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Andrologie in der interdisziplinären Reproduktionsmedizin

  • Hans-Christian SchuppeEmail author
  • Frank-Michael Köhn
  • Klaus Steger
Living reference work entry
Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Unerfüllter Kinderwunsch ist das Resultat von weiblichen und männlichen Infertilitätsfaktoren. Bei mindestens der Hälfte der betroffenen Paare ist mit Fertilitätsstörungen auf Seiten des Mannes zu rechnen, die auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein können. Nach ihrer Lokalisation lassen sich Störungen der Hoden, der ableitenden Samenwege und akzessorischen Drüsen, der Samendeposition, des übergeordneten Hypothalamus-Hypophysen-Systems sowie Androgenrezeptor- und Enzymdefekte unterscheiden. Männliche Infertilität kann hierbei Endzustand sowohl angeborener als auch erworbener Erkrankungen sein; häufig liegen mehrere ätiopathogenetische Faktoren vor. Somit ist die Untersuchung des Mannes bei unerfülltem Kinderwunsch unverzichtbar, insbesondere auch vor einer assistierten Reproduktion. Bei nicht ausreichender gynäkologisch-andrologischer Kooperation besteht die Gefahr, dass auf Seiten des Mannes gesundheitsrelevante Störungen unerkannt bleiben und kausale Therapieoptionen nicht genutzt werden.

1 Einführung

Eine Infertilität liegt definitionsgemäß vor, wenn bei einem Paar trotz regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres keine Schwangerschaft eingetreten ist (Rowe et al. 2000). Bezogen auf das Paar oder den einzelnen Partner wird zwischen primärer und sekundärer Infertilität unterschieden, je nachdem ob früher bereits einmal eine Schwangerschaft induziert wurde. Da in der Mehrzahl der Fälle die Fertilität zwar reduziert, jedoch nicht vollständig aufgehoben ist, wird auch der Begriff „Subfertilität“ verwendet (Gnoth et al. 2005). Im Deutschen wird synonym der Begriff „Sterilität“ gebraucht, die Zeugungsunfähigkeit des Mannes auch als „Impotentia generandi“ bezeichnet („Impotentia coeundi“ umfasst dagegen Störungen der Kohabitationsfähigkeit).

Infertilität betrifft ca. 15 % der Paare im reproduktionsfähigen Alter, wobei erhebliche regionale Unterschiede bestehen (Mascarenhas et al. 2012; Agarwal et al. 2015; Datta et al. 2016). Infolge der soziodemografischen Entwicklung, Kinderwünsche auf ein höheres Lebensalter zu verschieben, ist in den letzten 20 Jahren bei subfertilen Paaren eine dramatische Zunahme des Altersdurchschnitts bei Behandlungsbeginn mittels assistierter Reproduktion (ART) zu beobachten (Frauen: 35,7 Jahre; Männer: 38,8 Jahre) (Deutsches IVF-Register 2018).

Nach epidemiologischen Schätzungen sind weltweit mehr als 30 Mio. Männer von Fertilitätsstörungen betroffen (Agarwal et al. 2015).

Hinsichtlich der Ursachen resultiert eine ungewollte Kinderlosigkeit aus weiblichen und/oder männlichen Infertilitätsfaktoren; entsprechend häufig ist in der Kinderwunschsprechstunde mit mehr oder minder starken Einschränkungen bei beiden Partnern zu rechnen. Hierbei besteht eine komplexe wechselseitige Abhängigkeit der Fortpflanzungsfähigkeit (Nieschlag 2009). So können Fertilitätsstörungen bei einem Partner durch optimale reproduktive Funktionen des anderen kompensiert werden; bei fehlender Kompensationsmöglichkeit addieren sich die Faktoren zu einer deutlich herabgesetzten Konzeptionswahrscheinlichkeit (Snick et al. 1997; Dunson et al. 2004).

In mindestens der Hälfte der Fälle findet man Fertilitätsstörungen auf Seiten des Mannes. Die Betreuung des Paares mit unerfülltem Kinderwunsch erfordert deshalb von Beginn an eine enge Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen bzw. Reproduktionsmedizinern und Andrologen. Gemäß den „Richtlinien über künstliche Befruchtung“ des Gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (2017) und der „Richtlinie zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion“ der Bundesärztekammer (2018) ist in Deutschland eine sorgfältige andrologische Untersuchung des Mannes durch Ärztinnen und Ärzte mit entsprechender fachlicher Qualifikation notwendige Voraussetzung vor einer Behandlung mittels ART.

Im Rahmen der andrologischen Betreuung sollten Ursachen einer männlichen Fertilitätsstörung identifiziert und mögliche Therapieoptionen genutzt werden (Rowe et al. 2000; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Barratt et al. 2017; Colpi et al. 2018). Diagnostisch stellt insbesondere die Charakterisierung des Fertilisierungspotenzials männlicher Gameten eine Herausforderung dar, bei einer schwerwiegenden, irreversiblen Schädigung der Reproduktionsorgane auch ihre operative Gewinnung für ART.

Eine andrologische Abklärung bereits nach wenigen Monaten unerfüllten Kinderwunsches ist gerechtfertigt, wenn sich aus Anamnese oder Vorbefunden Hinweise für eine mögliche Einschränkung der Fertilität ergeben oder aufgrund des Lebensalters der Partnerin eine frühzeitige Diagnostik indiziert ist.

2 Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen

Nach ihrer Lokalisation lassen sich Störungen der Hoden, der ableitenden Samenwege und der akzessorischen Drüsen, der Samendeposition, Störungen des übergeordneten Hypothalamus-Hypophysen-Systems sowie Androgenrezeptor- und Enzymdefekte unterscheiden (Tab. 1; Abb. 1; Tüttelmann und Nieschlag 2009; Jungwirth et al. 2018). Angesichts der fortschreitenden Identifizierung genetischer Veränderungen bei infertilen Männern wurde auch eine Einteilung in genetisch und nicht-genetisch bedingte Ursachen sowie exogene Faktoren vorgeschlagen (Tournaye et al. 2017a).
Tab. 1

Ätiologische Faktoren bei männlichen Fertilitätsstörungen. (Nach de Kretser 1997)

Lokalisation

Art der Störung

Krankheitsbilder/Beispiele

Prätestikulär

Hypothalamisch-hypophysäre Störungen

Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (isoliert; Kallmann-Syndrom)

Hypopituitarismus (kongenital; Tumoren, Traumata, Infektionen, Ischämie/hämorrhagiebedingte Läsionen; Hämochromatose, Sarkoidose)

Hyperprolaktinämie (Adenome; Pharmaka; Allgemeinerkrankungen)

Testikulär

Genetisch determiniert/kongenital

Klinefelter-Syndrom, XX-Mann-Syndrom, Gonadendysgenesie

Deletionen des Y-Chromosoms

Maldescensus testis, kongenitale Anorchie

Spermatogesearrest, Sertoli-cell-only-Syndrom (kongenitale Formen)

Morphologische Defektsyndrome der Spermien

Infektionen/Entzündung

Orchitis (Epididymo-Orchitis)

Spermatogeneseschädigende Faktoren

Genussgifte, Pharmaka, Hitze, ionisierende Strahlung

Vaskulär bedingt

Torsion, Varikozele

Neoplasie

Maligne Keimzelltumoren Keimzellneoplasie-in-situ (GCNIS)

Idiopathisch

 

Posttestikulär

Obstruktionen (Nebenhoden, Vas deferens usw.)

 

Genetisch determiniert/kongenital

Kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD)

Erworben

Vasektomie; Trauma; Infektion

Infektionen/Entzündung (Samenwege/akzessorische Drüsen)

Epididymitis, Prostatitis (Prostato-Vesikulitis)

Nebenhodenfunktionsstörung

Epididymale Asthenoteratozoospermie („hostile epididymis“)

Spermien-Autoantikörper

Spermaimmunopathie (sog. Immunologische Infertilität; nach Vasektomie, Trauma, Torsion, Infektionen)

Samendeposition

Psychosexuelle, neurogene, vaskuläre, pharmakainduzierte, posttraumatische/postoperative Störungen

Erektile Dysfunktion

Emissions-/Ejakulationsstörung (z. B. retrograde Ejakulation)

Penisdeformationen

Hypospadie, Phimose, Induratio penis plastica

Androgenzielorgane

Androgenrezeptordefekt

Androgen-Insensitivität (minimal bzw. partiell)

5α-Reduktase-Mangel

Perineoskrotale Hypospadie mit Pseudovagina

Abb. 1

Hormonelle Steuerung der Hodenfunktion [GnRH = Gonadotropin-freisetzendes Hormon (pulsatile Sekretion); LH = Luteinisierendes Hormon (pulsatile Sekretion); FSH = Follikelstimulierendes Hormon; T = Testosteron; DHT = Dihydrotestosteron; E2 = Östradiol]. (Aus Schuppe und Köhn 2018a)

In der andrologischen Sprechstunde zählen ein Maldescensus testis in der Vorgeschichte, Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes sowie die Varikozele zu den häufigsten Ursachen einer eingeschränkten männlichen Fertilität.

Einschränkungen der Hodenfunktion treten darüber hinaus auch infolge primär nicht die Reproduktionsorgane betreffender Erkrankungen auf. Veränderungen der endokrinen Hodenfunktion, die zu einem Androgenmangel (Hypogonadismus) führen, gehen i. d. R. mit einer Infertilität einher, während bei Störungen der Spermatogenese die Androgenproduktion zumeist nicht beeinträchtigt ist.

Die nosologische Zuordnung des Symptoms „Infertilität/Subfertilität“ kann in der Praxis erhebliche Schwierigkeiten bereiten, da bei vielen Patienten ein Summationseffekt mehrerer ätiopathogenetischer Faktoren zum Endpunkt einer Spermatogeneseschädigung führt (Abb. 2).
Abb. 2

Multifaktorielle Genese männlicher Fertilitätsstörungen. (Aus Schuppe und Köhn 2018a; nach Comhaire et al. 1998)

Angesichts der komplexen, multifaktoriellen Genese männlicher Fertilitätsstörungen lässt sich in mehr als einem Drittel der Fälle trotz eingehender Diagnostik keine Ursache eruieren (idiopathische Infertilität) (Tüttelmann und Nieschlag 2009; Olesen et al. 2017 Jungwirth et al. 2018). Andererseits reduziert die Entdeckung der genetischen und molekularen Grundlagen spezifischer struktureller und/oder funktioneller Defekte der Spermatogenese bzw. der Spermien diesen Anteil zunehmend (Steger et al. 2011; Coutton et al. 2015; Sakkas et al. 2015). Man geht davon aus, dass genetische Faktoren (Chromosomenveränderungen und monogene Störungen) 10–20 % der Ursachen männlicher Infertilität ausmachen (Tüttelmann et al. 2008).

Allein aus der Ejakulatuntersuchung resultierende Befunde, wie z. B. „Oligoasthenoteratozoospermie“ haben lediglich deskriptiven Charakter und stellen keine Diagnosen dar (Abschn. 3.2).

2.1 Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus und sind von den testikulär bedingten Formen des hypergonadotropen (primären) Hypogonadismus zu unterscheiden (Tab. 1; Abb. 1; Dohle et al. 2018).

Androgene sind bereits intrauterin und bis zum Ende der Pubertät für die Ausbildung des männlichen Phänotyps und regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane essenziell (Nieschlag und Behre 2012). Ein Hormonmangel oder Defekt während dieser Phase führt zu Fehlanlagen oder irreversiblem Funktionsverlust. Auch beim erwachsenen Mann spielt Testosteron eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Spermatogenese im Hoden, ebenso werden Sexualverhalten und -aktivität beeinflusst. Dementsprechend sind die Symptome eines Testosteronmangels vielgestaltig und vom Manifestationsalter der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig (Köhn 2004). Erwachsene Patienten werden meist zur Abklärung einer Infertilität oder wegen einer Abnahme der Libido und Auftreten von Erektionsstörungen vorstellig.

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel führt. Mit Blick auf die Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität infolge eines Androgenmangels ist der Hypogonadismus des Mannes als klinisches und biochemisches Syndrom aufzufassen.

Unter den verschiedenen Krankheitsbildern des hypogonadotropen Hypogonadismus finden sich sowohl anlagebedingte Formen, bei einigen Patienten als Teil komplexer Syndrome, als auch erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen (Köhn 2004; Tüttelmann und Nieschlag 2009). Zu den seltenen Ursachen zählen inaktivierende Mutationen (GnRH-Rezeptor, LH, FSH).

Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus

Der kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus tritt isoliert (idiopathischer oder isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder in Kombination mit einer Beeinträchtigung des Riechvermögens (Anosmie) auf (Boehm et al. 2015). Die letztgenannte Form ist als Kallmann-Syndrom (Kallmann et al. 1944) bekannt. Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, die beim männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von etwa 1:4000 bis 1:10.000 und damit etwa 3- bis 5-fach häufiger als bei Frauen vorkommen (Bonomi et al. 2018). Der Hypogonadismus wird durch Störungen der hypothalamischen Sekretion von GnRH oder eine verminderte Wirkung des Hormons verursacht, beides hat eine mangelnde Stimulation der Hypophyse mit entsprechend erniedrigten Serumspiegeln von LH und FSH, Testosterondefizit sowie ausbleibender Induktion der Spermatogenese zur Folge (Boehm et al. 2015). Beim Kallmann-Syndrom ist die komplexe Migration GnRH-sezernierender Neurone vom nasalen Riechepithel zum Hypothalamus während der Embryogenese gestört, ebenso die Entwicklung und spätere Funktion der Bulbi und Tractus olfactorii.

IHH und Kallmann-Syndrom treten sowohl familiär gehäuft als auch sporadisch auf. Genetische Defekte lassen sich bei der Hälfte der familiären Fälle und bei 10 % der sporadischen Fälle nachweisen (Boehm et al. 2015). Zahlreiche Gene kommen als Ursache in Betracht, die in der Summe etwa 40–50 % der Fälle erklären und von denen das X-chromosomale KAL1-Gen mit etwa 10 % die wichtigste Rolle spielt. Neben dem X-chromosomalen KAL1-Gen mit seinem Produkt Anosmin 1 kann eine Mutation zahlreicher weiterer Gene zu einem angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus führen; zu den wichtigsten zählen die kodierenden autosomalen Gene für FGFR1 (fibroblast growth factor 1), PROK2 (prokineticin 2) und seinen Rezeptor, GPR54 (G protein-coupled receptor 54) sowie den GnRH-Rezeptor (Boehm et al. 2015). Dementsprechend kommen X-chromosomal-rezessive, autosomal-dominante oder autosomal-rezessive Vererbung der Krankheitsbilder vor, die Beurteilung von genetischen Befunden kann jedoch durch additive Effekte mehrerer Mutationen (oligogene Vererbung) erschwert sein.

Die Klinik zeigt eine große Variabilität (Köhn 2004; Bonomi et al. 2018). In der Regel werden die Patienten zunächst wegen einer ausbleibenden oder nur gering ausgeprägten Pubertätsentwicklung vorgestellt. Das Hodenvolumen liegt meist unter 5 ml, der Penis ist unterentwickelt, die sekundäre Behaarung (Bartwuchs, Pubesbehaarung, Axillarbehaarung) fehlt oder ist nur ansatzweise vorhanden, das Fettverteilungsmuster ist weiblich. Darüber hinaus bestehen eunuchoide Körperproportionen; in der Vorgeschichte findet sich nicht selten ein ein- oder beidseitiger Hodenhochstand bzw. Zustand nach Orchidopexie. Das Vollbild umfasst alle klinischen Zeichen eines bereits präpubertär bestehenden Androgenmangels; hierzu kann auch eine Gynäkomastie gehören. Die Riechstörung wird von den Patienten mit Kallmann-Syndrom meist nicht spontan angesprochen, sondern muss gezielt erfragt werden.

Unbehandelt sind Patienten mit IHH und Kallmann-Syndrom infertil und entwickeln Spätkomplikationen des Hypogonadismus, z. B. eine Osteoporose. Andererseits wurden bei 10–20 % der Patienten nach Unterbrechung einer Hormonersatztherapie Spontanremissionen beobachtet (Raivio et al. 2007).

Eine anlagebedingte Störung der GnRH-Sekretion findet sich auch beim Prader-Labhart-Willi-Syndrom, das durch Deletion eines Gens auf Chromosom 15 verursacht wird. Die Klinik ist durch Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Hypogonadismus mit verzögerter Pubertätsentwicklung, geistige Retardierung, faziale Dysmorphien, Adipositas und möglichen Diabetes mellitus Typ II gekennzeichnet (Heksch et al. 2017).

Hypopituitarismus

Zu den häufigsten Ursachen einer Hypophyseninsuffizienz zählen Tumoren (hormonaktive oder -inaktive Adenome, Metastasen), Traumen, infektiöse oder entzündliche Prozesse, vaskuläre Ursachen sowie die Hämochromatose (Behre et al. 2009; Dohle et al. 2018). Zu berücksichtigen sind auch iatrogene Störungen nach Chemotherapie oder Radiatio; angeborene Defekte kommen dagegen nur selten vor (Tab. 1). In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Manifestation sowie der beteiligten hypophysären Hormone können klinische Symptome des Hypogonadismus, Unterfunktionen der Schilddrüse und Nebennierenrinde sowie ein Diabetes insipidus auftreten. Bei präpubertären Störungen ist darüber hinaus ein Wachstumshormonmangel zu beachten.

Hyperprolaktinämie

Eine organisch bedingte Hyperprolaktinämie ist am häufigsten auf Prolaktin produzierende Hypophysenadenome zurückzuführen, wobei Mikroprolaktinome (Durchmesser <10 mm) von Makroprolaktinomen unterschieden werden (Molitch 2017). Letztere können durch rasch proliferatives Wachstum zu einer Schädigung benachbarter Strukturen, insbesondere der Sehnerven, führen. Nicht prolaktinsezernierende Hypophysentumoren sowie raumfordernde Prozesse im Bereich des Hypophysenstiels und des Hypothalamus sind ebenfalls mögliche Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Darüber hinaus beeinflussen zahlreiche Pharmaka den Prolaktinspiegel im Blut über eine Interaktion mit Dopaminsynthese, -freisetzung bzw. -wirkung oder einen direkten Effekt auf Prolaktinsynthese und -sekretion (Semet et al. 2017). Auch Allgemeinerkrankungen wie eine chronische Niereninsuffizienz oder Hypothyreose führen zu einer vermehrten Prolaktinausschüttung, eine geringe Erhöhung kann infolge von physischem oder psychischem Stress auftreten (Sartorius und Handelsman 2009).

