGluRs) und/oder metabotrope Glutamat-Rezeptoren (mGluRs) aus (Benarroch 2009, S. 96–97).

Die iGluRs erzeugen schnelle Exzitation in der Mehrheit der Synapsen. Man kann eine Unterteilung in NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) und non-NMDA-Rezeptoren vornehmen.

Bindung eines Agonisten an den NMDA-Rezeptor führt zu einem Calciumionen-Einstrom, der wiederum das Protein Calmodulin aktiviert, welches dann intrazelluläre Zielproteine verändert. Eine Besonderheit des NDMA-Rezeptors ist, dass die Aktivierung nicht nur die Bindung von Glutamat voraussetzt, sondern auch die Anwesenheit von Glycin oder Serin an der modulatory site und die Verschiebung von Magnesiumionen durch eine Potenzialänderung voraussetzt. Somit ist der NMDA-Rezeptor in der Lage, Koinzidenzen wie das gleichzeitige Feuern zweier Neurone zu detektieren (Raiteri 2006, S. 173–174; Benarroch 2009, S. 96–97).

Wichtige Subtypen der non-NMDA-Rezeptoren sind der AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)-Rezeptor und der Kainat-Rezeptor (Agonist: Kaininsäure). Der AMPA-Rezeptor führt zu einem Natriumionen-Einstrom, der ein exzitatorisches post-synaptisches Potenzial (EPSP) erzeugt. Es sind mehrere Varianten mit unterschiedlicher Permeabilität für Natrium- und Calciumionen bekannt, was eine fein-granulierte Modulation der Rezeptorwirkung erlaubt. Die Möglichkeit, die Rezeptorstruktur durch Phosphorylierung zu ändern, sowie die Internalisierung bzw. Integration in die postsynaptische Membran als Reaktion auf second messenger erlauben eine weitere Plastizität der AMPA-Rezeptoren (Raiteri 2006, S. 173–174; Benarroch 2009, S. 96–97).

Die mGluRs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die über nachgeschaltete intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen ihre Effekte ausüben. Sie werden in drei Hauptgruppen eingeteilt (Raiteri 2006, S. 173–174; Benarroch 2009, S. 96–97):
  • Gruppe I (mGluR1 und mGluR5) werden postsynaptisch exprimiert. Es handelt sich um Gq-gekoppelte Rezeptoren, die zu einer intrazellulären Calcium-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Reticulum führen. Dies potenziert die Calciumfreisetzung aus der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren.

  • Gruppe II (mGluR 2 und 3) und Gruppe III (mGluR 4, 7 und 8) sind inhibitorische Gi/o gekoppelte Rezeptoren. Durch Hemmung der Adenylatcyclase reduzieren sie die neuronale Erregbarkeit.

Die Beseitigung von Glutamat aus dem synaptischen Spalt erfolgt durch die Aufnahme von Glutamat in die umliegenden Astrozyten oder das postsynaptische Neuron durch eine Gruppe von Aminosäuretransportern (EAATs, Excitatory Amino Acid Transporters). Exzessive exzitatorische glutamaterge Neurotransmission ist neurotoxisch. Es kommt zu Schäden an Neuronen und Glia. Diese Exzitotoxizität kann bei Hypoxie, zerebraler Ischämie, Trauma, Epilepsie und neurodegenerativen Erkrankungen auftreten (Raiteri 2006, S. 173–174; Benarroch 2009, S. 96–97).

Es bestehen vielfältige Möglichkeiten die glutamaterge Neurotransmission pharmakologisch zu beeinflussen, sei es in therapeutischer oder in hedonistischer Intention. So hemmt das Antiepileptikum Lamotrigin die Glutamat-Freisetzung und dämpft darüber hinaus Exzitation. Das Antiepileptikum Felbamat ist ein Antagonist an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors. Ketamin ist ein allosterischer NMDA-Hemmer und wird als dissoziatives Anästhetikum verwendet aber auch zu Rauschzwecken missbraucht (Kavalali und Monteggia 2012, S. 1150–1156). Das Ketaminanalogon Methoxetamin wird ebenfalls missbräuchlich verwendet. Phenylcyclidin (PCP) ist Ligand derselben Bindungsstelle wie Ketamin.

GABAerge Transmission. GABA (γ-Aminobuttersäure) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. GABAerge Neurone finden sich in vielen Bereichen des ZNS: im zerebralen Kortex, dem Thalamus, den Basalganglien und im Kleinhirn. GABA findet sich auch in Motoneuronen und sensorischen Neuronen in Hirnstamm und Rückenmark. GABA ist der primäre Transmitter in Neuronen des Striatums, Globus pallidus, und Purkinjezellen des Kleinhirns. Außerhalb des zentralen Nervensystems findet man sie im endokrinen Pankreas und dem enterischen Nervensystem. In den meisten Regionen bilden GABAerge Neurone einen inhibitorischen Schaltkreis, der für die Kontrolle und Regulation neuronaler Exzitabilität, bspw. zur Verhinderung von Krampfanfällen durch Übererregung, sensorisches Prozessieren und Bewegungskontrolle wesentlich ist. Glycin trägt ebenfalls zur schnellen, hemmenden Neurotransmission im Rückenmark und dem Hirnstamm bei (Raiteri 2006, S. 171–173; Benarroch 2009, S. 98–99).

Die Synthese von GABA erfolgt durch Decarboxylierung von L-Glutamat. GABA wird ebenfalls in Vesikeln gespeichert, in denen es durch die Aktivität des Transporters VGAT (vesicular γ-amino butyric acid transporter), der auch Glycin transportiert, angereichert wird (Raiteri 2006, S. 171–173; Benarroch 2009, S. 98–99).

Die GABA-Rezeptoren lassen sich in zwei große Gruppen einteilen (Raiteri 2006, S. 171–173; Benarroch 2009, S. 98–99):
  • Die GABA-A-Rezeptoren sind Kanäle für Chloridionen, die bei Bindung ihre Wahrscheinlichkeit für den offenen Zustand ändern. Sie wirken insgesamt durch prä- und postsynaptische Hemmung inhibitorisch auf die neuronale Aktivität. Es existiert eine große Bandbreite an Subtypen, die sich unter anderem in ihrer Sensitivität der allosterischen Benzodiazepin-Bindungsstelle unterscheiden. Der Glycinrezeptor ist ein dem GABA-A-Rezeptor sehr ähnlicher Chloridkanal.

  • Die GABA-B-Rezeptoren sind inhibitorische Gi/o-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Sie werden sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch exprimiert. Postsynaptisch führt die Aktivierung der GABA-B-Rezeptoren zu einem langsamen Kaliumeinstrom in die Zelle, und erzeugt somit ein langsames inhibitorisches post-synaptisches Potenzial (IPSP) über einen GIRK (G-protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel). Präsynaptische GABA-B-Rezeptor-Aktivierung reduziert die Leitfähigkeit von Calcium-Ionenkanälen und reduziert darüber die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat, Monoaminen und Neuropeptiden. Weiterhin liegen GABA-B-Rezeptoren als Autorezeptoren auf den GABA-freisetzenden Neuronen vor und reduzieren so die eigene GABA-Freisetzung von inhibitorischen Interneuronen.

Nach Ausschüttung wird GABA über einen Aminosäuretransporter aus dem synaptischen Spalt entfernt. Der Abbau findet dann über GABA-Transaminase statt. Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter wird aus Serin produziert und nach Freisetzung durch präsynaptische Wiederaufnahme über die Aminosäuretransporter GLYT-1 und -2 aus dem synaptischen Spalt entfernt und dann in den Mitochondrien weiter verstoffwechselt.