Der funktionellen Beeinträchtigung der Reproduktionsorgane beim Mann liegt entweder eine Störung der pulsatilen GnRH-Sekretion mit nachfolgendem Gonadotropinmangel oder eine Verdrängung bzw. Zerstörung der Gonadotropin produzierenden Zellen der Hypophyse zugrunde (Behre et al. 2009). Zu den klinischen Symptomen gehören Libidoverlust, erektile Dysfunktion und andere Zeichen eines Androgenmangels sowie Fertilitätsstörungen, bei einigen Patienten auch Gynäkomastie und Galaktorrhö.

Nur gering erhöhte Prolaktinwerte müssen kritisch beurteilt werden, da stärkere körperliche Belastungen, Aufnahme opulenter Mahlzeiten, Geschlechtsverkehr, aber auch messtechnische Einflüsse (sog. Makroprolaktinämie) relevante Faktoren ohne Krankheitswert sein können.

2.2 Testikuläre Störungen

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein (Tab. 1). In der andrologischen Praxis kommen sowohl kongenitale als auch erworbene Störungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor. Neben Testesschäden ohne Veränderungen der endokrinen Funktion sind die verschiedenen Formen eines kongenitalen hypergonadotropen Hypogonadismus zu beachten, hierunter das Klinefelter-Syndrom und die Anorchie (Tüttelmann und Nieschlag 2009; Dohle et al. 2018).

Klinefelter-Syndrom

Mit einer Prävalenz von 1:650 stellt das Klinefelter-Syndrom die häufigste Form des Hypogonadismus beim Mann dar. In der Kinderwunschsprechstunde, d. h. bei infertilen Männern, beträgt die Häufigkeit etwa 3 %, bei Patienten mit einer Azoospermie bis 14 % (Tüttelmann et al. 2011).

Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste genetische Ursache der männlichen Infertilität.

Die Krankheit beruht auf einer numerischen Chromosomenanomalie; bei der Mehrzahl der Patienten findet sich ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47,XXY), daneben werden bei ca. 20 % der Betroffenen Mosaike (z. B. 47,XXY/46,XY), auch zusätzliche Y-Chromosomen, höhergradige X-chromosomale Aneuploidien oder strukturell veränderte X-Chromosomen beobachtet (Tüttelmann und Gromoll 2010). Die Aberrationen sind auf Störungen (Non-Disjunction) in den meiotischen Teilungen während der Keimzellentwicklung der Eltern zurückzuführen, in zwei Drittel der Fälle bei der Mutter, bei einem Drittel väterlicherseits (Lanfranco et al. 2004).

Präpubertär sind die klinischen Befunde meist diskret, sodass die Diagnose nur selten in diesem Zeitraum gestellt wird. Zu den assoziierten Störungen zählt bei einem Teil der Patienten ein Maldescensus testis, die psychosoziale Entwicklung kann durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt sein. Im Erwachsenenalter sind das geringe Hodenvolumen (1–3 ml; feste Konsistenz), Symptome des Androgenmangels und Infertilität wegweisend (Lanfranco et al. 2004). Hinzu können Hochwuchs bei überproportionaler Beinlänge, gynäkoider Habitus und Gynäkomastie kommen. Der Phänotyp des Klinefelter-Syndroms variiert jedoch erheblich. Infolge des Androgendefizits tritt bei unbehandelten Männern häufig eine Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko auf, darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronisch-venösen Insuffizienz und Ulcera cruris sowie thrombembolische Komplikationen, auch Lungenembolien. Insbesondere bei Adipositas werden gehäuft metabolisches Syndrom bzw. Diabetes mellitus beobachtet und tragen zu dem insgesamt erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bei (Kanakis und Nieschlag 2018). In diesem Zusammenhang ist auch die erhöhte Prävalenz des Mammakarzinoms zu beachten. Häufig bleibt das Klinefelter-Syndrom allerdings zeitlebens unentdeckt.

Bei Verdacht auf Vorliegen eines Klinefelter-Syndroms erfolgt die Diagnosesicherung mittels Chromosomenanalyse. Im Hormonstatus finden sich deutlich erhöhte Serumspiegel für die Gonadotropine LH und FSH, bei der Mehrzahl der Patienten auch erniedrigte Testosteronkonzentrationen (hypergonadotroper Hypogonadismus). Im Ejakulat findet sich eine Azoospermie, weniger als 10 % der Patienten haben eine hochgradige Oligozoospermie (Lanfranco et al. 2004; Rohayem et al. 2016a).

Das Klinefelter-Syndrom geht mit einer Keimzelldegeneration einher; bereits in der Pubertät fällt eine erhebliche Reduktion der Spermatogonienzahl auf. Im Erwachsenenalter weisen die Tubuli seminiferi neben dem Verlust von Keimzellen und Sertoli-Zellen eine Hyalinisierung der Lamina propria auf. Gleichzeitig entwickelt sich im Interstitium eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Andererseits zeigen Studien der letzten Jahre, dass bei 30–50 % der Männer mit Klinefelter-Syndrom noch Foci mit einer residualen Spermatogenese im Hodengewebe vorhanden sind, also die Möglichkeit einer testikulären Spermienextraktion (TESE) besteht (Rohayem et al. 2015a). Die Erfolgsaussichten hierfür nehmen wahrscheinlich mit zunehmendem Alter des Patienten ab.

Mikrodeletionen des Y-Chromosoms

Die Assoziation zwischen männlicher Infertilität aufgrund einer Azoospermie und einer bereits im Karyogramm detektierbaren Deletion des langen Arms des Y-Chromosoms wurde erstmals von Tiepolo und Zuffardi (1976) beschrieben. Durch molekulargenetische Analysen konnten später Mikrodeletionen des Y-Chromosoms im Bereich Yq11 identifiziert und drei als Azoospermiefaktoren bezeichnete Loci unterschieden werden (AZFa, AZFb, AZFc) (Noordam und Repping 2006).

Ein intaktes Y-Chromosom ist essenziell für den regelrechten Ablauf der Spermatogenese.

Mikrodeletionen des Y-Chromosoms stellen nach dem Klinefelter-Syndrom die zweihäufigste genetische Ursache einer Spermatogenesestörung bzw. nicht-obstruktiven Azoospermie dar. Die Prävalenz der AZF-Deletionen hängt maßgeblich von der ethnischen Herkunft des Patienten ab und beträgt bei infertilen Männern mit Azoospermie 1,6 bis 12,8 % (in deutschen Erhebungen <2 %) (Simoni et al. 2008; Krausz et al. 2014). Deletionen mit komplettem Verlust der AZFa-Region (0,5–4 % der Fälle) sowie Deletionen von AZFb (1–5 %) oder AZFbc (1–3 %) führen zu einer Azoospermie, histologisch findet sich ein Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO-Syndrom) oder Arrest der Spermatogenese (auf allen Stufen bis zu runden Spermatiden). Die Wahrscheinlichkeit, dass in diesen Fällen Spermien aus Hodengewebsproben isoliert werden können, wird als außerordentlich gering eingestuft; andererseits finden sich Fallberichte über eine erfolgreiche TESE bei AZFb-Deletionsträgern (Krausz et al. 2014; Stouffs et al. 2017). Der Phänotyp bei AZFc-Deletionen, die mit etwa 80 % die Mehrzahl der AZF-Deletionen ausmachen, ist vergleichsweise heterogen, sowohl in der Hodenhistologie als auch in der Ejakulatanalyse. Bei ca. der Hälfte der Patienten besteht noch eine hochgradige Oligozoospermie; bei azoospermen Patienten mit AZFc-Deletion lassen sich in ca. 50 % der Fälle noch Spermien bei einer Hodenbiopsie/testikulären Spermienextraktion (TESE) finden (Abschn. 3.5) (Simoni et al. 2008). Auch bei kleineren Deletionen innerhalb der AZFc-Region ist das Risiko für eine Infertilität erhöht (z. B. bei gr/gr-Deletionen bis zu 8-fach) (Jungwirth et al. 2018). Neben Deletionen können auch andere strukturelle Veränderungen wie z. B. ein isodizentrisches Y-Chromosom Auswirkungen auf die Spermatogenese haben (Tournaye et al. 2017a).

In jedem Fall ist vor Maßnahmen der assistierten Fertilisation eine genetische Beratung notwendig, da alle Söhne eines betroffenen Patienten mit dessen Y-Chromosom die strukturellen Aberrationen und damit die männliche Infertilität erben.

XX-Mann-Syndrom

Die Ausbildung des männlichen Phänotyps und regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane wird durch das SRY (sex determining region Y)-Gen auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms mitbestimmt. Infolge einer irregulären Rekombination zwischen X- und Y-Chromosom während der Meiose kann eine Translokation des SRY-Gens auf das X-Chromosom auftreten (Wu et al. 2014). Die Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium mit einem derart veränderten X-Chromosom führt zur Entstehung eines Embryos mit weiblichem Karyotyp (46,XX); aufgrund des funktionell wirksamen SRY-Gens entwickeln sich jedoch die Gonadenanlagen zu Hoden und phänotypisch männliche Individuen. Die Prävalenz dieser als XX-Mann-Syndrom (de la Chapelle-Syndrom) bezeichneten genetischen Störung wird mit 1:20.000 angegeben (Tournaye et al. 2017a). Bei geringen Hodenvolumina von 1–2 ml und Zeichen eines Hypogonadismus liegt klinisch zunächst der Verdacht auf ein Klinefelter-Syndrom nahe, im Vergleich findet sich jedoch eine geringere Körpergröße (Vorona et al. 2007). Die betroffenen Patienten sind infertil, die Spermatogenese ist infolge des Verlustes anderer Gene des Y-Chromosoms (AZF-Loci auf dem langen Arm) nicht angelegt. Eine Behandlungsoption mittels TESE/ICSI besteht somit nicht.

Anorchie

Eine angeborene beidseitige Anorchie kommt bei genetisch männlichen Individuen mit einer Prävalenz von 1:20.000 vor; weder morphologisch noch endokrinologisch lässt sich Hodengewebe nachweisen (Brauner et al. 2011). Als mögliche Ursachen werden sowohl genetische Faktoren als auch vaskuläre Störungen während der Embryonalentwicklung diskutiert. Die resultierende Infertilität ist nicht therapierbar. Bei der häufiger beobachteten einseitigen Aplasie (1:5000) werden reproduktive und endokrine Funktionen zumeist durch den verbliebenen Hoden kompensiert. Sowohl bei uni- als auch bilateraler Anorchie muss differenzialdiagnostisch ein Kryptorchismus ausgeschlossen werden. Abzugrenzen ist darüber hinaus ein erworbener Hodenverlust nach Traumen, Tumoren, Torsionen oder operativen Eingriffen.

Maldescensus testis

Der Hodenhochstand (Maldescensus testis) ist die häufigste angeborene Anomalie des männlichen Urogenitaltrakts. Bei 1–5 % der reifen Neugeborenen ist eine Lageanomalie eines oder beider Hoden zu beobachten, bei Frühgeborenen beträgt die Prävalenz bis zu 30 % (Virtanen und Toppari 2015). In den meisten Fällen kommt es allerdings innerhalb des 1. Lebensjahrs noch spontan zum Deszensus, bei unbehandelten erwachsenen Männern beträgt die Häufigkeit eines Hodenhochstandes 0,2–0,5 % (Sijstermans et al. 2008; Olesen et al. 2017).

Die Klassifikation erfolgt je nach Ausmaß der Deszensusstörung oder Position der Hoden:
  • Kryptorchismus bezeichnet die abdominale Lage, der Hoden ist weder sichtbar noch tastbar.

  • Bei der Retentio testis inguinalis (Leistenhoden) liegt der Hoden fixiert im Leistenkanal, während

  • der Gleithoden kurzfristig unter Spannung in das Skrotum verlagert werden kann, jedoch sofort in die Ausgangslage oberhalb des Skrotums zurückgleitet.

  • Der Pendelhoden, dem nur selten eine pathologische Bedeutung zukommt, befindet sich intraskrotal, kann jedoch durch den Kremasterreflex zeitweilig zum äußeren Leistenring oder in den Leistenkanal retrahiert werden.

Von der Retentio testis ist die Hodenektopie abzugrenzen, der außerhalb des physiologischen Deszensusweges liegende Hoden findet sich perineal, krural oder transkrural. Darüber hinaus kann es sekundär zu einem Hodenhochstand kommen, z. B. nach einer Leistenhernienoperation.

Ein Maldescensus testis tritt gehäuft bei Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus sowie Störungen der Testosteronbiosynthese oder -wirkung auf (Tournaye et al. 2017a). Außerdem findet er sich im Zusammenhang mit Genodermatosen wie der X-chromosomal rezessiv vererbten Ichthyose. Die Ätiopathogenese ist im Einzelnen nicht aufgeklärt, wahrscheinlich liegen neben endokrinen und genetischen Störungen weitere Faktoren wie die im Vergleich zur intraskrotalen Lage dauerhaft erhöhte Temperatur zugrunde. Ebenso wird ein Einfluss exogener Noxen wie z. B. endokriner Disruptoren diskutiert. Infolge einer primären Schädigung des Keimepithels muss mit späteren Einschränkungen der Fertilität gerechnet werden. Die Wahrscheinlichkeit für eine Azoospermie ist auch bei einseitigem Maldeszensus um den Faktor 25 erhöht; die Störung der Spermatogenese ist unabhängig davon, ob eine Orchidopexie während oder nach dem ersten Lebensjahr erfolgte (Hadziselimovic 2017; Rohayem et al. 2017).

Gegenüber der allgemeinen männlichen Bevölkerung ist das Risiko für die Entwicklung einer Keimzellneoplasie-in-situ (germ cell neoplasia in situ, GCNIS; syn. Carcinoma-in-situ, CIS; testikuläre intraepitheliale Neoplasie, TIN) oder maligner Hodentumoren 4- bis 6-fach erhöht (Rørth et al. 2000; Rajpert-De Meyts et al. 2016). Auch nach erfolgreicher Therapie sind ab dem 15. Lebensjahr Selbstuntersuchungen und regelmäßige (jährliche) klinisch-sonographische Verlaufskontrollen der Hoden anzuraten. Darüber hinaus treten vermehrt Hodentorsionen auf.

Männer mit Fertilitätsstörungen weisen häufig einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte auf (8–17 % der Fälle). Betroffene Patienten sollten über das erhöhte Malignomrisiko aufgeklärt werden, das auch bei einseitigem Maldeszensus beide Hoden betrifft.

Testesschäden und Spermatogenesestörungen unterschiedlicher Ätiologie

Sertoli-cell-only-Syndrom

Das Sertoli-cell-only-Syndrom ist histopathologisch durch den Verlust der Keimzellen in den Tubuli seminiferi charakterisiert, wobei das Phänomen sämtliche Samenkanälchen betreffen oder fokal auftreten kann (McLachlan et al. 2007; Bergmann und Kliesch 2009). Es handelt sich um ein heterogenes Krankheitsbild, das sowohl kongenitale als auch erworbene Formen umfasst. Der Erstbeschreibung folgend wird das kongenitale komplette SCO-Syndrom auch als Germinalzellaplasie bezeichnet; die Patienten sind ebenso wie diejenigen mit erworbenen Formen eines kompletten SCO-Syndroms infertil. Auch bei fokalem SCO-Syndrom besteht häufig eine Azoospermie, da die Spermatogenese im übrigen Hodengewebe ebenfalls geschädigt ist (Bergmann und Kliesch 2009).

Spermatogenesearrest

Der Spermatogenesearrest ist ebenso wie das SCO-Syndrom ein histopathologisch definiertes Krankheitsbild (Bergmann und Kliesch 2009). Der Stillstand der Spermatogenese kann auf der Stufe der Spermatogonien, der primären Spermatozyten oder der frühen runden Spermatiden auftreten, sowohl in homogenen als auch heterogenen Verteilungsmustern. Die Ursachen sind entweder genetisch determiniert (Mikrodeletionen des Y-Chromosoms) oder erworben (z. B. gonadotoxische Faktoren). Bei komplettem Spermatogenesearrest besteht eine Azoospermie. Molekulargenetisch konnten bei Patienten mit meiotischem Arrest der Spermatogenese X-chromosomal gebundene Mutationen im TEX11 (testis-expressed 11)-Gen nachgewiesen werden (Yatsenko et al. 2015). Die Bedeutung weiterer Kandidatengene (z. B. DMRT, NR5A1) ist derzeit noch unklar (Tüttelmann et al. 2018).

Morphologische Defekt-Syndrome der Spermien

Bei einigen Patienten zeigen die Spermien in der zytomorphologischen Ejakulatanalyse systematische Defekte, die Mehrzahl der untersuchten Spermien weist gleichförmige strukturelle Fehler im Bereich der Kopfsegmente und/oder Flagella auf (Haidl und Schuppe 2006; Coutton et al. 2015). Für verschiedene Defekte konnten genetische Ursachen mit autosomal-rezessivem Erbgang identifiziert werden. Homozygote Mutationen der an der Meiose beteiligten Aurora-Kinase C (AURKC) sind für eine Makrozoospermie mit zu großen, amorphen Kopfsegmenten und zumeist multiplen Flagella der Spermien (large headed multi-flagellar spermatozoa) verantwortlich. Defekte in SPATA16 (spermatogenesis associated 16-Gen) oder DPY19L2 (dpy-19-like 2-Gen) führen zu einer Globozoospermie, bei der aufgrund einer fehlenden Ausbildung des Akrosoms der Spermien eine Fertilisierung der Eizelle unter natürlichen Bedingungen unmöglich ist. Auch die Erfolgsaussichten einer assistierten Fertilisation mittels ICSI sind ohne artifizielle Eizellaktivierung gering (Chansel-Debordeaux et al. 2015).

In der heterogenen Gruppe der Mittelstück- und Flagellumdefekte konnten ebenfalls Mutationen in Genen strukturell und funktionell relevanter Proteine identifiziert werden, beispielsweise in AKAP (A kinase anchor protein) 3 und 4 oder DNAH1 (dynein axonemal heavy chain I). Phänotypisch wurden derartige Defekt-Syndrome mit vitalen, aber vollständig immotilen Spermien bereits früher beschrieben. Beim 9+0-Syndrom lässt sich elektronenmikroskopisch ein Fehlen des zentralen Mikrotubulipaars im Flagellum nachweisen (Chemes und Rawe 2003). Das seltene Syndrom der immotilen Zilien (Afzelius et al. 1975), bei dem die Dyneinarme der Mikrotubuli des Flagellums fehlen sowie weitere ultrastrukturelle Flagellumdefekte beobachtet werden, betrifft sowohl Spermien als auch die Zilien der Atemwegsepithelien. Dementsprechend geben betroffene Patienten vermehrt Atemwegsinfektionen an und leiden unter Bronchiektasen. Als Kartagener-Syndrom wird das gleichzeitige Vorliegen eines Situs inversus, von Bronchiektasen sowie immotiler Zilien bezeichnet.

2.3 Hypogonadismus bei systemischen Erkrankungen

Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka führen häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (Abb. 1), die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Infertilität einhergehen können. Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (z. B. prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab (Sartorius und Handelsman 2009).

In den letzten Jahren hat Übergewicht zunehmende Beachtung als möglicher Einflussfaktor auf das männliche Reproduktionssystem gefunden (Sermondade et al. 2013; Barratt et al. 2017). Pathophysiologisch spielt das viszerale Fettgewebe eine zentrale Rolle, über das eine erhöhte pro-inflammatorische Aktivität durch die Produktion entsprechender Zytokine wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α entsteht. Diese werden von den Fettzellen selbst und ortständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet und führen zusammen mit weiteren Adipozytokinen direkt und indirekt zu einer Suppression der Testosteronproduktion, erhöhen also das Risiko eines Hypogonadismus. Derartige Interaktionen finden sich auch bei metabolischem Syndrom (viszerale Adipositas; Dyslipidämie, art. Hypertonie, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte oder entsprechende Medikation) und Diabetes mellitus (Typ II), die häufig mit einem behandlungsbedürftigen Androgenmangel einhergehen (Jones und Channer 2012). Ebenso muss bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen mit der Manifestation eines Hypogonadismus gerechnet werden, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und einem bereits bestehenden metabolischen Syndrom.

Die Einnahme von Medikamenten kann über Störungen der endokrinen Regulation der Hodenfunktion, Wechselwirkungen mit Androgenbiosynthese oder -metabolismus sowie Interaktionen mit Hormonrezeptoren zu einem Hypogonadismus führen (Krause 2008; Semet et al. 2017; Abschn. 2.10). Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die systemische Langzeitanwendung von Kortikosteroiden, ebenso der Einsatz von Präparaten wie Ketokonazol, Digitalis, Cimetidin, Spironolacton, Flutamid oder Opiaten. Die Aufmerksamkeit gilt auch onkologischen Immuntherapien mit Check-point-Inhibitoren (Weidner et al. 2018). Beispielsweise wurde unter der Anwendung von Ipilimumab die Entwicklung eines Hypogonadismus infolge einer Autoimmun-Hypophysitis beschrieben.

2.4 Varikozele

Die pathologische Erweiterung und Verlängerung des Plexus pampiniformis im Skrotum wird als Varikozele bezeichnet. Sie kommt durch einen Reflux des Blutstroms in der V. testicularis zustande; aufgrund des hämodynamisch ungünstigeren Gefäßverlaufs bis zur V. renalis tritt sie in über 90 % der Fälle linksseitig auf (Abb. 3). Ein beidseitiger Befund findet sich bei 15 % der betroffenen Männer. In der Regel liegt eine idiopathische Varikozele vor, sie kann jedoch auch symptomatisch aufgrund raumfordernder Prozesse im Abflussgebiet der V. testicularis entstehen. Die Pathomechanismen, die zu einer Störung der Hodenfunktion mit vermindertem Volumen, reduzierter Ejakulatqualität und Sub- oder Infertilität führen, sind nicht geklärt (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2014). Zu den möglichen Teilfaktoren werden erhöhte Skrotaltemperatur, Perfusionsstörungen sowie endokrine und parakrine Effekte gerechnet. Die Prävalenz der idiopathischen Varikozele beträgt in der männlichen Bevölkerung 10–20 %, je nach untersuchtem Kollektiv wird bei Männern mit Fertilitätsstörungen über eine Häufigkeit von bis zu 40 % berichtet (Fretz und Sandlow 2002; Damsgaard et al. 2016).
Abb. 3

Varikozele. (Aus Schuppe und Köhn 2018a)

Die Klassifikation der Varikozele erfolgt anhand des Palpationsbefundes (Rowe et al. 2000):
  • Varikozele I: Nur unter Valsalva-Pressmanöver tastbar

  • Varikozele II: Tastbar, aber nicht sichtbar

  • Varikozele III: Durch die Skrotalhaut sichtbar (und tastbar) (Abb. 3)

Der pathologische Stellenwert der subklinischen Varikozele ist fraglich (weder in Ruhe noch beim Valsalva-Pressversuch tastbar, nur mittels Dopplersonografie oder Thermografie nachweisbar). Zu den klinischen Zeichen der funktionellen Relevanz einer Varikozele gehören neben dem verminderten Volumen auch eine herabgesetzte Konsistenz sowie die tief-intraskrotale, horizontale Lage des betroffenen Hodens.

2.5 Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts

Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts können über verschiedene Mechanismen zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigung der Fertilität führen: Hierzu gehören direkte Effekte auf strukturelle Integrität und Funktion der Spermien, eine Dysfunktion der akzessorischen Drüsen, Obstruktionen des Ductus epididymidis oder anderer Samenwegsabschnitte sowie die Schädigung der Hoden, v. a. der Spermatogenese (Schuppe et al. 2017). Nosologisch sind Urethritis, Prostatitis/Prostatovesikulitis, Epididymitis/Epididymo-Orchitis und Orchitis zu unterscheiden. Die akuten Krankheitsbilder kommen allerdings in der Fertilitätssprechstunde praktisch nicht vor.

Mit einer Prävalenz von 8–15 % werden Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts zu den häufigsten Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen gerechnet. Ihre Erfassung wird jedoch durch eine hohe Rate subklinischer bzw. primär chronischer, asymptomatischer Verläufe erschwert. Insbesondere testikuläre Entzündungsreaktionen lassen sich in diesem Stadium nur durch eine Hodenbiopsie sicher diagnostizieren und bleiben als Ursache oder Kofaktoren von Fertilitätsstörungen häufig unerkannt (Schuppe et al. 2008).

Angesichts der hohen Prävalenz infektiös-entzündlich bedingter Erkrankungen des männlichen Genitaltraktes und des hiermit verbundenen Risikos irreversibler Fertilitätsstörungen sollte eine adäquate Infektions- und Entzündungsdiagnostik Bestandteil andrologischer Basisuntersuchungen bei Kinderwunsch sein.

Angesichts fehlender klinischer Symptome stützt sich die Diagnostik neben der Beurteilung der Spermaqualität v. a. auf den Nachweis von Erregern sowie erhöhte Leukozytenzahlen und/oder Entzündungsmediatoren in Ejakulat, Prostatasekret und Urinproben (Abschn. 3.2). In der Praxis ist eine kompartimentspezifische Differenzialdiagnostik jedoch sehr schwierig, positive Befunde werden zumeist als „Samenwegsinfektion“ zusammengefasst (male accessory gland infection, MAGI) (Rowe et al. 2000; Haidl et al. 2019).

Im Hinblick auf den Erregernachweis sind sexuell übertragbare Infektionen wie z. B. mit Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis oder Mycoplasma spp. als obligat pathologisch einzustufen; als fakultativ pathologisch gelten die typischen Erreger urogenitaler Infektionen wie z. B. E. coli und andere Enterobakterien (Schuppe et al. 2017). Die Auswirkungen einer Trichomonas vaginalis-Infektion auf die männliche Fertilität werden dagegen eher als gering eingestuft. Die Bedeutung viraler Infektionen des Genitaltrakts im Zusammenhang mit Entzündungsreaktionen und Fertilitätsstörungen wird kontrovers beurteilt (Bezold et al. 2007; Foresta et al. 2015). Der Einfluss humaner Papillomviren (HPV), für die eine Prävalenz von 10–36 % im Ejakulat berichtet wurde, lässt sich noch nicht abschließend bewerten. Während einerseits über eine verminderte Spermienmotilität und Assoziation mit Spermien-Autoantikörpern berichtet wurde, ergaben andere Studien keine Hinweise auf eine eingeschränkte Ejakulatqualität im Zusammenhang mit HPV (Garolla et al. 2013; Laprise et al. 2014). Pilzinfektionen des Urogenitaltraktes erscheinen als Ursache männlicher Fertilitätsstörungen kaum von Bedeutung.

Im Zusammenhang mit Genitalinfektionen des Mannes ist die Gefahr der Übertragung auf die Partnerin zu beachten; Spermien können als Erreger-Vektoren fungieren. Eine besondere andrologische Beratung wird nach derzeitigem Kenntnisstand für Männer mit Kinderwunsch notwendig, die sich in Risikogebieten für Zika-Virusinfektionen aufgehalten haben. Aufgrund der potenziell langen Persistenz des Virus im Sperma wird empfohlen, dass diese Männer über einen Zeitraum von 6 Monaten nach ihrer Rückkehr kein Kind zeugen sollten (Epelboin et al. 2017; Weberschock et al. 2018).

Über die erregerbedingten Prozesse hinaus sind auch postinfektiöse oder nicht erregerbedingte Entzündungsreaktionen im männlichen Genitaltrakt zu beachten (Fijak et al. 2018).

Epididymitis, Epididymo-Orchitis, Orchitis

Die Diagnose der Epididymitis wird klinisch gestellt: Schwellung, Schmerz und Induration des Nebenhodens sind richtungweisend. Der Hoden ist in bis zu 60 % der Fälle im Sinne einer Epididymo-Orchitis mitbetroffen (Fijak et al. 2018). Ätiopathogenetisch spielen aszendierende Infektionen mit sexuell übertragbaren Erregern (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis), Mykoplasmen oder typischen Uropathogenen (Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae) eine zentrale Rolle. Bei älteren Männern stellen urogenitale Infektionen infolge einer subvesikalen Obstruktion, anatomischer Anomalien und instrumenteller Eingriffe am Urogenitaltrakt wichtige Faktoren dar.

Die in der akuten Phase der Erkrankung beobachtete Verschlechterung der Ejakulatqualität ist zumeist im Verlauf von 3–6 Monaten reversibel, ca. 10 % der Patienten wiesen jedoch eine persistierende Azoospermie und weitere 30 % eine Oligozoospermie auf (Rusz et al. 2012).

Primär den Hoden betreffende Entzündungen werden infolge einer hämatogenen Ausbreitung systemischer, zumeist viraler Infektionen beobachtet (Begleitorchitis). Bekanntestes Beispiel ist die Mumpsorchitis, die bei 5–40 % der während oder nach der Pubertät Infizierten auftritt; in 10–30 % der Fälle befällt sie beide Hoden, ca. 50 % der Hoden zeigen im Verlauf eine Atrophie. Neben den virusassoziierten Formen kommen vorherrschend granulomatöse, chronische Orchitiden im Rahmen einer Tuberkulose, lepromatösen Lepra, Syphilis oder Brucellose vor. Das Risiko einer Azoospermie bzw. Infertilität nach infektiös bedingter Orchitis ist erhöht (Schuppe et al. 2008).

Zu den nicht erregerbedingten Prozessen ist u. a. die Manifestation systemischer Vaskulitiden an Gefäßen des Hodens und/oder Nebenhodens zu rechnen. Asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen unklarer Ätiologie lassen sich nach neueren Studien an multilokulär entnommenen Gewebsproben von Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie in ca. 25 % der Fälle nachweisen, häufig auch bilateral. Die zumeist fokalen, lymphozytären Infiltrate korrelieren mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese und klinisch-endokrinologischen Parametern der Hodenfunktion. In der Anamnese geben allerdings nur ca. 2 % dieser Patienten eine frühere (Epididymo-)Orchitis an; spezifische Marker für eine nicht-invasive Diagnostik stehen bisher leider nicht zur Verfügung (Fijak et al. 2018).

Prostatitis

Die Klassifikation des Krankheitsbildes erfolgt NIH-Empfehlungen entsprechend anhand des Verlaufs sowie des Erreger- und Leukozytennachweises im Prostataexprimat bzw. Urin nach Prostatamassage (Wagenlehner et al. 2009):
  • akute bakterielle Prostatitis

  • chronische bakterielle Prostatitis

  • chronische Prostatitis/chronisches Beckenschmerzsyndrom (ohne/mit Nachweis von Leukozyten)

  • aymptomatische Prostatitis

Die Auswirkungen einer chronischen Prostatitis oder Prostatovesikulitis auf die männliche Fertilität ist begrenzt; Metaanalysen sprechen für einen begrenzten negativen Einfluss auf Spermienmotilität und -morphologie (Schuppe et al. 2017).

Urethritis

Eine akute Urethritis kann die aufgeführten aszendierenden Infektionen/Entzündungsreaktionen mit entsprechenden Folgen für die Fertilität nach sich ziehen, ist jedoch nur im Ausnahmefall in der Kinderwunschsprechstunde anzutreffen. Die Diagnose basiert auf der zytologischen Analyse von Harnröhrenabstrich und Ersturin sowie dem Erregernachweis. Kompliziert wird der Verlauf durch Entwicklung einer chronischen Urethritis mit oder ohne Erregerpersistenz, Harnröhrenstrikturen oder Läsionen der hinteren Harnröhre mit der Folge einer gestörten Ejakulation (Rusz et al. 2012).

2.6 Immunologische Infertilität

Zu den immunpathologischen Prozessen im männlichen Genitaltrakt gehört die Bildung von Autoantikörpern gegen Spermatozoen, zumeist nach operativen Eingriffen wie Vasektomie und mikrochirurgischer Reanastomosierung oder anderen Traumata; eine Assoziation mit Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts wird dagegen kontrovers diskutiert (Marconi et al. 2009; Cui et al. 2015). Fertilitätsstörungen aufgrund funktionell relevanter Spermatozoen-Antikörper (nach WHO bei >50 % Spermien mit membrangebundenen IgG-/IgA-Antikörpern) werden von den meisten Autoren als sog. immunologische Infertilität zusammengefasst. Während nach einer Vasektomie über 50 % der Betroffenen Spermien-Autoantikörper aufweisen, beträgt die Prävalenz bei infertilen Männern 4–6 % (Tüttelmann und Nieschlag 2009). In der Ejakulatdiagnostik finden sich Agglutinationen sowie eine Beeinträchtigung der Spermienmotilität und -funktion einschließlich der Zervixmukuspenetration.

2.7 Verschlüsse der ableitenden Samenwege

Verschlüsse der ableitenden Samenwege können im Grenzbereich zwischen Hoden und Nebenhoden (Ductuli efferentes), in Nebenhoden (Ductus epididymidis), Samenleiter oder Ductus ejaculatorii lokalisiert und entweder kongenital oder erworben (iatrogen-postoperativ, postentzündlich) sein (Jungwirth et al. 2018; Tab. 1).

Eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) findet sich bei 1–3 % aller infertilen Männer (Tüttelmann et al. 2011; Olesen et al. 2017). Sie ist häufig mit einer Bläschendrüsenagenesie assoziiert und kann Teilmanifestation der zystischen Fibrose sein. Die zystische Fibrose ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gen (CFTR-Gen) verursacht ist. Patienten mit dem Vollbild einer zystischen Fibrose weisen in über 95 % der Fälle ebenfalls eine Infertilität, bedingt durch eine CBAVD, auf.

Mit einem molekulargenetischen Screening lassen sich in 85 % der Fälle mit CBAVD Mutationen des CFTR-Gens nachweisen, am häufigsten F508del, ein 5T-Allel oder R117H (Yu et al. 2012; Barratt et al. 2017). Diese Mutationen sind allerdings nur in homozygoter oder compound-heterozygoter Form pathogenetisch wirksam, eine heterozygote Anlageträgerschaft für CFTR-Mutationen führt dagegen nach den verfügbaren Studiendaten nicht zu einer herabgesetzten Fertilität. In aktuellen Leitlinien wird deshalb bei obstruktiver Azoospermie eine komplette Sequenzierung des CFTR-Gens empfohlen, um pathogene Mutationen vollständig zu erfassen (Patel et al. 2018). Über CFTR-Genmutationen hinaus wurden kürzlich loss-of-function Mutationen im ADGRG2 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor G2)-Gen als X-chromosomale Ursache einer CBAVD identifiziert (Patat et al. 2016).

Mit Blick auf die Häufigkeit heterozygoter Anlageträger für Mutationen im CFTR-Gen in der Bevölkerung (in Deutschland ca. 1:30) sollte im Rahmen einer genetischen Beratung vor einer TESE/ICSI eine molekulargenetische Analyse des CFTR-Gens auch bei der Partnerin von Männern mit anlagebedingter nicht-obstruktiver Azoospermie/CBAVD durchgeführt werden.

Patienten mit einer CBAVD zeigen charakteristische Merkmale einer obstruktiven Azoospermie mit zentralem Verschluss bei der Ejakulatuntersuchung:
  • erniedrigter pH-Wert

  • erniedrigtes Ejakulatvolumen (<1,5 ml)

  • erniedrigte Marker des Nebenhodens (α-Glukosidase) und der Bläschendrüsen (Fruktose)

  • Hormonuntersuchung: Normale Serumspiegel von LH, FSH und Testosteron

Klinisch weisen die Patienten eine obstruktive Azoospermie mit intakter Spermatogenese auf; bei der testikulären Spermienextraktion (TESE) werden i. d. R. ausreichend viele Spermien für eine In-vitro-Fertilisation mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (IVF/ICSI) gefunden (Dabaja und Schlegel 2013; Weidner et al. 2014).

Bei weniger als 5 % der Patienten mit obstruktiver Azoospermie bestehen zusätzlich einseitige Fehlanlagen der Niere (Nierendysplasie oder Nierenagenesie), sodass im Zusammenhang mit der Diagnose einer obstruktiven Azoospermie eine Ultraschalluntersuchung des Harntrakts indiziert ist. CFTR-Mutationen spielen in diesen Fällen dagegen keine Rolle, ebensowenig bei Patienten mit unilateraler Abwesenheit eines Samenleiters (CUAVD) (Schwarzer und Schwarz 2012).

2.8 Störungen der Samendeposition

Störungen der Samendeposition können durch anatomische Fehlbildungen im Bereich des männlichen Genitales und funktionell durch Beeinträchtigungen von Erektion oder Orgasmus und Ejakulation verursacht werden (Jungwirth et al. 2018; Tab. 1).