Pharmakologische Modulation der GABAergen Neurotransmission erlaubt therapeutische Anwendungen, die auch missbräuchliche Verwendung finden können: GABA als Neurotransmitter schützt durch seine hemmende Wirkung vor Übererregbarkeit. Zahlreiche Antiepileptika greifen in die GABAerge Neurotransmission ein. Valproinsäure verstärkt GABAerge hemmende Neurotransmission durch Hemmung des GABA-Aminosäuretransporters (GAT) und Modulation der allosterischen GABA-Bindungsstelle. Tiagabin ist ein weiterer GAT-Inhibitor und wird bei fokalen Anfällen verwendet. Der Hemmer der GABA-Transaminase Vigabatrin ist ebenfalls antiepileptisch wirksam (Raiteri 2006, S. 171–173; Benarroch 2009, S. 98–99).

Eine große Arzneimittelgruppe, die durch Modulation GABAerger Neurotransmission wirkt, ist die Klasse der Benzodiazepine, welche als Hypnotika und Sedativa verwendet und missbraucht werden können. Sie verstärken die GABAerge inhibitorische Neurotransmission durch Bindung an eine allosterische Bindungsstelle. Am GABA-A-Rezeptor finden sie Verwendung als Hypnotikum, zur Behandlung von Krampfanfällen, Angstzuständen, Insomnie, Spastizität und Stiff-Man-Syndrome. Flumazenil, das Antidot zu den Benzodiazepinen, ist ein Antagonist an der allosterischen Bindungsstelle, löst dort also keinen Effekt aus, blockiert aber die Bindungsstelle für Benzodiazepine. Z-drugs wie Zolpidem haben eine hohe Affinität zur α1-Untereinheit des GABA-A-Rezeptors und wirken fast nur hypnotisch. Barbiturate sind ebenfalls allosterische Modulatoren des GABA-A-Rezeptors. Thiopental kann zur Allgemeinanästhesie eingesetzt werden, Phenobarbital als Schlafmittel und als Antiepileptikum. Weiterhin verstärken die Anästhetika Propfol, Etomidat und Isofluran die GABAerge Neurotransmission positiv. Baclofen ist ein spezifischer Agonist für den GABA-B-Rezeptor mit zentraler muskelrelaxierender und analgetischer Wirkung. Baclofen findet Verwendung bei Spastizität nach hypoxischem Hirnschaden und multipler Sklerose. Der GABA-A-Rezeptor verfügt über verschiedene Bindungsstellen. Der endogene Ligand GABA, Benzodiazepine, Barbiturate und Etomidat binden an verschiedene Bindungsstellen des Rezeptors, woraus unterschiedliche toxikologische Eigenschaften der einzelnen Substanzen resultieren. (Raiteri 2006, S. 171–173; Benarroch 2009, S. 98–99).

Dopaminerges System. Die Hauptgruppe der dopaminergen Neuronen befindet sich in der Pars compacta der Substantia nigra, die das Striatum innervieren und beim Morbus Parkinson untergegangen sind sowie in den ventralen Anteilen des Tegmentums, die u. a. das limbische System innervieren. Das dopaminerge System erzeugt Belohnungssignale, die für Aufmerksamkeit, Verhalten und Antrieb, Entscheidungsprozesse und Selektion des motorischen Programms eine bedeutende Rolle spielen. Dopaminerge Neurone steuern die Prolaktinfreisetzung in der Hypophyse. In der Area postrema erzeugen sie Brechreiz. Weiterhin ist Dopamin ein wichtiger Transmitter im autonomen Nervensystem (Raiteri 2006, S. 167–168; Benarroch 2009, S. 103–104).

Die Biosynthese erfolgt über mehrere Schritte aus L-Tyrosin. Zunächst wird über das Enzym Tyrosinhydroxylase L-DOPA gebildet, welches anschließend durch die L-Aminosäure Decarboxylase zu Dopamin umgewandelt wird. Die Speicherung erfolgt in synaptischen Vesikeln über den vesikulären Monoamintransporter (VMAT2). Exogene Substanzen wie Tyramin, Amphetamin und Methylphenidat konkurrieren um die Aufnahme in die Vesikel über VMAT2 und verdrängen Dopamin aus den Speichervesikeln.

Die Beendigung der dopaminergen Signalgebung erfolgt durch Rückaufnahme in das präsynaptische Endköpfchen über den Dopamintransporter (DAT). Die Drogen Cocain und Amphetamin sind DAT-Hemmer. Darüber hinaus hemmt Cocain auch andere Monoamin-Wiederaufnahmetransporter (DAT, SERT, NAT). Amphetamin, Methamphetamin, MDMA, u. a. hemmen ebenfalls DAT und andere Monoamintransporter und konkurrieren darüber hinaus noch um die Aufnahme in Vesikel über VMAT2. Durch die Anwesenheit von Amphetaminen kommt es zu einem Anstieg der Dopamin-Konzentration im synaptischen Endköpfchen. Die DAT-Funktion kehrt sich um und setzt Dopamin im synaptischen Spalt frei (Raiteri 2006, S. 167–168; Benarroch 2009, S. 103–104).

Dopamin wird durch Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt entfernt. Der weitere Abbau erfolgt im Mitochondrium über die Monoaminoxidase (MAO) B, hierbei entsteht Wasserstoffperoxid (H2O2) das zur Bildung freier Radikale neigt. Der entstehende Dopamin-Metabolit wird über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) weiter zu Homovanillinsäure verstoffwechselt. Homovanillinsäure ist der finale Metabolit, der durch renale Elimination in den Urin ausgeschieden wird (Raiteri 2006, S. 167–168; Benarroch 2009, S. 103–104).

Eine reduzierte Dopamin-Speicherkapazität durch die Anwesenheit und Konkurrenz dopaminähnlicher Substanzen erhöht die Menge freien Dopamins. Dies führt beim Abbau-Prozess zur vermehrten Entstehung reaktiver oxidativer Spezies. Es kommt zur Dopamin-Toxizität, die den Untergang dopaminerger Neurone nach sich zieht. Substanzen, die Dopamintoxizität auslösen, sind geeignet, parkinsonähnliche Symptome auszulösen – zum einen im Tier als Modell für die Erforschung von Krankheiten wie den M. Parkinson – oder als schwerwiegende Toxizität im Menschen nach Drogenkonsum wie im Fall von 1-Methyl-4-phenyl-4-propion-oxy-piperidin (MPPP) (Langston et al. 1983, S. 979–980).

Die Dopaminrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich in zwei große Unterfamilien einteilen lassen (Raiteri 2006, S. 167–168; Benarroch 2009, S. 103–104):
  • Die D 1 -ähnlichen (D 1 -like), D 1 - und D 5 -Rezeptoren sind GS-gekoppelt und stimulieren bei Agonistenbindung die Adenylatcyclase. Die cAMP-Konzentration in der Zielzelle steigt an, die Proteinkinase A (PKA) wird aktiviert. PKA aktiviert die Proteinphosphatase DARPP-32 (Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, Molecular weight 32 KDa). Dies wiederum beeinflusst Kalium- und Calciumionenkanäle. DARPP-32 ist ein Integrator dopaminerger Neurotransmission, über den eine komplexe Modulation neuronaler Erregbarkeit erreicht wird (Svenningsson et al. 2004, S. 269–296).

  • Die D 2 -ähnlichen (D 2 -like), D 2 -,D 3 - und D 4 -Rezeptoren sind inhibitorische Gi/o-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die die Adenylatcyclase hemmen. Durch Reduktion der intrazellulären cAMP-Konzentration sinkt die PKA-Aktivität und in der Folge die DARPP-32-Aktivität. Die β/γ-Untereinheit des D2-Rezeptors ist darüber hinaus noch in der Lage, die Leitfähigkeit von Kalium- und Calciumionenkanälen zu verändern.

Über diese komplexen Vorgänge bei dopaminerger Neurotransmission werden multiple Effekte bzgl. Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Emotion, Bewegungskontrolle und endokrine Regulation erreicht. Das Indikationsgebiet von Modulatoren des dopaminergen Systems ist daher breit. Sie finden bei Krankheiten wie M. Parkinson, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS), Substanzmissbrauch und Hyperprolaktinämie Anwendung.

Die Antipsychotika Chlorpromazin und Haloperidol sind beide D2-Rezeptorantagonisten. Aripiprazol, ist ein partieller D2-Agonist. Atypische Neuroleptika wirken ebenfalls als D2-Antagonisten, hemmen Serotoninrezeptoren vom Subtyp 2A allerdings stärker. Nicht nur als Antipsychotika, sondern auch als potente Antiemetika finden D2-Antagonisten Anwendung, wie im Fall von Metoclopramid und Domperidon. Da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, erzeugen sie in der Regel keine zentralnervösen Effekte und auch selten Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen (Raiteri 2006, S. 167–168; Benarroch 2009, S. 103–104).

Serotonerges System. Neurone des serotonergen Systems sind im zentralen Nervensystem – in den Raphe-Kernen im Mittelhirn – lokalisiert. Es erfüllt homöostatische Funktionen mit Einfluss auf den Schlaf-Wach-Zyklus und der Modulation von Schmerz und Motorfunktionen. Serotonin wird außerhalb des zentralen Nervensystems in den enterochromaffinen Zellen des Darms gebildet, die enterische Reflexe kontrollieren (Raiteri 2006, S. 168–171; Benarroch 2009, S. 108–109).

Die Biosynthese erfolgt über mehrere Schritte aus L-Tryptophan. Durch das Enzym Tryptophanhydroxylase wird der Metabolit 5-Hydroxytryptophan gebildet, der über die Aminosäure-Decarboxylase zu 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT) umgewandelt wird. Serotonin wird in synaptischen Vesikeln gespeichert, in denen es durch den VMAT-Transporter angereichert wird. Nach seiner Freisetzung in den synaptischen Spalt existieren für Serotonin vielfältige Rezeptoren. Insgesamt können 7 Familien mit Untertypen beschrieben werden. Bei allen bis auf den 5-HT3-Rezeptor handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Raiteri 2006, S. 168–171; Benarroch 2009, S. 108–109).
  • Die 5-HT 1 -Rezeptoren sind inhibitorische Gi/o-gekoppelte Rezeptoren. Die α-Untereinheit hemmt die Adenylatcyclase mit der Konsequenz gesenkter Konzentrationen des second messengers cAMP in der Zelle. Die β/γ-Untereinheit öffnet den GIRK-Ionenkanal und schließt N- und Q/T-Calciumkanäle.

    Der Untertyp 5-HT1A ist v. a. in den Raphe-Kernen und den limbischen Arealen des zentralen Nervensystems zu finden, findet aber weite Verbreitung als präsynaptischer, postsynaptischer oder als somatodendritischer Rezeptor mit inhibitorischer Wirkung. Ein bekannter starker 5-HT1A-Agonist ist Lysergsäurediamid (LSD), der die Feuerrate in Raphe-Neuronen unterdrückt.

    Der 5-HT1D-Untertyp ist in hoher Dichte auf den Basalganglien, im limbischen System und dem frontalen Kortex exprimiert.

  • Die 5-HT 2 -Rezeptoren sind Gq-gekoppelte Rezeptoren, die zur Freisetzung von Calciumionen führen und die Leitfähigkeit von Kaliumkanälen herabsetzen. Damit erhöht sich die neuronale Exzitabilität. 5-HT2-Rezeptoren sind in der Regel postsynaptische Rezeptoren, die im ZNS vor allem im zerebralen Kortex, dem limbischen System und den Basalganglien exprimiert werden.

    Der 5-HT2A-Subtyp liegt zusätzlich noch in den kranialen und spinalen Motoneuronen vor, wo sie die exzitatorischen Signale durch glutamaterge Neurotransmission potenzieren. Peripher sind 5-HT2A-Rezeptoren an Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation beteiligt. Sie sind auch ohne Ligand konstitutiv aktiv. Weitere Subtypen sind der 5-HT2B -, 5-HT2C- und 5-HT2D-Rezeptor.

  • Rezeptoren der 5-HT3-Familie sind im Gegensatz zu den anderen 5-HT-Rezeptoren Kationenkanäle. Ihre Aktivierung führt zu schneller präsynaptischer oder postsynaptischer Depolarisation. Sie sind in vielen Neuronen u. a. der Area postrema postsynaptisch exprimiert, wo sie nach Dopamin-Ausschüttung in den synaptischen Spalt Übelkeit und Brechreiz erzeugen.

  • Die 5-HT4–7-Rezeptoren sind GS-Protein gekoppelt. Sie stimulieren die Adenylatcyclase, die zu intrazellulär höheren Konzentrationen des second messengers cAMP und einer höheren PKA-Aktivität führt.

Nach der Ausschüttung von Serotonin erfolgt die Wiederaufnahme in das präsynaptische Endköpfchen über den Serotoninwiederaufnahmetransporter SERT. Serotonin wird anschließend über die MAO-A zu 5-Hydroxyindolessigsäure metabolisiert, welche dann ausgeschieden wird.

Modulatoren serotonerger Transmission finden einen breiten Einsatz bei vielfältigen Erkrankungen wie Depression, Angstzustände, Psychose, Migräne-Kopfschmerzen, Übelkeit und gastrointestinale Motilitätsstörungen. Insbesondere selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) finden Einsatz bei der Depression. Wichtige Beispiele für Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, die klinisch eingesetzt werden, sind: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram und Escitalopram. Venlafaxin hemmt den SERT und NET wie auch Amitriptylin, Nortriptylin und Clomipramin. Trazodon, Nefazodon und Mirtazapin sind 5-HT2-Antagonisten. Viele halluzinogene Drogen greifen ebenfalls in den Serotoninstoffwechsel des Neurons ein. Die Droge 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA, Ecstasy) hemmt SERT und VMAT. Die Serotoninakkumulation im präsynaptischen Endköpfchen führt zu einer Serotoninfreisetzung in den synaptischen Spalt durch einen auswärtsgerichteten Transport über SERT (Raiteri 2006, S. 168–171; Benarroch 2009, S. 108–109).

(Nor-)Adrenerges System. Noradrenalin und Adrenalin sind wichtige Neurotransmitter des autonomen und des zentralen Nervensystems. Im zentralen Nervensystem existieren zwei voneinander getrennte Systeme, eines vom Locus coeruleus ausgehend, das andere im lateralen Tegmentum. Das noradrenerge System spielt für Aufmerksamkeit, Reaktion auf neue Reize und Stimuli, kortikale Erregung und die endokrine und autonome Antwort auf Stress eine wichtige Rolle. Im peripheren Nervensystem ist Noradrenalin der primäre Neurotransmitter der sympathischen Ganglionneurone, außer jenen, die die Schweißdrüsen innervieren. Es löst Dilatation bzw. Konstriktion verschiedener Gefäßbette, kardiale Stimulation, Bronchodilatation, Relaxation viszeraler glatter Muskulatur und Pupillendilatation aus (Raiteri 2006, S. 167; Benarroch 2009, S. 105–107).

Die Biosynthese von Noradrenalin und Adrenalin erfolgt wie Dopamin zunächst aus L-Tyrosin durch die Tyrosinhydroxylase mit der Bildung von L-DOPA. Nach Transport in die synaptischen Vesikel über den Transporter VMAT2 wird aus L-DOPA durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase Noradrenalin gebildet. Adrenalin-ausschüttende Neurone enthalten in ihren synaptischen Vesikeln darüber hinaus noch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase, welches Noradrenalin in Adrenalin umwandelt (Raiteri 2006, S. 167; Benarroch 2009, S. 105–107).