Anatomische Ursachen für eine gestörte Samendeposition sind:
  • Hypospadie (Mündung der Harnröhre an der Unterseite des Penis, zumeist glandulär, aber auch penil, skrotal, perineal)

  • Epispadie (Mündung der Harnröhre auf dem Dorsum penis, i. d. R. mit einer Penisdeformation verbunden, oft Teil ausgedehnter genitaler Fehlbildungen)

  • Phimose

  • Penisdeviationen (angeboren oder erworben, z. B. Induratio penis plasica)

Samentransportstörungen umfassen die bereits erwähnten Ursachen für eine obstruktive Azoospermie, aber auch zentrale Verschlüsse wie Zysten im Bereich des Utriculus seminalis. Darüber hinaus sind Störungen von Emission oder Ejakulation sowie Sexualstörungen (Abschn. 2.9) zu beachten:
  • Emissionsstörung: Ausbleiben des Spermientransports aus dem Nebenhoden zusammen mit den Sekreten der akzessorischen Geschlechtsdrüsen in die hintere Harnröhre

  • retrograde Ejakulation: Reflux des Ejakulats in die Blase bei inkomplettem Verschluss des Blasenhalses (kongenital; nach lokalen oder retroperitonealen Operationen; Medikamente, insbesondere Psychopharmaka)

2.9 Störungen der Sexualfunktion

Die wichtigsten, andrologisch relevanten Sexualstörungen sind erektile Dysfunktion, Libidostörungen und Orgasmusstörungen mit Ejaculatio praecox oder Anorgasmie (Köhn und Beier 2015; Hatzimouratidis et al. 2018).

Erektile Dysfunktion

Die Inzidenz von Erektionsstörungen beträgt bei unter 40-Jährigen 2–4 %, bei 50- bis 60-Jährigen 10–20 % und bei über 70-Jährigen 50 %. Ursachen können vaskulär (arteriell, venös), neurogen, myogen oder psychisch sein; ebenso spielen lokale penile Faktoren oder endokrine Störungen eine Rolle. Besonders wichtig sind Hinweise auf die Einnahme von Medikamenten, die mit Erektionsstörungen einhergehen können, ebenso kommen Allgemeinerkrankungen als Ursache in Betracht.

Erektile Dysfunktion kann das erste Anzeichen einer generalisierten Gefäßerkrankung und somit auch Vorbote bzw. Ausdruck einer koronaren Herzerkrankung sein.

Ejaculatio praecox

Ein vorzeitiger Samenerguss liegt vor, wenn ein Mann bei intravaginaler Stimulation den Samenerguss nicht so lange zurückhalten kann, dass die Partnerin bei mindestens der Hälfte der Kohabitationen befriedigt werden kann (Definition nach Masters und Johnson). Es handelt sich um eine sehr häufige Störung, die 20–30 % aller Männer betrifft. Bei einer Ejaculatio ante portas erfolgt die Ejakulation schon extravaginal. Die Ursachen liegen in einer Orgasmusstörung und können psychisch oder seltener organisch (Phimose, Frenulum breve) sein.

Anorgasmie

Ein verzögerter oder ausbleibender Orgasmus ist wesentlich seltener als ein vorzeitiger Orgasmus. Ursachen können somatisch (Diabetes mellitus), medikamentös bedingt oder psychischer Natur sein. Die häufigste Form einer Orgasmushemmung betrifft den koitalen Orgasmus, bei dem der Mann in der Lage ist, bei Masturbation oder Stimulation durch die Partnerin, nicht jedoch intravaginal zu ejakulieren. Ursächlich liegen der Anorgasmie zumeist psychogene Faktoren zugrunde. Neben unwillkürlichen Abwehrreaktionen, ambivalenter Einstellung bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch müssen auch tiefer verwurzelte Ängste berücksichtigt werden.

2.10 Exogene Noxen als Ursache männlicher Fertilitätsstörungen

Angesichts der komplexen Entwicklung und Regulation des männlichen Reproduktionssystems ergeben sich sehr unterschiedliche Angriffspunkte für exogene Noxen, zu denen sowohl physikalische Faktoren als auch chemische Substanzen zählen (Tab. 2; Schuppe und Köhn 2018b):
  • endokrine Regulation der Hodenfunktion (Hypothalamus, Hypophyse)

  • Androgenbiosynthese und -metabolismus

  • Hormonrezeptoren (z. B. Androgen-, Östrogenrezeptoren)

  • Spermatogenese (Hoden)

  • Spermienreifung und -funktion (Nebenhoden)

  • Emission/Ejakulation

  • Sexualfunktionen (Libido, Erektion)

Tab. 2

Exogene Noxen für die männliche Fertilität

Kategorie

Noxe

Genussmittel

Alkohol

Tabak

Rauschgifte

Medikamente (Beispiele)

Zytostatika

Steroidhormone (anabol-androgene Steroide!)

Glukokortikoide

Immunsuppressiva

Imidazole

Antikonvulsiva

Psychopharmaka

Antibiotika

Antihypertensiva

Diuretika

Berufsstoffe, Umweltchemikalien∗(Beispiele)

Pestizide, Herbizide (Dibromchlorpropan, Ethylendibromid)

Schwermetalle (Pb-, Hg-Verbindungen)

Lösungsmittel (Glykolether; Kohlenstoffdisulfid)

Weichmacher (Phthalate)

Nichtionische Tenside (Alkylphenole)

Chlororganika (DDT, Dioxine, polychlorierte Biphenyle)

Amide (Acrylamid)

Physikalische Faktoren

Hitze

Ionisierende Strahlung

Elektromagnetische Felder

∗Zahlreiche potenziell fertilitätsschädigende Chemikalien gehören zu den endokrinen Disruptoren mit östrogenähnlicher, antiöstrogener oder antiandrogener Wirkung

Für einen ungestörten Ablauf der Spermatogenese ist beim Menschen eine Hodentemperatur erforderlich, die 2–3 °C unterhalb der Körperkerntemperatur liegt. Folglich kann eine genitale Hitzeexposition zu einer eingeschränkten Ejakulatqualität bis hin zur Azoospermie führen. Zu beachten sind z. B. regelmäßige heiße Bäder, aber auch Sauna- und Solariumsbesuche, langdauernde Sitzphasen am Arbeitsplatz und in der Freizeit sowie die zusätzliche Verwendung einer Sitzheizung in Kraftfahrzeugen. So ist eine reduzierte Spermaqualität bei regelmäßigen Saunabesuchen (zweimal pro Woche für mindestens 15 min über 3 Monate) nachweisbar.

Die Wirkung ionisierender Strahlung auf die Hodenfunktion ist gut dokumentiert. In Abhängigkeit von Gesamtdosis und Fraktionierung kommt es zu einer Schädigung des Keimepithels; mit einer vorübergehenden Oligozoospermie ist bereits nach einer kumulativen Dosis von 0,1–0,3 Gy zu rechnen, mit einer zumeist irreversiblen Azoospemie nach Applikation von mehr als 3 Gy. Zunehmendes Interesse gilt auch elektromagnetischer Strahlung im Bereich der Radar- und Mikrowellen. Fertilitätsstörungen infolge einer unmittelbaren Exposition gegenüber hohen Feldstärken (z. B. in Radaranlagen) sind über eine intratestikuläre Temperaturerhöhung zu erklären. Tierexperimentelle und epidemiologische Studien weisen auf mögliche negative Effekte der Benutzung von Mobiltelefonen auf Hodenfunktion und Ejakulatqualität hin. Im Niedrigfrequenzbereich der Elektrizitätsversorgung ist nach derzeitigem Wissensstand nicht von einem relevanten Gefährdungspotenzial auszugehen.

Zahlreiche Umweltchemikalien und Berufsstoffe stehen zumindest im Verdacht, ein reproduktionstoxisches Potenzial zu entfalten. Gesicherte Erkenntnisse liegen allerdings nur bei wenigen Stoffen vor (z. B. für das Nematozid 1,2-Dibrom-3-chlorpropan). Große Beachtung haben in den letzten Jahren Fremdstoffe mit hormonähnlicher Wirkung gefunden. Sowohl der fragliche allgemeine Abwärtstrend in der Spermienproduktion als auch Hinweise auf eine Zunahme von Hodentumoren, Maldescensus testis und genitalen Fehlbildungen werden mit einer vermehrten Exposition gegenüber solchen Substanzen in Zusammenhang gebracht. Neben Phyto- und Mykoöstrogenen können verschiedene Chemikalien wie Pestizide, polychlorierte Biphenyle, Dioxine, Bisphenol A, Alkylphenole und Phthalate, östrogenähnliche, antiöstrogene oder antiandrogene Eigenschaften aufweisen; sie werden auch als „endocrine disruptors“ bezeichnet. Die für eine reproduktionstoxikologische Risikoabschätzung beim Menschen verfügbaren Daten werden allerdings kontrovers diskutiert.

Verschiedenste Pharmaka üben einen negativen Einfluss auf Funktionen des männlichen Reproduktionssystems aus (Beispiele in Tab. 2; Krause 2008; Semet et al. 2017; Weidner et al. 2018). Unbedingt zu beachten sind hierbei Lifestyle-Medikamente und Eigenmedikationen. Ohne medizinische Indikation werden von Männern am häufigsten anabol-androgene Steroide (AAS) eingenommen, die über eine Suppression der Gonadotropinsekretion u. a. zur Inhibition der Spermatogenese führen. Mit nicht deklarierten AAS muss auch in Nahrungsergänzungspräparaten gerechnet werden. In Fallserien wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Finasterid und reduzierter Ejakulatqualität beschrieben.

Die Datenbasis bezüglich der Wirkung von Drogen wie Cannabis (Marihuana, Haschisch), Kokain und Opiaten, ebenso psychoaktiver Substanzen wie Amphetamine, Benzodiazepine oder synthetischer Halluzinogene auf die reproduktiven Funktionen des Mannes ist begrenzt. Neben den Symptomen eines hypogonadotropen Hypogonadismus wurden Beeinträchtigungen der Spermienqualität und -funktion beschrieben.

Nach Schätzungen sind bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch die zugrunde liegenden Fertilitätsstörungen in bis zu 15 % der Fälle auf den Tabak- bzw. Nikotinkonsum zurückzuführen. Eine signifikante Reduktion der Konzeptionswahrscheinlichkeit pro Zyklus bzw. verlängerte Wartezeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft wird sowohl durch Rauchen der Frau als auch des Mannes verursacht (>15 Zigaretten/d). Bei Rauchern sind im Vergleich zu Nichtrauchern nicht nur Zahl, Motilität und Morphologie der Spermien beeinträchtigt, sondern auch die DNA-Integrität der Spermien. Bereits die vorgeburtliche Schadstoffbelastung durch Rauchen der Mutter und/oder des Vaters während der Schwangerschaft wirkt sich negativ auf die Fertilität männlicher Nachkommen aus.

Bei riskantem Alkoholkonsum des Mannes (>20 Drinks pro Woche) kann die Wartezeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft signifikant verlängert sein (Abb. 4). Die Ergebnisse weiterer Studien weisen auch auf einen möglichen negativen Einfluss eines moderaten Alkoholkonsums hin (>5/<25 Drinks pro Woche). Für die Koffeinaufnahme des Mannes wurde keine Assoziation mit Ejakulatqualität bzw. Konzeptionswahrscheinlichkeit berichtet.

Eine Vielzahl neuer Studien gibt Hinweise auf die Auswirkungen von Ernährungsgewohnheiten auf verschiedene Spermienparameter; auch wenn andrologische Diätempfehlungen noch nicht möglich sind, hat eine „mediterrane“ Ernährung möglicherweise positive Effekte auf die Spermaqualität (Salas-Huetos et al. 2017).

Kumulative Effekte verschiedener Noxen sind wahrscheinlich, sowohl im Hinblick auf die Chancen einer Konzeption auf natürlichem Weg als auch die Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren (Abb. 2 und 4).
Abb. 4

Kumulative Effekte negativer Lifestyle-Faktoren auf die Fekundität: Zeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft („Time to Pregnancy“). Fragebogenbasierte Studie an 2112 schwangeren Frauen. Lifestyle-Faktoren: Frau oder Mann >15 Zigaretten/d; Mann >20 alkoholische „Drinks“/Woche; Body-Mass-Index (BMI) der Frau >25 kg/m2; Kaffee- und/oder Teekonsum der Frau >6 Tassen/d; Alter Frau >35 Jahre, Mann >45 Jahre; sozialer Status. Signifikante Unterschiede zwischen allen Kategorien; p <0,01. (Aus Schuppe und Köhn 2018b; nach Hassan und Killick 2004)

3 Andrologische Diagnostik

Die andrologische Basisdiagnostik bei Fertilitätsstörungen hat die Identifizierung möglicher Ursachen zum Ziel und soll Aussagen über Schweregrad und Therapierbarkeit ermöglichen. Sie darf sich nicht auf die Untersuchung des Ejakulats beschränken, sondern beinhaltet eine ausführliche allgemeine und spezielle Anamnese, die körperliche Untersuchung, Sonografie, ausgewählte Hormonanalysen und weitere Zusatzuntersuchungen, wie Hodenbiopsie und humangenetische Diagnostik (Rowe et al. 2000; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Barratt et al. 2017; Colpi et al. 2018; Jungwirth et al. 2018).

Die Untersuchung des Mannes bei unerfülltem Kinderwunsch ist auch im Lichte der modernen Methoden der assistierten Reproduktion unverzichtbar. Bei nicht ausreichender gynäkologisch-andrologischer Kooperation besteht die Gefahr, dass auf Seiten des Mannes gesundheitsrelevante Störungen unerkannt bleiben und kausale Therapieoptionen nicht genutzt werden.

3.1 Anamnese und klinische Untersuchung bei unerfülltem Kinderwunsch

Anamnese

Unerfüllter Kinderwunsch ist ein Problem des Paares; dementsprechend sollte bei der Erstvorstellung genügend Zeit für ein ausführliches Gespräch mit beiden Partnern gegeben sein.

Die Anamnese sollte das Alter des Patienten und seiner Partnerin, die Dauer der Partnerschaft und des Kinderwunsches erfassen sowie Fragen zum Einsatz von Antikonzeptiva, zu Häufigkeit und möglichen Beeinträchtigungen des Geschlechtsverkehrs sowie zur Kenntnis und Beachtung des Konzeptionsoptimums (vor dem erwarteten Anstieg und postovulatorischen Maximum der Basaltemperaturkurve) beinhalten. Ebenso interessieren Angaben zu gynäkologischen Befunden der Partnerin (Zyklus, Ovulation, Tubendurchgängigkeit), vorausgegangenen reproduktionsmedizinischen Behandlungsmaßnahmen und zu Kindern oder zurückliegenden Schwangerschaften sowohl in der derzeitigen als auch früheren Partnerschaften. Darüber hinaus sollten Familien- und Sozialanamnese beachtet werden (Kinderlosigkeit bei nahen Verwandten, hereditäre Krankheiten; berufliche oder private Stressfaktoren).

Die Eigenanamnese beinhaltet die Frage nach Entwicklungsstörungen, insbesondere der Pubertätsentwicklung (Pubertas tarda?). Für die Beurteilung potenziell fertilitätsschädigender Faktoren auf Seiten des Mannes ist mit Blick auf die Entwicklung der Hoden und der Spermatogenese der Einwirkungszeitpunkt von großer Bedeutung (intrauterin – postnatal – peripuberal – adult). Besonders zu beachten sind prä- oder perinatale Komplikationen, ein früherer Hodenhochstand (uni- oder bilateral? Spontandeszensus? Zeitpunkt und Art der Therapie?) sowie Erkrankungen, Operationen und Verletzungen im Bereich des Beckens oder der Genitalorgane (Hodentorsion?). Gezielt muss nach lokalen Infektionen und Entzündungsreaktionen des Genitaltrakts gefragt werden, v. a. sexuell übertragbaren Infektionen. Ebenso relevant sind systemische Infektionen und ihre möglichen Komplikationen, z. B. eine mumpsassoziierte Orchitis. Schließlich bergen Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, arterielle Hypertonie, neurologische Krankheitsbilder sowie schwer verlaufende Allgemeinerkrankungen insgesamt das Risiko einer Fertilitätsminderung (Abschn. 2.3). Auch zahlreiche Medikamente können zu einer Beeinträchtigung der Spermatogenese führen (Tab. 1 und 2; Semet et al. 2017).

Im Zusammenhang mit hochfieberhaften Infekten ist eine vorübergehende Suppression der Spermatogenese zu berücksichtigen; die Anamnese sollte entsprechende Ereignisse in den letzten 6 Monaten vor der Ejakulatuntersuchung erfassen.

Neben den ärztlich verordneten Pharmaka dürfen Eigenmedikationen einschließlich leistungssteigernder Präparate und möglicherweise schädliche Nahrungsergänzungsmittel nicht übersehen werden. Weitere fertilitätsschädigende Noxen sind Genussgifte (Nikotin- und Alkoholkonsum, Rauschmittel), genitale Hitzebelastung sowie berufs- und umweltbezogene Expositionen (Tab. 2; Schuppe und Köhn 2018b).

Eine andrologische Anamneseerhebung ermöglicht es dem Mann, Sexualstörungen anzusprechen. Sie sollte daher immer Fragen nach Libido, Erektion, Orgasmus oder Ejakulation beinhalten. Subjektive Symptome eines Testosteronmangels sollten ebenfalls abgefragt werden: Diese umfassen Abnahme der Libido, Erektionsstörungen, depressive Stimmungslage, Abnahme der allgemeinen Aktivität, Lustlosigkeit, Hitzewallungen und Nachlassen der Muskelkraft; sekundäre Körperbehaarung und Rasurfrequenz können vermindert sein.

Die zur allgemeinen Evaluierung der Lebensqualität eingesetzten Fragebogeninstrumente enthalten zwar Items zur sexuellen Aktivität, in einer individuellen Anamneseerhebung muss jedoch gezielt nach Beschwerden und Funktionsstörungen gefragt werden.

Körperliche Untersuchung

Allgemeiner Status

Bei der allgemeinen körperlichen Untersuchung werden Körperproportionen (eunuchoider Hochwuchs?), Fettverteilung, Entwicklung der Muskulatur, Kopf- und Bartbehaarung sowie die Verteilung und Intensität der Körper-, Scham- und Achselbehaarung beurteilt. Größe, Gewicht, Bauch- und Hüftumfang sollten gemessen werden (Body-Mass-Index; „waist-to-hip ratio“). Zum Status gehört auch die Untersuchung der Brust (Gynäkomastie?).

Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für eine reduzierte Spermaqualität assoziiert.