Die Adrenozeptoren lassen sich in drei Familien, α1, α2 und β, einteilen. Adrenozeptoren sind alle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die Familien unterscheiden sich bezüglich Verteilung im zentralen und peripheren Nervensystem, sowie den daran gekoppelten Effektormechanismen.
  • Die α1-Rezeptoren lassen sich weiter in einen α1A-, α1B- und α1D-Subtyp unterteilen. Es sind Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die die PLC-IP3-DAG-Kaskade aktivieren, was zur intrazellulären Freisetzung von Calciumionen im postsynaptischen Neuron führt und die Proteine PKC und Calcium-Modulin-Kinase II (CaMKII) aktiviert. Die α1-Rezeptoren lösen hauptsächlich exzitatorische Signale aus. Im zentralen Nervensystem liegen sie hauptsächlich postsynaptisch auf Zielneuronen catecholaminerger Erregung im zerebralen Kortex, dem Thalamus, Hippocampus, Striatum, und Hypothalamus verteilt. Peripher sind α1-Adrenozeptoren auf viszeraler glatter Muskulatur exprimiert, die bei sympathischer Stimulation Kontraktionen der Muskulatur auslösen (Benarroch 2009, S. 105–107).

    α2-Rezeptoren werden weiter in die Subtypen α2A, α2B und α2C unterteilt. Es handelt sich um inhibitorische Gi/o-gekoppelte Rezeptoren, die die Adenylatcyclase hemmen, Kaliumkanäle öffnen und Calciumkanäle schließen. Zentralnervös vermitteln α2-Adrenozeptoren inhibitorische präsynaptische und postsynaptische Effekte (Benarroch 2009, S. 105–107).

  • In der Familie der β-Rezeptoren lassen sich die Subtypen β1, β2 und β3 unterscheiden. Es sind Gs-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die die Adenylatcyclase stimulieren. In der Konsequenz steigen die cAMP-Konzentrationen und die PKA wird aktiviert, die durch Phosphorylierung Calcium-Kanäle aktiviert und damit einen Calcium-Einstrom erleichtert. Zentralnervös sind β2-Adrenozeptoren eher in supratentoriellen Arealen exprimiert, während β1-Rezeptoren im Kleinhirn, Hirnstamm, in Astrozyten und Blutgefäßen exprimiert sind. Im Gehirn verbessert die noradrenalinerge Signalgebung das Signal-zu-Rauschen-Verhältnis kortikaler und thalamischer Neurone. Es reduziert ihre Grundaktivität und erhöht die Antwort auf neue synaptische Stimuli. Im Rückenmark hemmt Noradrenalin die Transmission nozizeptiver Eindrücke und hemmt polysynaptische nozizeptive Flexor-Reflexe (Benarroch 2009, S. 105–107).

Das Noradrenalinsignal wird hauptsächlich durch Beseitigung von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt und Wiederaufnahme ins synaptische Endköpfchen durch den selektiven Noradrenalintransporter (NET) beendet. Amphetamine werden ebenfalls durch NET transportiert und treten in Konkurrenz mit Noradrenalin (kompetitive Hemmung). amphetaminähnliche Drogen bewirken so eine Erhöhung der cytosolischen Noradrenalinkonzentration sowie eine Freisetzung durch Umkehrung der NET-Aktivität und Freisetzung in den synaptischen Spalt, ähnlich zum Dopamin. Nach neuronaler Wiederaufnahme wird Noradrenalin durch MAO-A und COMT abgebaut. Cocain ist ebenfalls ein NET-Hemmer (Raiteri 2006, S. 167; Benarroch 2009, S. 105–107).

Modulation. Das noradrenerge und das serotonerge System spielen bei psychiatrischen Erkrankungen wie Depression und Angststörungen sowie auch bei peripheren autonomen Störungen eine wesentliche Rolle. Klassische trizyklische Antidepressiva wie Desipramin und Paroxetin hemmen auch den NET. Die neue Generation von Antidepressiva, wie Venlafaxin und Reboxetin, sind ebenfalls NET-Inhibitoren. Mirtazapin blockiert präsynaptische α2-Rezeptoren, die die Freisetzung von Noradrenalin oder Serotonin hemmen. MAO-Hemmer verhindern global den Abbau der Catecholamine, so auch den Noradrenalin-Abbau. Die Hemmung zentraler präsynaptischer α2-Rezeptoren durch Clonidin senkt den Sympathikotonus und wirkt so blutdrucksenkend, es senkt die Herzfrequenz und wirkt sedierend. Eine erhöhte Locus coeruleus-Aktivität wird ebenfalls gesenkt. Clonidin kann bei einem Opiatentzug und einem Alkoholentzug eingesetzt werden (Raiteri 2006, S. 167; Benarroch 2009, S. 105–107).

Aufgrund der bedeutenden Rolle adrenerger und noradrenerger Transmission für das periphere Nervensystem, lassen sich Modulatoren der (nor)adrenergen Transmission breit einsetzen, z. B. bei Bluthochdruck (Hypertonie), Hypotonie, Schock, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Glaukom, Asthma, Krankheiten der Harnblase und der harnableitenden Wege.

Acetylcholin. Acetylcholin ist ein wichtiger Neurotransmitter des zentralen und peripheren Nervensystems. Das acetylcholinerge System umfasst somatomotorische Neurone aus Hirnstamm und Rückenmark, die die Skelettmuskel innervieren, Hirnstamm- und Rückenmarksneurone, die das autonome Nervensystem innervieren, parasympathische Ganglien, die die viszeralen Organe innervieren und weitere. Im ZNS ist Acetylcholin bei den Prozessen von Aufmerksamkeit, Gedächtnis und an der motorischen Kontrolle beteiligt. Peripher ist Acetylcholin der Neurotransmitter an der neuromuskulären Endplatte und ein wichtiger Botenstoff für die Vermittlung vegetativer Funktionen (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).

Die Bildung von Acetylcholin erfolgt aus Acetyl-Coenzym A durch die Cholinacetyltransferase (ChAT). Acetyl-Coenzym A muss erst über einen Cholin-Transporter von extrazellulär aufgenommen werden, bevor es von der ChAT zu Acetylcholin umgewandelt werden kann. Die Aktivität der ChAT und des Cholintransporters kann mittels Phosphorylierung reguliert werden. Acetylcholin wird durch einen vesikulären Transporter in die Vesikel aufgenommen und dort bis zur Freisetzung gespeichert. Die Wirkung innerhalb der Synapse wird durch Hydrolyse von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase beendet (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).

Acetylcholinrezeptoren werden im Wesentlichen an der neuromuskulären Endplatte sowie auf Neuronen exprimiert. Sie lassen sich in nicotinerge und muscarinerge Rezeptoren einteilen.

Die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind ligandengesteuerte Kationenkanäle, die für Natrium-, Kalium- und Calciumionen permeabel sind. Dies löst eine Membrandepolarisation aus. Subtypen nicotinerger Acetylcholinrezeptoren sind heterogen, sie setzen sich aus verschiedensten Untereinheiten zusammen.

Die muscarinergen Acetylcholinrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die in fast allen Zellen und Organen vorhanden sind. Die Subtypen M1, M3 und M5 sind Gq-Protein-gekoppelt, M2 und M4 sind Gi/o-gekoppelt (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).
  • Der M1-Rezeptor ist postsynaptisch exprimiert, und möglicherweise in Lernprozessen und der Funktion des Gedächtnisses involviert.

  • Der M3-Rezeptor ist zentral und peripher in von autonomen Fasern innervierten Geweben exprimiert. Er ist wichtig für die Aktivierbarkeit durch Acetylcholin sowie für die Kontraktion viszeraler Hohlorgane.

  • Der M5-Rezeptor ist auf dopaminergen Neuronen exprimiert. Er erleichtert die Dopamin-Freisetzung im Striatum (Nucleus accumbens) und ist möglicherweise in die molekularen Ursachen von Drogensucht involviert.