Genitalorgane

Bei der Untersuchung des Penis werden nach Zurückstreifen der Vorhaut die Eichel sowie das innere Präputialblatt auf das Vorliegen einer Phimose oder Balanitis beurteilt, die Harnröhrenöffnung inspiziert (Epi- oder Hypospadie?) und Schwellkörperveränderungen erfasst. Die palpatorische Untersuchung des Skrotalinhalts ermittelt die Lage der Hoden im Skrotum, ihre Größe und Konsistenz. Die Hoden liegen normalerweise intraskrotal und sind beidseits tastbar. Die Bestimmung der Hodenvolumina erfolgt mittels Orchidometer nach Prader und/oder sonographisch. Das durchschnittliche Hodenvolumen beträgt beim erwachsenen Mitteleuropäer 15 ml (Normalbereich 12–25 ml), die Oberfläche der Hoden ist normalerweise glatt, die normale Konsistenz wird als prall-elastisch angegeben. Bei inhomogener Konsistenz, insbesondere Verhärtungen, muss mittels Sonographie ein Tumor ausgeschlossen werden (Abb. 5a).
Abb. 5

Sonographie des Skrotalinhalts: a Hodentumor (Seminom); b ausgeprägte testikuläre Mikrolithiasis; c Varikozele; d Epididymo-Orchitis mit ausgeprägter Hyperperfusion; (C,D: farbkodierte Duplexsonographie). (Aus Schuppe et al. 2016a)

Das Gesamthodenvolumen korreliert mit der Gesamtzahl der Spermien im Ejakulat, soweit keine Obstruktionen der Samenwege oder Samentransportstörungen vorliegen.

Bei der Palpation des Nebenhodens werden korrekte Anlage, Verdickungen und Verhärtungen (lokalisiert oder über das gesamte Organ) sowie Zysten ermittelt. Sowohl bei der Palpation der Hoden als auch der Nebenhoden sollte auf Druckschmerzhaftigkeit bzw. Berührungsempfindlichkeit geachtet werden. Schließlich muss noch das Vorhandensein der Vasa deferentia palpatorisch überprüft werden; ihr Fehlen deutet auf eine CBAVD hin. Bei dem Befund einer skrotalen Schwellung sind Skrotalhernie, Hydrozele oder Spermatozele sowie ein Hodentumor zu differenzieren. Besonders wichtig ist der Ausschluss oder Nachweis einer Varikozele (Abb. 3). Die digitale rektale Untersuchung gibt Auskunft über Größe, Konsistenz (etwas weicher als der angespannte Daumenballen), Abgrenzbarkeit, Verhärtungen und Druckschmerzhaftigkeit der Prostata; die Bläschendrüsen sind palpatorisch nicht zu erfassen.

Bildgebende Diagnostik

Die körperliche Untersuchung sollte grundsätzlich durch eine Sonographie des Skrotalinhalts ergänzt werden (Lotti und Maggi 2015). Neben der Hodenvolumenbestimmung und der Verifizierung der oben aufgeführten klinisch-pathologischen Befunde lassen sich insbesondere nicht palpable, neoplasieverdächtige Strukturveränderungen im Hoden identifizieren (Abb. 5a). Die Sonographie der Hoden ermöglicht auch den Nachweis einer Mikrolithiasis testis (Abb. 5b). Sie findet sich bei bis zu 5 % der Männer einer andrologischen Sprechstunde. Sorgfältige Nachuntersuchungen sind notwendig, da die Wahrscheinlichkeit für das spätere Auftreten eines Hodentumors erhöht sein kann, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren wie einem Hodenhochstand in der Vorgeschichte, Hodenatrophie oder hochgradig reduzierter Spermaqualität.

Bei 0,5–1 % der Patienten, die primär wegen Fertilitätsstörungen untersucht werden, findet sich ein Hodentumor (Walsh et al. 2009). Bis zu 5 % der infertilen Männer weisen in der Skrotalsonografie sog. testikuläre Mikrokalzifikationen auf, die mit einer Keimzellneoplasie-in-situ (GCNIS) assoziiert sein können (van Casteren et al. 2009).

Varikozelen werden sonographisch anhand der Aufweitung des Plexus pampiniformis unter Valsalva-Bedingungen verifiziert (der Patient wird gebeten, nach Einatmen die Luft anzuhalten und zu pressen). Ein Venendurchmesser von mehr als 2,5 mm gilt als charakteristisch. Die Strömungsverhältnisse, d. h. der pathologische Reflux mit Messung des Peak-Flows, lassen sich mittels Ultraschall-Doppler- oder farbkodierter Duplexsonographie erfassen (Abb. 5c). Letztere dient auch zur Darstellung der intratestikulären Perfusion (Abb. 5d).

Die transrektale Sonografie ist v. a. bei Patienten mit Azoospermie und Verdacht auf einen Samenwegsverschluss indiziert. Zentral finden sich als Ursache z. B. Zysten in der Prostata (Utrikuluszysten), aber auch pathologische Veränderungen im Bereich Ductuli ejaculatorii oder der Bläschendrüsen (Agenesie? Dilatation?) sind relevant. Eine chronische Prostatitis lässt sich dagegen sonographisch nicht charakterisieren. Zur Erfassung von Fehlanlagen (z. B. Nierenagenesie) ist bei obstruktiver Azoospermie auch eine erweiterte Sonografie des Harntraktes zu empfehlen (Tournaye et al. 2017b).

Weitere Verfahren

Computertomografie und Magnetresonanztomographie (MRT) spielen in der andrologischen Routinediagnostik von Erkrankungen der Genitalorgane eine untergeordnete Rolle; sie kommen v. a. bei der Abgrenzung zwischen Kryptorchismus und Anorchie zur Anwendung (Jurewicz und Gilbert 2016). Zum Untersuchungsprogramm bei Verdacht auf sekundären Hypogonadismus gehört dagegen ein MRT zur Beurteilung der Hypothalamus- und Hypophysenregion. Ebenso zählt die Knochendichtebestimmung zur bildgebenden Initial- und Verlaufsdiagnostik bei Hypogonadismus.

Bei Erektionsstörungen beinhaltet die apparative Diagnostik neben der Doppler- oder Duplexsonografie optional auch Messungen der nächtlichen penilen Tumeszenz mithilfe elektronischer Geräte (Leiber 2017). Die diagnostische Schwellkörperinjektionstestung mit vasoaktiven Substanzen, beispielsweise Prostaglandin E1 (5–20 μg) kann über die Beobachtung von Tumeszenz und Rigidität des Gliedes hinaus mit einer Duplexsonografie kombiniert werden („Pharmako-Duplexsonographie“).

3.2 Ejakulatdiagnostik

Das Ejakulat ist ein Gemisch von Sekreten der Hoden, Nebenhoden und akzessorischen Drüsen (überwiegend aus Prostata und Bläschendrüsen). Es enthält als zelluläre Bestandteile die aus dem Hoden stammenden Spermien und unreife Keimzellen. Als zusätzliche zelluläre Elemente können Epithelien, Leukozyten und Erythrozyten auftreten. Die flüssigen Bestandteile des Ejakulats stammen zu 95 % aus den akzessorischen Drüsen; hierbei weist das Prostatasekret (30–40 % des Ejakulatvolumens) einen sauren pH auf und enthält Zink, saure Phosphatase, Zitrat sowie prostataspezifisches Antigen (PSA); das alkalische Bläschendrüsensekret (50–60 % Volumenanteil) ist dagegen reich an Fruktose und Prostaglandinen. Die Koagulation des Ejakulats erfolgt mit Verlassen der Urethra durch das Zusammenwirken von Sekretionsprodukten der Prostata und einem zinkbindenden Protein der Bläschendrüsen (Seminogelin), anschließend kommt es innerhalb von 20–30 min zur Verflüssigung unter dem Einfluss der Serinprotease PSA.

Das Ejakulat stellt einen komplexen Spiegel verschiedener Funktionen des männlichen Reproduktionssystems und ihrer Störungen dar.

Bei der Diagnostik männlicher Fertilitätsstörungen kommt der Ejakulatuntersuchung somit eine zentrale Bedeutung zu (Björndahl et al. 2010; Barratt et al. 2017); folgende Ziele werden verfolgt:
  • Identifizierung und Lokalisierung möglicher Ursachen

  • Erfassung des Schweregrades zugrunde liegender Störungen

  • Informationen zum Befruchtungspotenzial der Spermien

  • Hinweise auf Therapieoptionen (oder auch fehlende Therapierbarkeit)

Die Frage nach den Labormethoden zur Einschätzung der männlichen Fertilität muss unter Bezugnahme auf das Fertilisierungspotenzial der Spermien in vivo beantwortet werden: Es werden motile, normal geformte Spermien mit intakter Membranstruktur und -funktion benötigt, die in der Lage sind, die Eizelle zu erreichen, an Eizellstrukturen zu binden, die Eizellhüllen zu penetrieren und mit dem haploiden Chromosomensatz eine normale Embryogenese zu induzieren (Barroso et al. 2009; du Plessis et al. 2011; Steger et al. 2011; Sakkas et al. 2015). Das Basis-Spermiogramm umfasst bereits eine Vielzahl makroskopischer, mikroskopischer und biochemischer Parameter (Tab. 3), ist jedoch nur der erste Schritt der andrologischen Fertilitätsdiagnostik mit dem Charakter einer Screening-Untersuchung. Ergänzend werden immunologische und mikrobiologische Diagnostik eingesetzt sowie Spermienfunktionstests durchgeführt.
Tab. 3

Wesentliche Ejakulatparameter (WHO 2010)

Ejakulatparameter

Konsensusbasierte Normwerte

Untere Grenzwerte fertiler Männera

5. Perzentile (95 % Konfidenzintervall)

Verflüssigungszeit (Minuten)

<60

 

Volumen (ml)

 

1,5 (1,4–1,7)

pH-Wert

≥7,2

 

Spermienkonzentration (×106/ml)

 

15 (12–16)

Spermiengesamtzahl (×106)

 

39 (33–46)

Gesamtmotilität (PR+NP; %)b

 

40 (38–42)

Progressive Motilität (PR; %)b

 

32 (31–34)

Spermienmorphologie (Normalformen; %)c

 

4 (3–4)

Leukozyten (×106/ml)

<1,0

 

Vitalität (lebende Spermien; %)b

 

58 (55–63)

Membrangebundene Spermienantikörper (MAR-Test: motile Spermien mit anhaftenden Partikeln; %)d

<50

 

α-Glukosidase (mU/Ejakulat)d

≥20

 

Fruktose (μmol/Ejakulat)d

≥13

 

Zink (μmol/Ejakulat)d

≥2,4

 

aEvidenzbasierte Daten aus einer Referenzpopulation fertiler Männer (time-to-pregnancy in der Partnerschaft <12 Monate; WHO 2010; Cooper et al. 2010)

bFrühere Differenzierung (WHO 1999) in schnelle/lineare progressive Beweglichkeit [a] bzw. langsame/träge progressive Beweglichkeit [b] zusammengefasst als progressive Motilität [PR]; nicht progressive Beweglichkeit [NP]; Immotilität [IM]

cDefinition normal geformter Spermien nach sog. strikten Kriterien.

dFakultative Tests

Mit neuen Messgeräten, die sich an ein Smartphone koppeln lassen, können Männer ihre Spermaqualität selbst analysieren (Kanakasabapathy et al. 2017). Erfasst werden nur Beweglichkeit und Konzentration der Spermien, sodass diese Option keinesfalls als Ersatz für eine adäquate andrologische Diagnostik und Beratung angesehen werden darf.

„Measurements made on the whole population of ejaculated spermatozoa cannot define the fertilizing capacity of the few that reach the site of fertilization, but semen analysis provides essential information on the clinical status of the individual.“ (WHO 2010)

Basis-Spermiogramm

Für die Erhebung verwertbarer Befunde ist eine Standardisierung der Analysen und korrekte Beschreibung der Ergebnisse unerlässlich. Grundlage hierfür sind die im WHO-Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates ausführlich dargestellten Empfehlungen (WHO 2010; in deutscher Übersetzung: 2012; Tab. 3, 4 und 5).
Tab. 4

Praktisches Vorgehen bei der Ejakulatanalyse (WHO 2010)

In den ersten 5 min

Versorgung der Probe (Raumtemp. oder 37 °C)

Zwischen 30 und 60 min

Makroskopische Beurteilung

Nativpräparate zur mikroskopischen Beurteilung/

Abschätzen der Verdünnung zur Messung der Konzentration

Bestimmung der Spermien-Motilität

Bestimmung der Spermien-Vitalität (fakultativ)

Anfertigen von Ausstrichpräparaten

Verdünnung des Ejakulats, Messung der Konzentration

Durchführung des MAR-Tests (fakultativ)

Bestimmung Peroxidase-positiver Zellen

Zentrifugation des Ejakulats zur Gewinnung von Seminalplasma für biochemische Analysen

Innerhalb von 3 h

Probenversand für die mikrobiologische Diagnostik (fakultativ)

Nach 4 h

Fixierung, Färbung und Auswertung der Ausstrichpräparate für die Spermienmorphologie

Später

Biochemische Analysen etc.

Tab. 5

Beschreibung von Ejakulatbefunden (WHO 2010)∗

Befund

Charakteristika

Normozoospermie

Gesamtzahl (oder Konzentration), Prozentsatz progressiv motiler und morphologisch normaler Spermien ≥ unterer Grenzwert

Oligozoospermie

Gesamtzahl (oder Konzentration) der Spermien unter Referenzgrenze

Asthenozoospermie

Prozentsatz progressiv motiler Spermien unter Referenzgrenze

Teratozoospermie

Prozentsatz morphologisch normaler Spermien unter Referenzgrenze

 

Kombinationen der zuvor genannten Störungen, z. B. Oligoasthenoteratozoospermie (OAT)

Kryptozoospermie

Keine Spermien im Nativpräparat, jedoch im Zentrifugat

Azoospermie

Keine Spermien im Ejakulat nachweisbar (Angabe der Methode und deren unterer Nachweisgrenze)

Aspermie

Kein Ejakulat (keine oder retrograde Ejakulation)

∗Untere Grenzwerte Tab. 3. Weitere deskriptive Terminologie: Leukospermie/Leukozytospermie/Pyospermie; Hämospermie; Nekrozoospermie (sehr unpräzise als wenige vitale Spermien, hoher Anteil immotiler Spermien definiert); Parvisemie/Hypospermie (vermindertes Ejakulatvolumen)

Probengewinnung

Zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse sollte der Patient eine sexuelle Karenzzeit von mindestens 2 bis maximal 7 Tagen einhalten. Mit Blick auf die erheblichen intraindividuellen Schwankungen der Ejakulatqualität sollen nach den Empfehlungen der WHO mindestens zwei, besser drei Ejakulate untersucht werden. Dementsprechend werden auch in nationalen Richtlinien zwei aktuelle Spermiogramme gemäß WHO als obligater Bestandteil der andrologischen Untersuchung des Mannes vor ART gefordert (Gemeinsamer Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen 2017; Bundesärztekammer 2018). Unter Berücksichtigung der Kinetik der Spermatogenese und möglicher Störungen der Hodenfunktion hat sich ein Intervall von 4–12 Wochen bewährt.

Für die Probengewinnung werden in der Praxis zumeist Einweggefäße verwendet, die auf mögliche toxische Effekte auf Spermien zu prüfen sind. Die Ejakulatgewinnung durch Masturbation sollte diskret in geeigneten Räumlichkeiten am Untersuchungsort erfolgen können; bei häuslicher Gewinnung muss das Ejakulat innerhalb von 1 h in einem geeigneten Transportgefäß körperwarm ins Labor gebracht werden. Ist die Ejakulatgewinnung durch Masturbation nicht möglich, stehen nichtspermizide Spezialkondome zur Verfügung.

Makroskopische Untersuchung des Ejakulats

Die korrekte Erstellung eines Basis-Spermiogramms (Tab. 3) schließt die genaue Beobachtung der Beschaffenheit des Ejakulats ein. Die Verflüssigungszeit sollte 60 min nicht überschreiten, die Fadenlänge des aus einer Pipette abtropfenden, verflüssigten Ejakulats beträgt weniger als 2 cm. Bei unvollständiger oder fehlender Verflüssigung (Viskosipathie) kann das Ejakulat vor weiteren Untersuchungsschritten mit Medium verdünnt oder α-Chymotrypsin (150 U/ml) oder Bromelain (1 mg/ml) zugesetzt werden. Das normale Ejakulat ist grau-gelblich und homogen trüb. Blutbeimengungen (Hämospermie) erzeugen einen bräunlichen Farbton. Der typische Geruch wird mit dem frischer Kastanienblüten verglichen.

Die Bestimmung des Ejakulatvolumens durch Aufziehen bzw. Transfer in Pipetten, Spritzen oder graduierte Zylinder führt zu falsch-niedrigen Ergebnissen, sodass zur indirekten Volumenbestimmung die Messung des Ejakulatgewichts im ursprünglichen Gefäß empfohlen wird (Dichte des Ejakulats ca. 1 g/ml; WHO 2010). Bei erniedrigtem Volumen (<1,5 ml) sollte der Patient zunächst nach Fehlern bei der Gewinnung und der Karenzzeit gefragt werden. Darüber hinaus sind Samentransportstörungen, z. B. eine partiell retrograde Ejakulation, zentrale Verschlüsse der Samenwege sowie anlagebedingte oder erworbene Störungen der Adnexe zu berücksichtigen. Bei den genannten Störungen kann auch ein erniedrigter pH-Wert (<7,0) vorliegen und auf die vorherrschende Gewinnung von Prostatasekret hinweisen. Bei einem pH-Wert >8,0 besteht der Verdacht auf eine Infektion oder Entzündung im Genitaltrakt, allerdings findet sich ein pH-Anstieg auch bei längerer Standzeit der Probe.

Bei der Entnahme von Aliquots für einzelne Bestimmungen sollte das Ejakulat jeweils gut durchmischt werden; aufgrund der viskösen Beschaffenheit der Proben müssen Pipetten mit positiver Verdrängungstechnik („positive displacement“) verwendet werden.

Mikroskopische Untersuchung des Ejakulats

Die orientierende Untersuchung eines Nativpräparats (Phasenkontrastmikroskop, 400-fache Vergrößerung) erlaubt neben der Beurteilung der Spermienmotilität eine Abschätzung der Spermienkonzentration und kann bereits Hinweise auf morphologische Störungen der Spermien, das Vorhandensein anderer zellulärer Elemente wie unreifer Keimzellen und Leukozyten, auch Trichomonaden geben. Darüber hinaus sind unspezifische Aggregationen (Verklumpung immotiler Spermien; Anhaften an Debris) und Agglutinationen (Aneinanderhaften motiler Spermien) zu differenzieren. Letztere können auf die Ausbildung sog. extrazellulärer Traps durch Leukozyten sowie die Anwesenheit membrangebundener Spermien-Autoantikörper hinweisen (WHO 2010).

Angesichts untersucherabhängiger Abweichungen bei der Beurteilung der Spermienmotilität werden in den gültigen WHO-Empfehlungen schnelle/lineare progressive Beweglichkeit (frühere Kategorie a) und langsame/träge progressive Beweglichkeit (frühere Kategorie b) nicht mehr differenziert, sondern als progressive Motilität (PR) zusammengefasst (Tab. 3). Für die Messung komplexer Motilitätsparameter stehen auch computerassistierte Systeme (CASA) zur Verfügung, wobei die Ergebnisse durch Probenqualität und Einstellung des Systems erheblich beeinflusst werden (WHO 2010; Björndahl et al. 2010). Bei einer Progressivmotilität <40 % sind die Bedingungen der Ejakulatgewinnung, die Konsistenz des Ejakulats, die Spermienvitalität und die Morphologie der Spermienschwänze kritisch zu prüfen. Die Motilität sollte über 4 h nicht mehr als 15 % abnehmen.

Der Anteil vitaler Spermien kann mithilfe einer Eosin- oder Eosin-Nigrosin-Färbung bestimmt werden, wobei Eosin intakte Membranen der Spermienköpfe nicht passieren kann. Intakte, vitale Spermien lassen sich auch ohne Vitalfärbungen identifizieren; sie reagieren im hypoosmotischen Milieu mit einer Schwellung und Aufrollung des Flagellums (HOS-Test). Gemäß WHO liegt eine Nekrozoospermie vor, wenn überwiegend avitale Spermien im Ejakulat vorkommen (Tab. 5).

Zur Bestimmung der Spermienkonzentration werden zwei separate Aliquots des vollständig verflüssigten Ejakulats mit einer Spermien immobilisierenden Lösung verdünnt und in einem Hämozytometer ausgewertet (empfohlen „Neubauer improved“). Isolierte Spermienköpfe oder Pinheads (fehlendes Kopfsegment) werden nicht mitgezählt und gesondert registriert.

Bei fehlendem Nachweis von Spermien in Nativpräparaten des Ejakulats kann eine Azoospermie vorliegen. Zur Bestätigung müssen 1 ml des verflüssigten, gut durchmischten Ejakulats bei 3000 × g für 15 min zentrifugiert und zwei unabhängige Präparate des Sediments vollständig durchgemustert werden.

Obwohl auf den ersten Blick einfach, wird die Befundung durch zahlreiche Faktoren kompliziert: Die Spermienzahl im Pellet von „azoospermen“ Proben nimmt zwar mit der Zentrifugationszeit und -kraft zu; selbst unter den o. g. Bedingungen können jedoch Spermien im Überstand verbleiben. Andererseits stellen die große Zahl der mikroskopisch zu analysierenden Blickfelder sowie die Untersuchung debrisreicher Spermienpellets besondere Schwierigkeiten dar (Cooper et al. 2006; WHO 2010). Bei der Befunderstellung sollte jeweils die durchgeführte Methode angegeben werden (z. B. beträgt die untere Nachweisgrenze für die Neubauer-improved-Zählkammer <56.000 Spermien/ml).

Im Zusammenhang mit Maßnahmen der assistierten Fertilisation ist der Nachweis einzelner motiler Spermien relevant; hierzu werden Präparate des unverdünnten Ejakulates ohne Fixierung oder Zentrifugation komplett untersucht.

Zur Differenzierung der Spermienmorphologie werden Ejakulat-Ausstrichpräparate angefertigt. Neben einer modifizierten Papanicolaou-Färbung sowie der Färbung nach Shorr kommt die Verwendung von Schnellfärbungen in Betracht (z. B. Diff-Quik™), Nativpräparate sind dagegen ungeeignet. Bei 1000-facher Vergrößerung unter Ölimmersion werden 2 × 200 Spermien differenziert. Die Ausstrichpräparate eines unauffälligen Ejakulats bieten grundsätzlich ein buntes Bild; neben normal geformten Spermien finden sich sehr unterschiedliche Abweichungen von der Normalform (Abb. 6). Der Anteil normal geformter Spermien wird auf der Basis sog. strenger Kriterien (strict criteria) erfasst, da hierfür eine Korrelation der Ergebnisse mit dem Fertilisierungspotenzial gezeigt werden konnte. Die zytomorphologische Differenzierung sollte sich jedoch nicht nur auf die Quantifizierung des Anteils normal geformter Spermatozoen als wichtigem Parameter für die Fertilitätsprognose beschränken; Ausprägung und Häufigkeit bestimmter Formstörungen der Spermien sowie der Nachweis anderer zellulärer Elemente wie z. B. unreifer Keimzellen spiegeln Schäden der Spermato- und Spermiogenese im Hoden, aber auch Störungen der Nebenhodenfunktion wider (Haidl und Schuppe 2006).
Abb. 6

Morphologische Ejakulatanalyse. a Normalbefund: „buntes Bild“ mit normal geformten Spermien (siehe Insert∗) sowie überwiegend geringgradigen Formstörungen (neutrophiler Granulozyt in Bildmitte); b Spermien mit hochgradigen Akrosomdefekten; beachte Doppelkopf/-flagellum sowie zusätzliche Mittelstück- und Flagellumdefekte; c Spermien mit Überstreckungen der Kopfsegmente, z. T. in Kombination mit Akrosomdefekten; Zytoplasma-Residuen, Abknickung der Flagella; d „Rundzellen“: unreife Keimzellen (Spermatiden, mehrkernig) und Leukozyten (Neutrophile, → Makrophage). Papanicolaou-Färbung∗ eines Ausstrichpräparates, Ölimmersion, 1000-fache Vergrößerung (∗Kopfsegment längsoval, 3,7–4,7 μm lang, 2,5–3,2 μm breit; akrosomale Region 40–70 % der Kopffläche; Zytoplasma-Residuen max. 30 % der Kopffläche; Mittelstück 5–7 μm lang, 0,5–0,7 μm breit, keine abaxiale Implantation; Flagellum 45–50 μm lang). (Aus Haidl und Schuppe 2006, modifiziert)

Biochemische und immunologische Parameter

Biochemische Marker im Seminalplasma (Tab. 3) erlauben eine Beurteilung der sekretorischen Funktion der akzessorischen Drüsen; wie oben dargestellt stammen die flüssigen Bestandteile des Ejakulats zu 95 % aus diesem Bereich. Im Hinblick auf Samentransportstörungen bzw. Verschlüsse der Samenwege dient die Fruktose als Funktionsparameter der Bläschendrüsen, die α-Glukosidase als Nebenhodenmarker. Die Messung von Bestandteilen des Prostatasekrets (Zink, saure Phosphatase) ist für die Differenzialdiagnostik bei Fertilitätsstörungen nur selten erforderlich.

Zur Basisuntersuchung des Ejakulats gehört auch die Bestimmung der Leukozytenkonzentration, die sich auf den Nachweis Peroxidase-positiver Granulozyten stützt (Tab. 3) (WHO 2010). Detailliertere Analysen werden von der WHO derzeit noch als fakultativ oder experimentell eingestuft. Im Vergleich zur Peroxidase-Methode weist die immunzytochemische Detektion bzw. Flowzytometrie von Leukozyten eine deutlich höhere Sensitivität auf und ermöglicht die Differenzierung von Leukozyten-Subpopulationen im Ejakulat (Ricci et al. 2000; Fathy et al. 2014). Eine orientierende Beurteilung erlauben auch die gefärbten Ausstrichpräparate, wobei insbesondere der Nachweis von Makrophagen auf chronisch-entzündliche Prozesse im Nebenhoden hinweist (Abb. 6). Die pathologische Relevanz einer Leukozytospermie, insbesondere der von der WHO vorgeschlagene Grenzwert für Peroxidase-positive Leukozyten im Ejakulat von 106/ml, wird allerdings kontrovers diskutiert (WHO 2010; Haidl et al. 2019).

Als weitere Entzündungsindikatoren dienen Granulozytenelastase und proinflammatorische Zytokine wie Interleukin 6 und 8, die eine enge Korrelation mit der Leukozytenzahl aufwiesen (Schuppe et al. 2017). Makrophagen konnten als Quelle von TNF-α, IL-1 und IL-6 im Seminalplasma identifiziert werden (Fathy et al. 2014).

Eine weitere Methode stellt die Messung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im Seminalplasma dar, die v. a. „extrinsisch“ von Leukozyten, aber auch „intrinsisch“ von Spermien selbst generiert werden (Ochsendorf 1999; Aitken 2017). Relevante Zusammenhänge zwischen Leukozyten im Ejakulat, ROS und Spermienfunktion finden sich bereits unterhalb des WHO-Grenzwertes von 106 Peroxidase-positiven Leukozyten/ml (Agarwal et al. 2014). ROS verursachen via Lipidperoxidation Schäden der Membranintegrität und damit z. B. der Motilität von Spermien; eine erhöhte Produktion „intrinsischer“ ROS korreliert mit der Rate DNA-geschädigter Spermien (Aitken und Baker 2013).

Der Verdacht auf Spermien-Autoantikörper besteht v. a. dann, wenn im Nativejakulat Agglutinationen nachweisbar sind; in diesem Fall haften motile Spermien jeweils an den Köpfen und/oder den Schwänzen aneinander (WHO 2010). Zum Nachweis membrangebundener Autoantikörper auf Spermien eignen sich Immunobead- oder Mixed-antiglobulin-reaction-Test (MAR-Test). Mit humanem IgG oder IgA beschichtete Latexpartikel werden mit Spermien und einem Anti-human-IgG- oder Anti-IgA-Antiserum gemischt. Die Agglutination zwischen Latexpartikeln und motilen Spermien zeigt die Bindung von IgG oder IgA auf der Spermienoberfläche an.

Eine Bestimmung von Spermien-Autoantikörpern im Serum hat keine klinisch-andrologische Relevanz.

Mikrobiologische Diagnostik

Mikrobiologische Untersuchungen des unter möglichst sterilen Bedingungen gewonnenen Ejakulats dienen der Erfassung behandlungsbedürftiger Infektionen und sind fester Bestandteil der Routinediagnostik, insbesondere bei erhöhten Leukozytenzahlen und/oder vermehrtem Nachweis von Makrophagen (Abb. 6d) sowie erhöhten Entzündungsmarkern im Ejakulat (Schuppe et al. 2017). Mittels kultureller Verfahren werden schnell wachsende Bakterien nachgewiesen, mittels kultur-unabhängiger Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) schwer kultivierbare und sehr empfindliche Bakterien (z. B. STI). Bei negativer Kultur und negativer STI-PCR kann zusätzlich eine universelle Bakterien-PCR eingesetzt werden.

Die Mikrobiologie des Ejakulates ist komplex, aufgrund der bakteriellen Besiedlung der Urethra ist mit einer hohen Kontaminationsrate zu rechnen, ohne Assoziation zu inflammatorischen Parametern. Entsprechend häufig liegt bei Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch eine Bakteriospermie ohne Entzündungszeichen oder eine erhöhte Leukozytenzahl ohne relevanten Keimnachweis vor.

Im Ejakulat lassen sich gegen ätiologisch relevante Erreger gerichtete spezifische Antikörper nachweisen. Am Beispiel der Genitalinfektion mit Chlamydia trachomatis wird jedoch deutlich, das die Bestimmung des C. trachomatis-spezifischen sekretorischen IgA keine definitive Diagnose erlaubt (Cunningham und Beagley 2008).

Ergänzende Urinanalysen

Bei fehlender Ejakulation trotz Orgasmus (Anejakulation) oder deutlich reduziertem Ejakulatvolumen (<1 ml), z. B. bei Verdacht auf eine vollständige oder partielle retrograde Ejakulation, muss das Sediment eines nach Orgasmus/Ejakulation gewonnenen Urins untersucht werden (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Mehta und Sigman 2015). Probleme bei der Probengewinnung sollten zuvor ausgeschlossen worden sein.

Zur Lokalisation von Infektionen und/oder Entzündungen im männlichen Genitaltrakt, insbesondere zur Diagnostik der (chronischen) Prostatitis, wird eine sog. 2-Gläser-Probe in Kombination mit Ejakulatuntersuchungen eingesetzt (Wagenlehner et al. 2009). Hierbei erfolgen vergleichende, quantifizierende Untersuchungen von Urinportionen vor und nach Prostatamassage. Entscheidende Kriterien sind signifikant erhöhte Leukozytenzahlen (>10 Zellen pro Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung im Exprimaturin) sowie eine 10-fach höhere Erregerkonzentration im Exprimaturin verglichen mit dem Anfangsurin.

Untersuchungen zur Spermienfunktion und -integrität

Das Basis-Spermiogramm allein ermöglicht keine definitive Fertilitätsprognose. Über Bestimmung der Motilität und zytomorphologische Ejakulatanalyse hinaus stehen jedoch Testsysteme zur Verfügung, um wichtige Spermieneigenschaften und -funktionen detaillierter zu untersuchen (Abb. 7; Tab. 6) (du Plessis et al. 2011; Sakkas et al. 2015; Tosti und Ménézo 2016). In der aktuellen Auflage des WHO-Laborhandbuchs zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates wird die Mehrzahl dieser Assays allerdings noch dem forschungsassoziierten Bereich zugeordnet (WHO 2010). Neuere Verfahren wie Transkriptom- und Proteomanalysen finden ebenso wie die Untersuchung epigenetischer Veränderungen humaner Spermien derzeit noch keine Anwendung im klinischen Alltag (Chalmel und Rolland 2015; Schagdarsurengin und Steger 2016).
Abb. 7

Spermienfunktion und -interaktion mit der Eizelle

Tab. 6

Spermienfunktionstests

Spermieneigenschaften/-funktion

Testverfahren (Bsp.)

Membranintegrität

Hypo-osmotischer Schwell (HOS)-Test (Membranintegrität des Flagellums vitaler Spermien)

(Tab. 3)

Produktion reaktiver Sauerstoff-Moleküle (ROS)

Chemilumineszenz

Fluoreszenz-Mikroskopie (intrinsische ROS-Produktion; Oxidation von Dihydroethidin)

Chromatin-Kondensation/-Integrität

Anilinblau-, Chromomycin-A3-Färbung

Protamin-mRNA-Expression (Ratio Protamin 1/Protamin 2)

DNA-Integrität

Tab. 7

Spermien-Zervixmukus-Interaktion

In-vitro-Penetrationstest; Zervixmukus-Kontakttest;

Postkoital-Test (in vivo)

Akrosomreaktion

Anteil der AR-induzierbaren Spermien; Triple-Staining oder FITC-markiertes Pisum-sativum-Agglutinin

Akrosinaktivität

Proteolytische Aktivität von Akrosin auf Gelatine-beschichteten Objektträgern

Zona-pellucida-Bindung

Hemizona-Assay (humane Zona pellucida erforderlich)

Oolemma-Bindung

Hamsterovum-Penetrationstest

Chromatin-Dekondensation

Hamsterovum-Penetrationstest; Sperm DNA Decondensation (SDD)-Test (mit Frosch-Eizellextrakt)

Die Einschätzung des Fertilisierungspotenzials der Spermien lässt sich durch ergänzende Spermienfunktionstests verbessern; insbesondere klinisch relevante Störungen in der Spermien-Eizell-Interaktion sind i. d. R. nicht mithilfe des Basis-Spermiogramms zu erfassen.

Membranintegrität

Ein einfaches Verfahren zur Differenzierung vitaler Spermien mit erhaltener Membranintegrität im Bereich des Flagellums von avitalen, defekten Spermien ist der oben erwähnte HOS-Test (WHO 2010). Im Zusammenhang mit morphologischen Defektsyndromen („immotile cilia“) wurde auch über die Verwendung eines Laser-Impulses sowie eine pharmokologische Aktivierung mittels Xanthinderivaten wie z. B. Pentoxifyllin zur Identifizierung vitaler Spermien berichtet (Gerber et al. 2008; Nordhoff 2015).

Chromatin-Integrität

Chromatin (von griech. chroma = Farbe, aufgrund der leichten Anfärbbarkeit mit basischen Farbstoffen) besteht aus DNA, die um Histonoktamere (Nukleosome) gewickelt ist. Während der Spermiogenese, also der Transformation runder Spermatiden zu elongierten Spermatiden (im Hoden) und Spermien (im Nebenhoden), wird der Großteil der Histone gegen Protamine ausgetauscht (Steger et al. 2011). Die DNA-Protamin-Interaktion und die damit einhergehende Hyperkondensation des Kernchromatins führen zu einem kompletten Stopp der Genexpression in elongierten Spermatiden („testikulären Spermien“). Dementsprechend besitzen testikuläre und ejakulierte Spermien das gleiche Transkriptom; so erlauben einerseits RNA-Analysen testikulärer Spermien Vorhersagen über die Funktionalität ejakulierter Spermien und andererseits RNA-Analysen ejakulierter Spermien Rückschlüsse auf den Ablauf der Spermiogenese im Hoden.

Eine Persistenz von Histonen bzw. ein gestörtes Histon/Protamin-Verhältnis ist durch Anfärbung der lysinreichen Histone mit Anilinblau nachweisbar und deutet auf Spermienreifungsstörungen hin (Terquem und Dadoune 1983). Der Anteil von Spermien mit gestörter Chromatinkondensation im Ejakulat sollte 25 % nicht überschreiten; eine erhöhte Rate geht häufig mit Akrosomdefekten der Spermien einher (Hammadeh et al. 1998). Alternativ lassen sich argininreiche Protamine mithilfe von Chromomycin A3 sichtbar machen. Diese Methode kann jedoch nicht zwischen den beiden beim Menschen vorkommenden Protaminen unterscheiden. Speziell das Verhältnis von Protamin-1 zu Protamin-2, die sog. Protamin-Ratio, spielt für die Spermienqualität jedoch eine zentrale Rolle (Steger et al. 2008; Rogenhofer et al. 2013). Die Ergebnisse einer Metaanalyse von neun Studien belegen, dass subfertile Männer eine signifikant höhere Protamin-Ratio als gesunde Kontrollen aufweisen (Ni et al. 2016). Die Protamin-Ratio, die anhand der mRNA-Expression mittels quantitativer PCR untersucht wird, kann daher als prognostischer Biomarker für eine erfolgreiche Fertilisierung einer Eizelle dienen.