  • Der M2-Rezeptor wird im ZNS und in der Peripherie im Herzen und der viszeralen glatten Muskulatur exprimiert. Eine Aktivierung von M2 hemmt die Adenylatcyclase über die α-Untereinheit. Die β/γ-Untereinheit aktiviert einen GIRK-Kanal und hemmt präsynaptisch die Calciumkanäle vom N- und P/Q-Typ. Postsynaptische M2-Rezeptoren erzeugen eine langsame Hyperpolarisation in den Zielneuronen und senken damit ihre Erregbarkeit und Feuerfrequenz. Präsynaptische M2-Rezeptoren hemmen die Neurotransmitterfreisetzung der Zielneuronen – sowohl die Autoinhibition cholinerger Neurone als auch die anderer Neurone. Er erfüllt ebenfalls regulatorische Aufgaben bei Lern- und Gedächtnisprozessen.

  • M4-Rezeptoren finden sich hauptsächlich im zentralen Nervensystem, v. a. im Striatum. Auffällig ist die Co-Lokalisation mit dem D1-Rezeptor. In einem komplexen Wechselspiel antagonisiert der M4-Rezeptor die Dopamin-Effekte, vereinfacht aber die Dopamin-Freisetzung.

Die Beeinflussung der cholinergen Transmission kann durch vielfältige Substanzen erfolgen. Die reversible Hemmung der Acetylcholinesterase durch Ephodronium, Neostigmin und Pyridostigmin reduziert den Acetylcholinabbau. Da diese Substanzen einen quartären Stickstoff enthalten, überwinden sie die Blut-Hirn-Schranke nicht. Betroffen ist also v. a. die periphere, mit nicotinergen Acetylcholinrezeptoren besetzte, neuromuskuläre Endplatte. Es wird durch eine längere Verweildauer von Acetylcholin im synaptischen Spalt eine verlängerte Wirkung erzielt. Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sind reversible Hemmer der Acetylcholinesterase, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).

Der namensgebende Agonist für die nicotinergen Acetylcholinrezeptoren ist Nicotin. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wirkt stimulierend. Vareniclin ist ein partieller Agonist des α4β2-Subtyps des nicotinergen Acetylcholinrezeptors und kann klinisch zur Behandlung einer Nicotinabhängigkeit eingesetzt werden. Das Prinzip der Blockade des muskulären nicotinergen Acetylcholinrezeptors zur Muskelrelaxation, z. B. mit Vecuronium oder Rocuronium wird in der Allgemeinanästhesie verwendet (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).

Namensgebender Agonist des muscarinergen Acetylcholinrezeptors ist Muscarin, ein Giftstoff aus dem Fliegenpilz (Amanita muscaria). Eine Vielzahl von Substanzen wirken als Ligand für die Muscarin-Rezeptoren. Typische Antagonisten sind Atropin und Scopolamin. Atropin und Scopolamin können halluzinogen wirken. Antidepressiva wie Amitriptylin, Neuroleptika wie Chlorpromazin und Antihistaminika wie Diphenhydramin wirken ebenfalls anticholinerg, dies ist unter anderem Grund für die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei diesen Substanzen (Raiteri 2006, S. 165–167; Benarroch 2009, S. 100–102).

2.2 Opioidsystem

Die Opioid-Rezeptoren sind inhibitorische Gi/o-gekoppelte Rezeptoren. Die Bindung eines Agonisten und Aktivierung des Rezeptors führt zur Hemmung der Adenylatcyclase und folglich zu einer reduzierten intrazellulären cAMP-Konzentration, zur Hyperpolarisierung durch Aktivierung von Kaliumionenkanälen, sowie zu einer Hemmung von spannungsabhängigen Calciumkanälen (Yaksh 2011, S. 482–488).

Opioid-Rezeptoren werden zentral sowohl in aufsteigenden Schmerzbahnen als auch in absteigenden hemmenden Bahnen exprimiert. Weiterhin werden sie im Gehirn (vor allem im Thalamus), Rückenmark und Magen-Darm-Trakt exprimiert. Eine Bindung eines Agonisten an Opioidrezeptoren erzeugt auf spinaler und supraspinaler Ebene Analgesie. Endogene – im Körper gebildete – Liganden sind die Opioidpeptide Dynorphin, Enkephalin, Endomorphin und Nociceptin (Yaksh 2011, S. 482–488).

Drei wichtige Rezeptor- Subtypen lassen sich unterscheiden: μ-Rezeptoren, k-Rezeptoren und δ-Rezeptoren.
  • Die μ-Rezeptoren lassen sich weiter differenzieren. Der μ1-Rezeptor kommt präsynaptisch vor. Er ist Gi/o-gekoppelt und senkt durch Reduktion der Adenylatcyclase-Aktivität die cAMP-Konzentration, hierdurch kommt es zu reduziertem Calciumionen-Einstrom und geringerer Transmitterfreisetzung. μ1-Rezeptoren vermitteln Analgesie und Harnverhalt. μ2-Rezeptoren sind postsynaptisch lokalisiert. Sie vermitteln die Öffnung von Kaliumkanälen, was zu einer Hyperpolarisierung der Zelle durch Kaliumionenausstrom führt. Dies vermindert die physiologische Reaktion auf einen steigenden CO2-Partialdruck und wirkt daher atemdepressiv. Miosis, Euphorie, reduzierte GI-Motilität und physische Abhängigkeit werden ebenfalls durch den μ2-Rezeptor vermittelt.

  • k-Rezeptoren vermitteln spinale Analgesie und wirken antikonvulsiv und sedierend. Weiterhin werden psychiatrische Effekte wie Depression, dissoziative und halluzinogene Wirkungen mit ihnen in Verbindung gebracht. Die selektive Aktivierung von k-Rezeptoren erzeugt Dysphorie. Die für Opioidkonsum typische Miosis sowie Diurese wird ebenfalls über k-Rezeptoren erzeugt.

  • δ-Rezeptoren werden mit Analgesie, antidepressivem Effekt und pro-konvulsivem Effekt assoziiert und sind an der Genese einer physischen Abhängigkeit beteiligt.

  • Darüber hinaus sind weitere Subtypen beschrieben, aber weniger gut charakterisiert; darunter der ɛ-Rezeptor, ζ-Rezeptor, Nociceptin und opioid-like receptor (ORL). Der σ-Rezeptor wird nicht zu den Opioid-Rezeptoren gezählt.

2.3 Endocannabinoid-System

Das Endocannabinoid-System ist an verschiedenen physiologischen Prozessen wie Appetit, Schmerzen, Stimmung und Gedächtnis beteiligt. Die Rezeptoren sind gut charakterisierte Gi/o-Protein-gekoppelte Rezeptoren (CB1 und CB2). Weiterhin besteht das System aus endogenen Lipid-Liganden sowie den Enzymen, die an derer Biosynthese und Biotransformation beteiligt sind. Endogene Liganden sind die Lipidmediatoren Arachidonoylethanolamid (Anandamid) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). Beide agieren nur kurz, und werden bei Bedarf aus Membranbestandteilen synthetisiert. Der Abbau erfolgt über die Enzyme Fettsäureamidhydrolase und Monoglycerolipase (Schlicker und Kathmann 2001, S. 565–572; Vemuri und Makriyannis 2015, S. 553–558).