Der Austausch somatischer Histone gegen spermienspezifische Protamine ist generell unvollständig, sodass beim Mann auch in intakten, befruchtungsfähigen Spermien noch 10–15 % Histone vorhanden sind, die bei der Fertilisation nachweislich auf die Oozyte übertragen werden. Im Tiermodell (Maus, Xenopus) konnte zudem gezeigt werden, dass Spermien-Histone durch die mit ihnen assoziierten epigenetischen Markierungen (Acetyl-, Methyl-, Phosphatgruppen) Einfluss auf die Genexpression während der frühen Embryonalentwicklung nehmen (Siklenka et al. 2015; Teperek et al. 2016). Diese Erkenntnis ist insofern von enormer Bedeutung, als epigenetische Markierungen durch Lebensstil (z. B. Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten) und Umweltfaktoren (z. B. endokrine Disruptoren, Schwermetalle) beeinflusst werden und ein geändertes epigenetisches Programm in Spermien zu einer veränderten Genexpression in der Zygote und auch zu Entwicklungsdefekten im Embryo führen kann (Schagdarsurengin und Steger 2016; Schagdarsurengin et al. 2016). Ebenso wie pathomorphe Spermien sind solche mit fehlerhafter epigenetischer Programmierung auch bei Männern mit einem normalen Spermiogramm zu finden (Laurentino et al. 2016).

DNA-Integrität

Zunehmende Bedeutung erlangen Assays, die Informationen zur Spermien-DNA-Integrität liefern (Zini und Sigman 2009; Sakkas et al. 2015). Ausdruck einer DNA-Schädigung ist die DNA-Fragmentation, die sowohl DNA-Einzelstränge (Nicks) als auch Doppelstränge (Double Strand Breaks) betreffen kann. Hinsichtlich der Entstehung der DNA-Schäden sind neben den bereits erwähnten extrinsischen und intrinsischen ROS Apoptose-assoziierte Zellveränderungen zu berücksichtigen (Aitken und Baker 2013; Muratori et al. 2015). Das weite Sprektrum klinisch relevanter Ursachen für eine oxidative Schädigung der Spermienintegrität und damit einhergehende DNA-Schäden reicht von Infektionen und Entzündungen im männlichen Genitaltrakt, über Varikozelen bis zu Pharmaka und Lifestyle-bezogenen exogenen Noxen wie z. B. Tabakrauchen. Als Read-Out für den Schädigungsgrad humaner Spermien und zugrunde liegender Störungen im männlichen Reproduktionstrakt ist die Bestimmung des Anteils von Spermien im Ejakulat mit fragmentierter DNA, ausgedrückt als DNA-Fragmentationsindex (DFI), diagnostisch hilfreich (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015).

Die verschiedenen Testverfahren zum direkten bzw. indirekten Nachweis einer DNA-Schädigung von Spermien sind in Tab. 7 dargestellt (Zini und Sigman 2009). Die Mehrzahl der verfügbaren Studien bezieht sich auf den TUNEL-Assay und die Acridin-Orange-basierte Flowcytometrie, v. a. den „Sperm chromatin structure assay“ (SCSA™; Evenson et al. 1999). Mithilfe des SCSA gewonnene Daten machen deutlich, dass eine hohe intraindividuelle Variabilität des DFI zu beachten ist, was jedoch offenbar die Einordnung von Patienten anhand eines Cut-off-Level (DFI >30 %) nicht beeinträchtigt (Oleszczuk et al. 2011). Ebenso wie pathomorphe oder epigenetisch fehlprogrammierte Spermien sind solche mit fragmentierter DNA auch bei Männern mit einem normalen Spermiogramm zu finden.

Der prognostische Stellenwert einer Bestimmung von Spermien-DNA-Schäden wird kontrovers diskutiert und entsprechende Tests bisher nicht als Screeningverfahren in der andrologischen Routinediagnostik empfohlen (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Barratt et al. 2017; Colpi et al. 2018). SCSA-Ergebnisse zeigen jedoch eine Assoziation zwischen DFI und Schwangerschaftsraten via naturalis bzw. nach intrauteriner Insemination (IUI), unabhängig von den Variablen des Basis-Spermiogramms (Bungum et al. 2007). Der Nachweis einer erhöhten Rate von Spermien mit DNA-Schäden im TUNEL-Assay hatte in frühen Untersuchungen keinen Einfluss auf die Fertilisierung von Oozyten in vitro (IVF, ICSI), ging allerdings mit einer signifikanten Reduktion der klinischen Schwangerschaftsraten einher (Henkel et al. 2004). Neuere Metaanalysen kommen bezüglich des prognostischen Stellenwerts der Assays zur Messung der DNA-Fragmentation für den Erfolg von ART zu kontroversen Schlussfolgerungen (Cissen et al. 2016; Simon et al. 2017; Santi et al. 2018). Andererseits wurde über ein erhöhtes Abortrisiko im Zusammenhang mit einer erhöhten DNA-Fragmentationsrate der Spermien berichtet (Robinson et al. 2012).

Darüber hinaus besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen Störungen der Chromatinkondensation, beispielsweise einer verminderten Protaminmenge, und einer erhöhten DNA-Fragmentationsrate in Spermien (Ni et al. 2016). Auch verschiedene Apoptose-assoziierte Prozesse (Externalisation von Phosphatidylserin; Membran-Scrambling; Aktivierung von Caspasen), die z. B. über die Bindung an Annexin V nachgewiesen werden können, korrelieren einerseits mit dem DNA-Schädigungsgrad und andererseits mit der Fertilisierungsfähigkeit von Spermien (Grunewald et al. 2009). Gleiches gilt für das Bindungsverhalten „reifer“, nicht-akrosomreagierter Spermien an Hyaluronsäure in vitro (Huszar et al. 2003; Jakab et al. 2005).
Tab. 7

Testverfahren zur Bestimmung der DNA-Schädigung von Spermien. (Mod. nach Zini und Sigman 2009)

Direkter Nachweis der DNA-Fragmentation

TUNEL∗-Assay

Inkorporation von markiertem Deoxyuridin-Triphosphat an DNA-Einzel- bzw. Doppelstrangbrüchen; Nachweis mittels Fluoreszenzmikroskopie oder Flowcytometrie

 

In-situ-Nick-Translation-Assay

Inkorporation von biotinyliertem Deoxyuridin-Triphosphat an DNA-Einzelstrangbrüchen; Fluoreszenzmikroskopie

 

COMET-Assay

Elektrophoretische Auftrennung von Einzelzellen (Spermien), DNA-Fragmente bilden „Schweif“

Indirekter Nachweis der DNA-Fragmentation

Acridin-Orange-Test

Darstellung mithilfe des metachromatisch fluoreszierenden Farbstoffs Acridin-Orange; Fluoreszenzmikroskopie (Abb. 6)

 

„Sperm chromatin structure assay“ (SCSA™)

„Sperm DNA fragmentation assay“ (SDFA™)

Acridin-Orange-basierte Flowcytometrie

 

„Sperm Chromatin Dispersion Test“ (SCD); „Halo-Test“

Spermien mit intakter DNA bilden nach Säuredenaturierung u. Lyse Halo in Agarose

 

DNA Break Detection FISH

Sonden binden an Einzelstrang-DNA; Fluoreszenzmikroskopie

∗Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUDP nick-end labelling

Spermien-Mukus-Interaktion

Die Beobachtung von Zahl, Motilität und Penetrationsverhalten der Spermien im peri-ovulatorischen Zervixmukus ex vivo 9–14 h nach Kohabitation (Postkoitaltest nach Sims-Huhner) stellt nach wie vor eine in der andrologisch-gynäkologischen Kooperation einfach durchzuführende und hilfreiche Diagnostik dar (Hessel et al. 2014). Neben der Zahl der Spermien pro Gesichtsfeld und der Motilität können bestimmte Phänomene wie z. B. das sog. „shaking“ beobachtet werden, das auf zervikale oder membrangebundene Spermien-Autoantikörper hinweist. Fragen der Standardisisierung und prognostischen Aussagekraft des Postkoitaltests werden allerdings kontrovers diskutiert. Gleiches gilt für die Methoden zur Untersuchung der Spermien-Zervixmukus-Interaktion in vitro (z. B. Zervixmukus-Kontakttest, Kapillartest; WHO 2010).

Akrosomreaktion und Akrosinaktivität

Die Akrosomreaktion (AR) ist essenzieller Bestandteil der Spermien-Eizell-Interaktion und damit des Fertilisationsprozesses (Barroso et al. 2009; Tosti und Ménézo 2016). Nach Kapazitation, d. h. Veränderungen der Membraneigenschaften im Laufe der Passage des weiblichen Genitaltraktes, und anschließender Hyperaktivierung der Motilität induzieren physiologische Stimuli eine rezeptorvermittelte Exozytose. Hierbei kommt es zunächst zur Bildung von Hybridmembranvesikeln durch punktuelle Fusionen zwischen äußerer akrosomaler Membran und Plasmamembran des Spermiums, schließlich zum Verlust der gesamten äußeren Membran und Freisetzung der akrosomalen Enzyme. Neben physiologischen Stimuli wie z. B. Bestandteilen der Zona pellucida (Glycoprotein ZP3) oder Progesteron können für In-vitro-Tests der Akrosomreaktion im Labor chemische und physikalische Induktoren (z. B. Calcium-Ionophor, Niedrigtemperatur) eingesetzt werden (Henkel et al. 2005). Für die Differenzierung akrosomintakter versus akrosomreagierter Spermien stehen histochemische Methoden (Anfärbung mittels Triple-Stain-Technik) sowie die Fluoreszenzmikroskopie unter Verwendung von FITC-gekoppeltem Pisum-sativum-Agglutinin oder monoklonalen Antikörpern gegen CD 46 zur Verfügung (Tab. 6). Neben dem Anteil akrosomreagierter Spermien im Ejakulat wird v. a. die Induzierbarkeit der AR (>7,5 % der Spermien) untersucht → gilt als prädiktiver Parameter für das Fertilisationsvermögen von Spermien (Henkel et al. 2005).

Als eines der am besten charakterisierten spermienspezifischen Enzyme wird im Rahmen der AR die trypsinähnliche Serinprotease Akrosin freigesetzt. Neben fotometrischen Verfahren zur Aktivitätsbestimmung ist als einfache Screening-Methode der Gelatinolyse-Assay etabliert (Henkel et al. 2005).

Spermien-Eizell-Interaktion

Voraussetzung für eine erfolgreiche Fertilisation ist die Überwindung von zwei biologischen Barrieren durch entsprechend kompetente Spermien, nämlich der Zona pellucida und des Oolemma (Barroso et al. 2009; Tosti und Ménézo 2016). Infolge der Zona-Bindung durchlaufen Spermien die Akrosomreaktion und erlangen so die Fähigkeit, an das Oolemma zu binden und schließlich in die Eizelle zu gelangen. Aufwendige Tests, die das Bindungsverhalten von Spermien an die Zona pellucida (Hemizona-Assay) oder die Penetration von Hamsteroozyten (HOP-Test) untersuchen, finden seit Einführung der assistierten Fertilisation (IVF/ICSI) kaum mehr Anwendung, werden jedoch im WHO-Laborhandbuch weiterhin als forschungsrelevante Assays geführt (WHO 2010).

Für den Hemizona-Assay werden devitalisierte humane Oozyten mithilfe eines Mikromanipulators halbiert und je eine Hälfte mit Spermien eines Patienten bzw. eines fertilen Donors inkubiert. Das Bindungsverhalten lässt sich im Vergleich als Hemizona-Index ausdrücken und korreliert mit Fertilisationsraten bei der IVF (Liu und Baker 2003; Henkel et al. 2005). Spermien, die an die Hemizonae binden, weisen vorherrschend eine normale Morphologie auf und haben in der Mehrzahl die Akrosomreaktion durchlaufen (Menkveld et al. 1991).

Als heterologer Bioassay für die Oolemma-Bindung humaner Spermien dient der Hamsteroozyten-Penetrations (HOP)-Test (Henkel et al. 2005). Hierbei können akrosomreagierte Spermien (z. B. nach Induktion mit Ca-Ionophor) an Zona-befreite Hamsteroozyten binden, in diese eindringen und die Dekondensation des Kopfsegmentes durchlaufen. Der prognostische Stellenwert des HOP-Tests wird bei fehlender Standardisierung allerdings kontrovers beurteilt.

Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Assays bieten Forschungsergebnisse zur progesteronvermittelten Spermienhyperaktivierung und -Chemotaxis über spezifische Ca2+-Ionenkanäle (CatSper; Lishko et al. 2011; Brenker et al. 2018). Das Interesse richtet sich auch auf Faktoren der Eizellaktivierung, insbesondere die Funktion bzw. Dysfunktion der spermienspezifischen Phospholipase C zeta, die somit als Biomarker kompetenter Spermien dienen könnte (Tosti und Ménézo 2016).

Qualitätssicherung der Ejakulatdiagnostik

Neben den allgemeinen Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK) gibt es spezielle Vorgaben zur internen und externen Qualitätskontrolle, die für die wesentlichen Variablen des Basis-Spermiogramms gelten und sich an den WHO-Empfehlungen orientieren (WHO 2010; Mitteilungen der Bundesärztekammer 2011, 2014; Tab. 8). Die kontinuierlich durchzuführende interne Qualitätskontrolle umfasst Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie; es werden Doppelbestimmungen mit Auswertung von jeweils 200 Zellen für die drei Parameter gefordert. Die Abweichung der Wertepaare muss auf ihre Akzeptanz überprüft (95 %-Vertrauensbereich) und dokumentiert werden, bevor die Messergebnisse freigegeben werden können. Nach mindestens 50 freigegebenen Wertepaaren sind die Durchschnittswerte und Standardabweichungen zu errechnen und zu dokumentieren, im Verlauf eines Jahres können so die Mittelwerte der (z. B. monatlichen) Messperioden verglichen werden. Zeigen sich größere Abweichungen, muss nach Erklärungen gesucht werden (Wechsel im Laborpersonal? Veränderungen der Messmethoden? Änderungen des Patientenspektrums?). Für die externe Qualitätskontrolle der Basisparameter Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie schreiben die RiLiBÄK zweimal jährlich die Teilnahme an Ringversuchen vor (z. B. Qualitätskontrolle der Deutschen Gesellschaft für Andrologie, QuaDeGA; www.dgandrologie.de) (Mallidis et al. 2012; Nieschlag et al. 2017).
Tab. 8

Anforderungen an die Qualitätssicherung der Ejakulatdiagnostik gemäß BÄK-Richtlinie. (Nach Bundesärztekammer, aus Köhn und Schuppe 2011)

Interne Qualitätssicherung

Externe Qualitätssicherung

Dokumentation:

– Bezeichnung des medizinischen Laboratoriums

– Bezeichnung des Messplatzes

– Zeitraum der Auswertung

– Untersuchung, Probenmaterial, Einheit

– Untersuchungsmethode: Zählkammer, Färbemethode

– Untersuchungsergebnisse inkl. Doppelbestimmungen

– Bewertung gemäß den Formeln

– Freigabe/Sperrvermerke

– Durchgeführte Korrekturmaßnahmen

– Name des Untersuchers

Ringversuche (2/Jahr):

– Spermienkonzentration

– Spermienmotilität

– Spermienmorphologie

 

Zertifikat nach Teilnahme am Ringversuch:

– 12 Monate Gültigkeit

– Dokumentation

Diagnostischer und prognostischer Stellenwert der Spermiogramms

In der Beratung des individuellen Paares mit unerfülltem Kinderwunsch werden die Ergebnisse der Ejakulatuntersuchung zur Abschätzung der Konzeptionswahrscheinlichkeit herangezogen. Die wesentlichen Parameter Spermienzahl (Gesamtzahl, Konzentration), Motilität (Anteil progressiv motiler Spermatozoen) und Morphologie der Spermien (Anteil normal geformter Spermien) erlauben eine Orientierung, jedoch keine definitive Charakterisierung der Fertilität eines Mannes oder Diagnosestellung im eigentlichen Sinne. Die in den aktuellen WHO-Empfehlungen weiterhin aufgeführten Begriffe wie Asthenozoospermie, Oligozoospermie oder Oligoasthenoteratozoospermie (OAT) haben lediglich deskriptiven Charakter als Laborbefunde, wenngleich sie irrtümlicherweise als „Diagnosen“ verwendet werden (Tab. 5; Grimes und Lopez 2007; WHO 2010). Ziel muss die ätiopathogenetische Zuordnung von Ejakulatbefunden im Zusammenhang mit den übrigen Ergebnissen der andrologischen Diagnostik sein. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass männlichen Fertilitätsstörungen häufig eine multifaktorielle Genese zugrunde liegt (Abb. 2).

Der Nachweis intakter motiler Spermien mit normaler Morphologie im Ejakulat schließt eine absolute Zeugungsunfähigkeit aus, das Fertilisierungspotenzial sinkt jedoch dramatisch bei weniger als 106 motilen, normomorphen Spermien pro Ejakulat und ist nahezu aufgehoben, wenn dieser Wert 30.000 unterschreitet (Björndahl et al. 2010).

In verschiedenen Kohortenstudien wurden für die Parameter des Basis-Spermiogramms Cut-off-Werte zur Unterscheidung zwischen fertilen und sub- bzw. infertilen Männern beschrieben, die niedriger als die früher verwendeten, konsensusbasierten WHO-Referenzwerte sind (Tab. 3; z. B. Ombelet et al. 1997; Menkveld et al. 2001; Guzick et al. 2001). Bei der Betrachtung einzelner Parameter kam in diesen Studien der Spermienmorphologie (Differenzierung nach „strikten Kriterien“) der größte prognostische Stellenwert zu. Andere Daten belegen die Bedeutung der schnellen progressiven Motilität (frühere Kategorie [a]) für das Fertilisierungspotenzial von Spermien in vivo und in vitro (Björndahl 2010; Barratt et al. 2011). Sowohl zur Einschätzung der Konzeptionswahrscheinlichkeit als auch des Schweregrades der männlichen Subfertilität erscheint zusätzlich der „total motile sperm count“ (Produkt aus Volumen, Spermienkonzentration und progressiver Motilität [a+b]) geeignet (van Voorhis et al. 2001; Hamilton et al. 2015).