Der CB 1 -Rezeptor ist ein Gi/o-Protein-gekoppelter Rezeptor, der besonders stark im Gehirn exprimiert ist. Er befindet sich präsynaptisch auf glutamatergen und GABAergen Neuronen und wirkt als Neuromodulator durch Freisetzung von Glutamat (reduzierte Exzitabilität) und GABA (reduzierte Hemmung). Die Mehrfachgabe von Agonisten (beispielsweise im Falle eines Substanzmissbrauchs mit Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten) führt durch Rezeptorinternalisierung und Reduktion der Menge an Signaltransduktionsproteinen zu Tachyphylaxie. CB1-Rezeptoren sind im menschlichen Körper weit verbreitet, man findet sie im Rückenmark auf Interneuronen des Dorsalhorns. Diese sind mit einem analgetischen Effekt assoziiert. Weitere Expressionsorte sind Hirnanhangsdrüse, Schilddrüse, Adipozyten, Myozyten, Hepatozyten, GI-Trankt, Lunge, Niere, Leydigzellen, Spermien, Eierstock. Sie spielen womöglich eine Rolle in der gesunden Entwicklung des Embryos. Endogene Liganden sind 2-AG und Anandamid (Raiteri 2006, S. 175–176; Schlicker und Kathmann 2001, S. 565–572; Vemuri und Makriyannis 2015, S. 553–558).

CB 2 -Rezeptoren sind ebenfalls Gi/o-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Als solche hemmen sie die Adenylatcyclase, und die intrazelluläre Konzentration des second messengers cAMP- sinkt. Weiterhin aktivieren CB2-Rezeptoren den MAP-ERK-Signaltransduktionsweg. Hauptligand ist 2-AG. CB2-Rezeptoren werden im Immunsystem, in der Milz, in den Tonsillen, im Thymus sowie in Monozyten, Macrophagen, T-Zellen und B-Zellen exprimiert (Vemuri und Makriyannis 2015, S. 553–558). Im Gehirn findet man sie auf der Mikroglia, aber nicht auf Neuronen. Im GI-Trakt sind CB2-Rezeptoren an der Modulation der Inflammationsantwort beteiligt. Im peripheren Nervensystem findet man sie auf Mastzellen, nicht aber auf Neuronen.

Weitere Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems sind möglicherweise die orphan receptors GPR18, GPR55 und GPR119.

3 Variabilität

Die individuelle Reaktion von Menschen, die eine gleiche Dosis derselben Substanz einnehmen, unterliegt beträchtlichen Unterschieden. Bei illegalen Drogen aus zweifelhaften Bezugsquellen kommt noch die Frage nach der Identität und der Reinheit der konsumierten Substanz hinzu. Einige Konsumenten werden den gewünschten Effekt erleben, andere gar keinen Effekt, wieder andere werden unerwünschte Wirkungen erfahren und manche starke, möglicherweise letale toxische Wirkungen erleiden. Eine Vorhersage für eine individuelle Person ist schwierig. Für Morphin ist eine Variabilität um den Faktor 1000 für den Dosisbedarf einzelner Individuen beschrieben (Expert Working Group of the European Association for Palliative Care 1996, S. 823–826). Ursachen für die Variabilität der Wirkung einer Substanz sind in allen Prozessen zu suchen, die zur Wirkung der psychoaktiven Substanzen beitragen. Unterschiede im ADME-Prozess führen bei gleicher Dosis zu unterschiedlichen Konzentrationen am Wirkort. Interindividuell unterschiedliche Pharmakokinetik-Profile von Substanzen haben intrinsische (bspw. genetische) und extrinsische (bspw. andere eingenommene Substanzen oder Begleiterkrankungen) Gründe. Auch Veränderungen an aktiven Transportprozessen (bspw. in das Zielorgan oder Zielkompartiment) können die Exposition und damit die Wirkung verändern. Für die Wirkung psychoaktiver Substanzen ist die Blut-Hirn-Schranke wichtig, da psychoaktive Substanzen zentralnervös wirken. Veränderungen der aktiven Transportprozesse an der BHS sowie der Blut-Liquor-Schranke können die Konzentrationen im Hirngewebe bzw. Liquor bestimmen. Hereditäre Varianten in verstoffwechselnden Enzymen und Transportern können die Verteilung oder Exposition mit der Substanz determinieren.

Gründe für die Variabilität sind u. a. Geschlecht, Gewicht, Körperfettgehalt, Alkoholkonsum, Drogenmischkonsum und Begleitmedikamente, Ernährungsstatus, Leber- und Nierenfunktion, kardiovaskuläre Funktion und Umweltgifte.

Weiterhin besteht zwischen Individuen Variabilität bezüglich des Effektes, der bei einer gleichen vorherrschenden Konzentration am Wirkort ausgelöst wird (pharmakodynamische Variabilität). Unterschiede in der Aktivität oder Genexpression, manchmal aufgrund erblicher Varianten in Zielstrukturen der Substanzen – wie Rezeptoren, Ionenkanäle, Transporter, Lipoproteine und anderer Faktoren –, die die Funktionsweise der Substanz beeinflussen, führen zu Unterschieden im Effekt.

3.1 Pharmakogenetik

Prominentes Beispiel für polymorphe arzneimittelabbauende Enzyme ist CYP2D6. CYP2D6 macht nur etwa 1–2 % des hepatischen Gesamt-CYP-Gehaltes aus, verstoffwechselt aber etwa 30 % der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und ist auch am Stoffwechsel von Drogen wie Amphetaminen oder Opioiden beteiligt. Es sind über 70 Polymorphismen für das Enzym bekannt. Eingeteilt werden Menschen in poor metabolizer (PMs) mit zwei Allelen, die für ein Enzym mit deutlich herabgesetzter Funktion kodieren, extensive metabolizer (EM) mit normal funktionierendem Enzym, intermediate metabolizer (IM), die ein funktionierendes und ein defektes Allel tragen und ultrarapid metabolizer (UM), die aufgrund einer Verdoppelung der Gene mehr Genkopien tragen und daher mehr Gen-Produkt, also CYP2D6, bilden. Die Konsequenz dieser unterschiedlichen Genotypen für die Pharmakokinetik von CYP2D6-Substraten ist eine multimodale Verteilung der Exposition (Abb. 4). Menschen, die diese nur sehr langsam verstoffwechseln und eliminieren haben daher eine hohe Exposition mit CYP2D6-Substraten (Zanger et al. 2003, S. 23–37). Umgekehrt haben Menschen, die CYP2D6-Substrate sehr schnell verstoffwechseln eine entsprechend niedrigere Exposition. CYP2D6 PMs benötigen in der Regel geringere Dosen von CYP2D6-Substraten; höhere Dosierung kann zu protrahierter Wirkung und erhöhter Toxizität führen. Bei Hemmung der funktionierenden CYP2D6-Proteine von IMs, EMs und UMs durch Enzym-Hemmer wird deren Funktion ebenfalls gestört, sodass sie dann den Phänotyp eines PMs mit niedriger Stoffwechselrate und hoher Exposition aufweisen (phenoconversion) (Shah und Smith 2015, S. 222–240).
Abb. 4

(a) Relatives Verhältnis der venösen Plasmakonzentrationen des Benzodiazepins Midazolam in gesunden Probanden nach Einnahme einer oralen Dosis ohne Zugabe weiterer Arzneimittel (schwarz), unter Zugabe eines CYP3A4-Hemmstoffs (rot) und nach chronischer Gabe eines potenten Enzyminduktors (gestrichelt). (b) Bei polymorphen CYP-Enzymen (CYP2D6, 2C9 und 2C19) liegen die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate bei poor metabolizern (PM, rot durchbrochen) mit zwei defekten Allelen des Gens durch reduzierte Stoffwechselleistung viel höher. Intermediate metabolizer (IM, grau, durchbrochen) tragen ein defektes und ein funktionierendes Allel, phänotypisch sind sie ein Mischbild zwischen dem PM und dem extensive metabolizer (EM, schwarz) mit zwei funktionierenden Allelen. Ultrarapid metabolizer (UM) können mehrere Genkopien tragen und verstoffwechseln Substrate daher schneller (schwarze gepunktete Linie)

Für psychoaktive Substanzen besitzt CYP2D6 eine Bedeutung bei Intoxikationen mit Amphetaminen, Opiaten/Opioiden und Antidepressiva (Haufroid und Hantson 2015, S. 501–510). Codein wird durch CYP2D6 zu Morphin umgewandelt. Bei CYP2D6-PMs ist die analgetische Wirkung von Codein herabgesetzt, es wird kein Morphin gebildet; bei UMs wird vermehrt Morphin gebildet, mit potenziell toxischen Wirkungen (Kirchheiner et al. 2007, S. 257–265). Ähnliche Unterschiede sind im Amphetamin-Stoffwechsel von CYP2D6-EMs, -PMs und -UMs beschrieben (Miranda et al. 2007, S. 31–36). Eine reduzierte CYP2D6-Aktivität ist auch mit einem geringeren Sucht-Risiko assoziiert (Otani et al. 2008, S. 88–92).

Für die arzneimittelverstoffwechselnden Enzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls klinisch relevante Polymorphismen beschrieben. Für andere CYPs und andere arzneimittelverstoffwechselnden Enzyme sind Genvarianten beschrieben, so gibt es, wenn auch selten, Nullallel-Varianten für CYP3A4. Das Isoenzym CYP3A5 wird ebenfalls nicht von allen Menschen exprimiert. Diese spielen aber insgesamt eine eher untergeordnete Rolle im Vergleich zu den gut charakterisierten Polymorphismen CYP2D6, 2C9 und 2C19.

Es existieren auch genetische Unterschiede in Arzneimitteltransportern, die die Verteilung einer Substanz in Zellen, die Exkretion einer Substanz, oder die Häufigkeit und Stärke einer toxischen Wirkung beeinflussen können. Das Risiko, eine Muskelschädigung bis hin zur schweren Rhabdomyolyse unter dem Cholesterinsenker Simvastatin zu erleiden, ist stark abhängig vom SLCO1B1*3-Polymorphismus, der Unterschiede im OATP1B1-Kanal erzeugt (SEARCH Collaborative Group 2008, S. 89–99). Für den an der BHS wichtigen Arzneimitteltransporter P-gp sind ebenfalls Polymorphismen beschrieben. Ein Effekt von genetischen Varianten auf die Effluxrate von Substanzen aus den Endothelzellen der BHS und somit auf die Exposition im ZNS wurde postuliert, eindeutige Belege in vivo sind jedoch bisher nicht erbracht (Dennis et al. 2014).

Rezeptor-Polymorphismen tragen ebenso zur Variabilität von Substanzwirkung bei. So sind positive Cocain-Effekte mit ANKK1-Genotypen (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) assoziiert (Spellicy et al. 2014, S. 559–564), während Polymorphismen im DR (dopamine receptor) D2-Gen oder dem SLC6A3 (solute carrier family 6 member 3; Gen für den Dopamin-Transporter) das Ansprechen auf eine Cocainentzugstherapie modulieren.

3.2 Krankheiten

Das Vorliegen einer Krankheit kann sowohl die Pharmakokinetik als auch Pharmakodynamik von Substanzen in dem betroffenen Menschen beeinflussen. Besonders zu beachten ist dies bei der Population von intravenösen Drogenkonsumenten. Diese ist teilweise sehr multimorbide (gesteigertes Hepatitis- und HIV-Infektionsrisiko). Insbesondere Leberdysfunktion (reduzierte Hepatozytenzahl, veränderte Transporterfunktion oder veränderte Funktion der arzneimittelverstoffwechselnden Enzyme) und Nierenfunktionsstörungen führen zu verzögerter Elimination und möglicherweise übersteigerter Wirkung.

3.3 Wechselwirkungen: Einfluss von Medikamenten und Mischkonsum

Der Mischkonsum von mehreren Drogen gleichzeitig oder gemeinsam mit Alkohol und/oder Nicotin ist häufig. Auch Drogenkonsum bei kranken Menschen, die Medikamente einnehmen, kommt vor (insbesondere bei Infektionskrankheiten wie Hepatitis B und C oder Infektion mit dem humanen Immunodefizienzvirus (HIV)). Arzneimittel können die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination anderer Substanzen verändern (pharmakokinetische Wechselwirkungen). Genauso können Arzneimittel die Wirkweise einer Substanz an ihrem Ziel (Rezeptor, Ionenkanal etc.) beeinflussen (pharmakodynamische Wechselwirkung). Dies kann in Form einer synergistischen Wirkung oder gesteigerten Wirkung erfolgen, wenn das gleiche Ziel angesteuert wird oder es eine gemeinsame Endstrecke gibt. Beispiel ist die Steigerung der Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern und selektiven Serotoninwiederaufnahme-Hemmern.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind meist klassenspezifisch und gehen aus dem Wirkprinzip der Substanz hervor, daher sind sie logisch herleitbar. Ausnahmen können bei ungewöhnlichen Nebenwirkungen durch Off-Target-Effekte auftreten. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind substanzspezifisch, daher können Substanzen aus derselben Klasse ein sehr unterschiedliches Wechselwirkungspotenzial aufweisen. Für den Alltag muss – auch aufgrund der großen Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten – in diesen Fällen auf Tabellen oder Datenbanken, die die Evidenz zusammenfassen, zurückgegriffen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen. Betrachtet man die Elimination einer Substanz durch Biotransformation aus dem Blut, so ist prinzipiell denkbar, dass die Funktion des abbauenden Enzyms durch andere Substanzen (Abb. 4) …
  1. (a)

    … gehemmt werden kann. Hierdurch wird die Elimination verlangsamt. Die Halbwertszeit steigt, die Wirkung kann protrahiert sein. Durch Hemmung der präsystemischen Elimination steigt die Bioverfügbarkeit, es wird mehr Substanz aufgenommen, hierdurch steigen Spitzenkonzentration und AUC der Muttersubstanz an, während weniger Metabolit gebildet wird. Gesteigerte Toxizität und protrahierte Wirkung bei einer pharmakologisch aktiven Substanz kann drohen. Bei Prodrugs droht eine verringerte Wirkung, denn erst der Metabolit ist pharmakologisch aktiv (Rowland und Towzer 2011f, S. 502).

    Enzymatische Inhibition ist der häufigste Fall. Insbesondere ist bei infektiologischen Therapieregimen (z. B. zur Behandlung von HIV, Hepatitis), die gemeinsam mit den sogenannten pharmacoenhancern Ritonavir und Cobicistat verabreicht werden, von Wechselwirkungen mit einer CYP-Hemmung auszugehen.

     
  2. (b)

    … induziert werden kann. Durch vermehrte Transkription und Translation wird mehr Protein ausgebildet. Ausgelöst wird dies, indem die Induktoren an nukleäre Faktoren im Enterozyten bzw. Hepatozyten binden, die anschließend Bindungsstellen der DNA besetzen und einen Transkriptionskomplex rekrutieren, was zu vermehrter Genexpression führt. Bis die Wirkung der vermehrten Proteinbildung einsetzt, vergehen einige Tage, da die Proteinbildung Zeit benötigt. Genauso verschwinden die Effekte auch nach einigen Tagen. Die Clearance steigt, die Halbwertszeit sinkt, insgesamt sinkt auch die Exposition. Bei oral eingenommenen Substanzen kann auch die präsystemische Elimination gesteigert sein. Hierdurch wird die aufgenommene Menge (Bioverfügbarkeit) reduziert, die Exposition (AUC) und die Spitzenkonzentration des Substrats sinken. Die Menge an gebildeten Metaboliten steigt. Es droht Wirkungsverlust, wenn die Substanz pharmakologisch aktiv ist. Sind die Metaboliten pharmakologisch aktiv, kann es zur gesteigerten Wirkung kommen (Rowland und Towzer 2011f, S. 510–512).

     
  3. (c)

    … aktiviert werden kann. Hierbei handelt es sich um einen seltenen Fall, der z. B. für Efavirenz und CYP3A4 beschrieben ist (Keubler et al. 2012, S. 1178–1182). Durch die schnellere Elimination von Substanz pro Enzym, steigt insgesamt die Eliminationsleistung. Die Effekte auf die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten sind mit Enzyminduktion vergleichbar – mit der Ausnahme, dass diese früher einsetzen.

     
  4. (d)

    Bei der Repression wird durch Genregulation die Menge an Enzymen reduziert, es handelt sich um den gegenteiligen Effekt zur Induktion. Letztlich wird die Elimination reduziert, damit steigt die Exposition mit der Substanz. Dieser Effekt ist für Entzündungszustände als Wirkung von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 beschrieben (Dickmann et al. 2012, S. 930–937). Der Effekt auf die Pharmakokinetik gleicht dem der Enzymhemmung, nur, dass diese zeitversetzt zum Stimulus einsetzt.

     

MDMA ist nicht nur ein CYP2D6-Substrat, sondern auch gleichzeitig ein CYP2D6-Hemmer. Da es ein Inhibitor ist, der das Enzym dauerhaft bis zur Neubildung inaktiviert, kann sich die CYP2D6-Funktion erst durch De-Novo-Synthese erholen. Genotypen-unabhängig werden durch die Inhibition alle vom Phänotyp her gesehen Langsammetabolisierer (de la Torre et al. 2012). Dies reduziert die klinische Bedeutung der Genotypen für den MDMA-Konsumenten, kann aber bei Mischkonsum anderer Amphetamine, die zum großen Teil 2D6-Subtrate sind, das Risiko einer Überdosis relativ zur Eliminationskapazität unter gehemmter Enzymfunktion erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir, einem Arzneimittel aus der antiretroviralen HIV-Therapie, welches ein CYP2D6 und CYP3A-Hemmer ist, ist die Elimination von MDMA verlangsamt, sodass es hier zur Überdosis und Toxizität kommen kann. Die Spitzenkonzentration von MDMA stieg in einem Fall um den Faktor 10 und führte zum Tod (Henry und Hill 1998, S. 1751–1752). In einem zweiten Schritt werden MDMA-Metabolite durch die COMT weiter metabolisiert. Bei gleichzeitiger Gabe eines COMT-Hemmers kann es zur Akkumulation der Metabolite mit erhöhtem Risiko für Toxizität kommen (de la Torre et al. 2012).

Pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen können auch gleichzeitig auftreten. So erhöht die tägliche Gabe von 20 mg Paroxetin über mehrere Tage die MDMA-AUC um 30 % durch eine CYP2D6-Hemmung des Paroxetins. Gleichzeitig mindert Paroxetin die physiologischen und psychologischen Effekte von MDMA durch Wechselwirkung am Serotoninrezeptor. Trotz höherer Exposition wird subjektiv weniger Wirkung verspürt. Dies kann zur Dosiserhöhung verleiten, welche langsamer abgebaut wird, und letztendlich die Gefahr einer Off-target-Toxizität erhöht (Farré et al. 2007, S. 954–962).

CYP3A4-basierte Wechselwirkungen spielen insbesondere bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie gegen eine HIV-Infektion einnehmen, eine Rolle. Dies betrifft nicht nur MDMA und Amphetamine, die über CYP2D6 abgebaut werden, sondern auch die CYP3A4-abhängige Elimination von Benzodiazepinen, Cocain und Opiaten/Opioiden. So ist das kurzwirksame Benzodiazepin Midazolam ausschließlich ein Substrat von CYP3A4. Durch Ritonavir bedingte Hemmung von CYP3A4 steigt die AUC um den Faktor 28 und die orale Clearance sinkt um den Faktor 4,2 (Greenblatt et al. 1999, S. 293–296). Ähnliches gilt für die Benzodiazepine Triazolam und Alprazolam. Die Verstoffwechslung von Cocain zu Norcocain erfolgt ebenfalls über CYP3A4, sodass die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und anderen CYP3A4-Hemmern (z. B. Cobicistat) zur Erhöhung der Cocain-Konzentration führen kann.

Auch Kombinationen von Drogen können potenziell zu Wechselwirkungen führen. Beim Speedballing wird Cocain und Heroin gleichzeitig verabreicht. Beide werden über die gleichen Carboxylesterasen verstoffwechselt, sodass es (in vitro) zu einer kompetitiven Hemmung der Carboxylesterasen durch Cocain kommt. Der Stoffwechsel von Heroin zu 6-MAM und von 6-MAM zu Morphin ist in vitro verlangsamt. Es liegen bezüglich der Pharmakokinetik keine Daten aus dem Menschen vor; eine Wechselwirkung mit protrahierter Wirkung und möglicherweise gesteigerter Toxizität ist aber denkbar (Kamendulis et al. 1996, S. 713–717).

Kinetisch: Transporter-basierend. Nicht nur arzneimittelverstoffwechselnde Enzyme, sondern auch Arzneimitteltransporter können gehemmt werden; und damit einher geht eine Veränderung der Verteilung der Substanzen oder Metaboliten in die Zielgewebe oder eine Veränderung der Absorption bzw. Elimination. Sowohl für die Funktion der BHS als auch für die Bioverfügbarkeit in der Darmwand ist P-gp wichtig. Hemmung des Transporters sollte in der Theorie zu einer verstärkten Aufnahme in das Zielgewebe führen. Während eine Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit von P-gp-Substraten durch Hemmung der Effluxpumpe auf intestinaler Ebene gut belegt ist, ist die Evidenz für eine klinisch relevante, erhöhte zentralnervöse Disposition der Arzneimittel im Menschen begrenzt.

Chinidin ist ein bekannter P-gp-Hemmer. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin mit oralem Morphin erhöht die Aufnahme aus dem GI-Trakt, sodass die Plasmaspiegel steigen. Auf intravenöses Morphin hat Chinidin keinen Effekt. Eine vermehrte Aufnahme von Morphin über die BHS hinweg durch P-gp-Hemmung konnte nicht festgestellt werden (Skarke et al. 2003a, S. 303–311; Kharasch et al. 2003, S. 543–554). Auch bei Loperamid ist die Frage nach einer Modulation der ZNS-Konzentrationen und zentralnervöser Wirkung durch P-gp-Inhibition eher fraglich (Skarke et al. 2003b, S. 651–660; Kurnik et al. 2008, S. 1092–1099).

Dynamisch. Wechselwirkungen zwischen einzelnen Substanzen geschehen nicht nur auf pharmakokinetischer Ebene, sondern auch auf pharmakodynamischer Ebene (Rowland und Towzer 2011f, S. 516–519).

Generell kann es …
  1. (A)

    … wenn zwei oder mehr Agonisten desselben Rezeptors verabreicht werden, zu einer Wirkverstärkung kommen. Abhängig von Emax und der Affinität der Substanzen kann jedoch auch schon das Plateau der Wirkung erreicht sein, sodass es nicht zur zusätzlichen Verstärkung kommt.

    Beispiel: Gleichzeitige Einnahme zweier synthetischer Cathinon-Derivate.

     
  2. (B)

    … wenn zwei oder mehr Substanzen über verschiedene Mechanismen dieselbe Effektorkette ansteuern, zu einer überadditiven Wirkung kommen. Bei Gabe eines SSRIs und eines MAO-Hemmers wird die Konzentration an Serotonin im synaptischen Spalt sowohl durch gehemmte Rückaufnahme als auch durch gehemmten Abbau erhöht. Das Risiko für ein Serotoninsyndrom steigt.

     
  3. (C)

    … bei gleichzeitiger Gabe eines Agonisten und eines Antagonisten zum Wirkungsverlust der Substanz kommen. Dies wird therapeutisch mit Antidoten genutzt, beispielsweise bei der Umkehr der Wirkung eines Benzodiazepins durch Flumazenil oder der Behandlung einer Opiatintoxikation durch Naloxon.

     

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  1. 1.Abteilung Klinische Pharmakologie und PharmakoepidemiologieUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland

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