Für die Revision der WHO-Referenzwerte wurden Daten von über 4500 Männern aus 14 Ländern (4 Kontinenten) analysiert (Cooper et al. 2010; WHO 2010). Als Referenzpopulation dienten Väter, bei deren Partnerinnen weniger als 12 Monate bis zum Eintritt der Schwangerschaft vergangen waren. Für die Berechnung der unteren Referenzgrenzen der in Tab. 3 aufgeführten Parameter wurde die 5. Perzentile zugrunde gelegt, obere Referenzgrenzen erscheinen bei der Beurteilung der Ejakulatqualität nicht relevant. Auch diese Daten erlauben jedoch keine absolute Diskriminierung zwischen „fertil“ und „infertil“; eine definitive Vorhersage über den Eintritt einer Schwangerschaft ist nicht möglich. Auch Männer mit „normaler“ Ejakulatqualität können nicht in der Lage sein, eine Konzeption zu erreichen.

Eine derart dichotome Betrachtungsweise ist allerdings auch nicht in den WHO-Empfehlungen intendiert, die genannten Referenzgrenzen stellen keine Indikationsbefunde für ART dar. Für einige Variablen des Basis-Spermiogramms wie Spermienkonzentration und -morphologie findet sich eine nicht-lineare Assoziation mit der Konzeptionswahrscheinlichkeit, entsprechend sind Spermiogrammbefunde eher im Sinne eines Kontinuums und nicht dichotom „normal“ versus „pathologisch“ zu interpretieren (van der Steeg et al. 2011). Darüber hinaus müssen die erheblichen physiologischen Schwankungen der Ejakulatqualität beachtet werden (WHO 2010; Chiu et al. 2017).

Interessant sind neuere epidemiologische Studien zu einer möglichen Assoziation zwischen Ejakulatqualität sowie Morbidität und Mortalität. In longitudinalen Studien waren eingeschränkte Spermienparameter wie Konzentration/Gesamtzahl mit einem erhöhten Risiko verbunden, langfristig zu erkranken und einer stationären Behandlung zu bedürfen, v. a. wegen kardiovaskulärer Faktoren und Diabetes mellitus (Eisenberg et al. 2016; Latif et al. 2017). Im Zusammenhang mit männlicher Infertilität wurde auch über ein erhöhtes individuelles und familiäres Risiko berichtet, an Malignomen zu erkranken, wobei hier maligne Keimzelltumoren im Vordergrund stehen (Hanson et al. 2018).

Die Ejakulatanalyse liefert essenzielle Informationen über den klinischen Status eines Mannes und ist möglicherweise ein aussagekräftiger Biomarker für die allgemeine Gesundheit.

3.3 Hormondiagnostik

Die für die Differenzialdiagnostik männlicher Fertilitätsstörungen, insbesondere bei hochgradig eingeschränkter Spermaqualität oder Verdacht auf einen Hypogonadismus erforderliche endokrinologische Basisdiagnostik sollte die Bestimmung von FSH, LH und Testosteron im Serum umfassen (Abb. 8; Colpi et al. 2018). FSH zeigt einerseits in weiten Grenzen eine positive Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese, andererseits eine negative Korrelation mit Hodenvolumen und Spermiengesamtzahl im Ejakulat. Umgekehrte Verhältnisse gelten für Inhibin B als Sekretionsprodukt der Sertoli-Zellen, das als zusätzlicher Indikator für den Zustand der Spermatogenese herangezogen werden kann. In Abhängigkeit von der Klinik (Symptome eines Hypogonadismus?) und den Ergebnissen der Basisdiagnostik (Gesamt-Testosteron erniedrigt?) ist bei einer zweiten Blutentnahme zur Bestätigung der Ergebnisse die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH) zu empfehlen. Der SHBG-Wert wird für die Berechnung des freien Testosterons benötigt. Beachtet werden sollte auch die Konstellation eines „subklinischen“ oder „kompensierten“ Hypogonadismus, die sich laborchemisch in noch normalen Testosteronwerten bei bereits erhöhtem LH äußert.
Abb. 8

Differenzialdiagnose der Azoospermie bzw. hochgradigen Oligozoospermie. (Aus Schuppe und Köhn 2018a)

Der Testosteronspiegel im Blut unterliegt zirkadianen Tagesschwankungen. Blutentnahmen sollten dementsprechend morgens zwischen 8 und 11 Uhr erfolgen.

Zur Differenzierung verschiedener Formen des Hypogonadismus werden endokrinologische Funktionstests eingesetzt (Köhn 2004; Behre et al. 2009). Der GnRH-Test dient bei reduzierten oder niedrig-normalen Konzentrationen der Gonadotropine im Serum zur Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten Störungen. Steigen die Gonadotropine 30 min nach i.v. Injektion von 100 μg GnRH an (LH: 2- bis 4-fach; FSH: 1,5- bis 2-fach), liegt ein hypothalamischer Schaden vor; bleibt der Anstieg der Gonadotropinkonzentrationen im Serum nach Injektion von GnRH aus, ist die Schädigung zumeist in der Hypophyse lokalisiert. Besteht trotz fehlendem Gonadotropinanstieg der Verdacht auf eine hypothalamische Störung, sollte der GnRH-Test nach pulsatiler GnRH-Gabe über 7 Tage wiederholt werden („GnRH-Pumpentest“). Bei Testesschäden ist eine normale bis überschießende Reaktion im GnRH-Test zu erwarten. Mit dem hCG-Test kann die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität der Hoden überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Testosteronanstieg im Serum 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Indikationen wie Anorchie oder Pubertas tarda eingeschränkt. Zur Differenzierung zwischen kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus und konstitutioneller Entwicklungsverzögerung werden darüber hinaus die Sertoli-Zell-assoziierten Hormone Inhibin B und Anti-Müller-Hormon (AMH) herangezogen (Rohayem et al. 2015b).

3.4 Humangenetische Diagnostik

Die Prävalenz von Chromosomenanomalien ist bei infertilen Männern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um den Faktor 10–15 erhöht. Bei einer Spermienkonzentration von 5 × 106/ml oder weniger bzw. einer Azoospermie sollte eine humangenetische Diagnostik und Beratung erfolgen (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Barratt et al. 2017; Colpi et al. 2018). Sie beinhaltet eine Chromosomenanalyse (Karyotypisierung) zur Erfassung numerischer oder struktureller Aberrationen, ggf. auch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bzw. Microarray-basierter komparativer genomischer Hybridisierung (Array-CGH) oder Einzel-Nucleotid-Polymorphismen (SNP-Array). Durch eine weitere molekulargenetische Diagnostik können Y-chromosomale Mikrodeletionen („Azoospermiefaktor“, AZF) auf dem langen Arm des Y-Chromosoms identifiziert werden. Bei obstruktiver Azoospermie und Verdacht auf eine Fehlanlage der Samenleiter und/oder der Bläschendrüsen wird eine molekulargenetische Diagnostik des Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator (CFTR)-Gens notwendig.

Molekulargenetische Spezialuntersuchungen mit Bestimmung von Mutationen im Androgen-Rezeptor-Gen, CAG-Repeats sowie von Gonadotropinen und ihren Rezeptoren sind speziellen Indikationen und Krankheitsbildern vorbehalten. Im Hinblick auf eine individualisierte Therapie gewinnt allerdings die Pharmakogenetik an Bedeutung, beispielsweise die Untersuchung von Polymorphismen des FSH-Rezeptorgens sowie Varianten des FSH (Tüttelmann et al. 2012). Zur Identifizierung bisher nicht bekannter genetischer Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen werden Verfahren des sog. Next Generation Sequencing wie Exomsequenzierung und Gesamtgenom-Sequenzierung eingesetzt (Tüttelmann et al. 2018).

3.5 Hodenbiopsie

Als invasive Untersuchungsmethode liefert die Hodenbiopsie detaillierte Informationen über den Zustand des Hodengewebes, die bis heute nicht durch andere Elemente der andrologischen Diagnostik einschließlich moderner bildgebender Verfahren zu erhalten sind (Köhn et al. 2005; Mclachlan et al. 2007; Bergmann und Kliesch 2009). Das Spektrum der Indikationen hat sich allerdings mit Einführung der assistierten Fertilisation mittels IVF/ICSI erheblich gewandelt.

Indikationen zur Hodenbiopsie

  • Nicht-obstruktive Azoospermie

  • Obstruktive Azoospermie, operativ nicht therapierbar

  • Kryptozoospermie mit nicht ausreichender Zahl vitaler Spermien für eine IVF/ICSI

  • Nicht therapierbare Nekrozoospermie

  • Therapierefraktäre Ejakulations- oder Orgasmusstörungen

  • Diagnostische Abklärung verdächtiger Läsionen im Hoden

  • Kontralateraler Hodentumor und Kryptorchismus im Erwachsenenalter (Ausschluss einer Keimzellneoplasie-in-situ [germ cell neoplasia in situ, GCNIS])

  • Unklare Verschlechterung der Ejakulatqualität (z. B. testikuläre Entzündungsreaktion; GCNIS)

  • Fertilitätsprotektion bei Azoospermie vor gonadotoxischer Therapie („Onko-TESE“; Abschn. 6)

  • Fertilitätsprotektion bei präpubertären Jungen (Kryokonservierung spermatogonialer Stammzellen; Abschn. 6)

Hodenbiopsien erfolgen heute v. a. bei Azoospermie mit dem Ziel einer testikulären Spermienextraktion (TESE). Zur Erfassung heterogener, oft seitendifferenter Befunde sollten grundsätzlich beide Hoden biopsiert und jeweils Gewebeproben an verschiedenen Stellen entnommen werden (Bergmann und Kliesch 2009; Weidner et al. 2014; Tournaye et al. 2017b).

Hodenbiopsien können in Lokal-, Regional- oder Allgemeinanästhesie über eine begrenzte Inzision von Skrotalhaut und äußeren Hodenhüllen („Knopflochbiopsie“) oder als explorativer Eingriff mit vollständiger Freilegung von Hoden und Nebenhoden durchgeführt werden. Insbesondere bei schweren Testesschäden hat sich eine mikroskopisch gestützte Dissektion bewährt, bei der unter dem Operationsmikroskop Areale mit erweiterten Tubuli aufgesucht und gezielt entnommen werden (sog. Mikro-TESE; Marconi et al. 2012; Dabaja und Schlegel 2013). Sowohl im Hinblick auf die Histopathologie als auch auf die Ergebnisse der Spermienisolierung sind offene Biopsien der perkutanen Aspiration durch blinde Punktion des Hodens überlegen.

Seltene, aber schwerste Komplikation des Eingriffs ist eine partielle oder vollständige Hodenatrophie infolge einer Verletzung der unter der Tunica albuginea verlaufenden Endarterien. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Spermatogenese sollte eine Re-Biopsie/TESE nicht vor Ablauf eines halben Jahres erfolgen. Postoperativ kann es zu einem vorübergehenden oder bleibenden Testosteronmangel kommen.

Die Durchführung einer Hodenbiopsie muss grundsätzlich mit der Möglichkeit einer Kryokonservierung von Hodengewebe oder extrahierter Spermien für spätere Maßnahmen der assistierten Fertilisation verbunden sein. Andererseits darf eine Probenentnahme zur TESE nicht ohne histopathologische Untersuchung des Hodengewebes erfolgen.

Für die histologische Beurteilung benötigt man jeweils etwa reiskorngroße Gewebeproben (3–4 mm, ca. 30–40 Tubulusanschnitte). Unter Vermeidung von Quetschartefakten muss die Biopsie unmittelbar nach der Entnahme in ein geeignetes Fixiermedium gebracht werden (z. B. Bouin’sche Lösung, cave: nicht übliche Formalinfixierung!) Die gute Strukturerhaltung in Paraffin eingebetteter Proben erlaubt eine präzise Identifizierung aller zellulären Komponenten im Hoden und ermöglicht weiterführende Analysen wie z. B. immunhistochemische Untersuchungen.

Die histologische Beurteilung von Hodenbiopsien infertiler Männer konzentriert sich auf das tubuläre Kompartiment und die Spermatogenese, auch unter Einsatz semiquantitativer Scores (McLachlan et al. 2007; Bergmann und Kliesch 2009). Jeder Keimtubulus wird nach dem Auftreten von Spermatogonien, Spermatozyten, runden und elongierten Spermatiden sowie Sertoli-Zellen einzeln beurteilt. Neben dem Zustand des Keimepithels werden Entfaltung der Tubuli seminiferi, morphologische Veränderungen der Lamina propria und Charakteristika des Interstitiums beschrieben (Abb. 9; Tab. 9):
  • Normale Spermatogenese: Die meisten Keimtubuli zeigen eine quantitativ normale Spermatogenese bis zu elongierten Spermatiden (Abb. 9a).

  • Hypospermatogenese: Hier ist die Zahl der elongierten Spermatiden deutlich vermindert und die zelluläre Zusammensetzung des Keimepithels unvollständig, Zeichen der Desorganisation (Abb. 9b).

  • Spermatogenesearrest: Arreste finden sich auf der Stufe der frühen runden Spermatiden, primären Spermatozyten oder Spermatogonien.

  • Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO): Vollständiger Verlust der Keimzellen, die Tubuli enthalten lediglich Sertoli-Zellen (Abb. 9c).

  • Tubulusschatten (Narben): Der Tubulus besteht ausschließlich aus einer durch Kollageneinlagerung verdickten Lamina propria mit Myoepithelzellen. Eine Verdickung der Lamina propria kann ebenfalls an Tubuli mit unterschiedlichen Spermatogenesedefekten auftreten.

  • Sog. „bunte Atrophie“: Ein gegebener histologischer Schnitt zeigt unterschiedliche Spermatogenesedefekte/Tubulusschäden in unmittelbarer Nachbarschaft zueinander, nicht selten mit diskreten Zeichen einer testikulären Entzündung vergesellschaftet.

Abb. 9

a-c Hodenhistologie: a Keimtubulus mit qualitativ und quantitativ normaler Spermatogenese; b Ausgeprägte Hypospermatogenese, nur ganz vereinzelter Nachweis reifer elongierter Spermatiden (→); c Sertoli-cell-only-Syndrom; nebenbefundlich vermehrter Nachweis von Mastzellen in B) und C) (Giemsa; ×20)

Tab. 9

Hodenhistologie: semiquantitative Evaluation der Spermatogenese

Modifizierter Johnsen-Score1

(de Kretser und Holstein 1976)

Score-Count nach Bergmann2

(Bergmann und Kliesch 2009)

10

Komplette Spermatogenese

10–8

Normale Spermatogenese

9

Zahlreiche späte (= elongierte) Spermatiden3, Keimepithel desorganisiert

8

Wenige späte Spermatiden3

7–1

„Bunte Atrophie“; Hypospermatogenese

0,9–0,1

Vorherrschend schwere Keimepithelschäden („tubuläre Atrophie“), nur vereinzelte Ausbildung elongierter Spermatiden3

7

Keine späten Spermatiden, zahlreiche frühe Spermatiden

0

(Monomorpher) Arrest der Spermatogenese auf der Stufe der runden Spermatiden, primären Spermatozyten oder Spermatogonien; Sertoli-cell-only-Tubuli; Tubulus-Schatten („Narben“)

6

Keine späten, wenige frühe Spermatiden, Spermatogeneseabbruch auf der Spermatidenstufe, Störung der Spermatidendifferenzierung

5

Keine Spermatiden, zahlreiche Spermatozyten

4

Keine Spermatiden, wenige Spermatozyten, Abbruch der Spermatogenese auf der Stufe primärer Spermatozyten

3

Nur Spermatogonien

2

Keine Keimzellen, nur Sertoli-Zellen

1

Keine Tubulusepithelzellen, Tubulussklerose

1Berechnung des Scores: Die Anzahl der Tubuli mit einem bestimmten Schädigungsgrad (Punktwert 10 bis 1) wird mit dem jeweiligen Punktwert multipliziert; die Summe aller Punkte geteilt durch die Gesamtzahl der bewerteten Tubuli ergibt den mittleren Johnsen-Score

2Berechnung des Scores: Die Anzahl der Tubuli mit Spermatogenese bis zu elongierten Spermatiden × 10, geteilt durch die Gesamtzahl der bewerteten Tubuli

3ICSI-fähige „testikuläre Spermien“, anatomisch korrekter als reife, elongierte Spermatiden zu bezeichnen

Die deskriptive Evaluation der Hodenhistopathologie, ggf. erweitert durch die Analyse von Gen- und Proteinexpressionsmustern (PCR, In-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie), umfasst morphologische zelluläre und azelluläre Veränderungen, die Hinweise auf die Ursache von Spermatogenesestörungen geben können (Tab. 1). Mehrkernige Spermatiden weisen auf Defekte der Spermatidendifferenzierung (Spermiogenese) hin, Megalospermatozyten dagegen auf Störungen der Meiose. Runde Spermatiden in Tubuli mit einer Hypospermatogenese zeigen häufig eine nicht korrekte Expression von Protamin-mRNA (Steger et al. 2011). Eine fokale Akkumulation von Immunzellen im Interstitium ist Ausdruck einer (asymptomatischen) testikulären Entzündungsreaktion und findet sich bei 20–30 % der Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie (Fijak et al. 2018).

Von erheblicher klinischer Bedeutung ist die Erkennung atypischer Keimzellen, die zur Diagnose einer GCNIS führt. Neben der charakteristischen Zytomorphologie erfolgt die Diagnose der GCNIS durch den immunhistochemischen Nachweis der plazentaren alkalischen Phosphatase (PlAP). Eine GCNIS ist häufig sowohl mit diffusen oder fokalen interstitiellen und intratubulären lymphozytären Infiltraten als auch intratubulären sphärischen Konkrementen assoziiert (Sonografie, Mikrolithiasis!). Patienten mit einer GCNIS können eine fokal erhaltene Spermatogenese aufweisen. Eine GCNIS führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einem manifesten Keimzelltumor (Rørth et al. 2000; Rajpert-De Meyts et al. 2016).

Die Hodenhistologie erlaubt eine Differenzierung zwischen Verschlussazoospermie mit erhaltener Spermatogenese und testikulär bedingter, nicht-obstruktiver Azoospermie.

Insgesamt können bei Männern mit nicht-obstruktiver Azoospermie (primären Hodenschäden) in ca. 50 % bis über 60 % der Fälle noch Foci mit erhaltener Spermatogeneseaktivität bis zu reifen elongierten Spermatiden (für eine ICSI-Behandlung geeignete testikuläre Spermien) gefunden werden (Weidner et al. 2014; Tournaye et al. 2017b). Diese Ergebnisse haben sich bei verschiedenen Ursachen für Spermatogeneseschäden einschließlich genetischer Störungen (z. B. Klinefelter-Syndrom) sowie nach Chemotherapie bestätigen lassen. Hodenvolumina und präoperativ gemessene FSH-Spiegel (auch in Kombination mit Inhibin B) erlauben keine sichere Vorhersage über das Vorhandensein einer residualen Spermatogenese, stellen allerdings einen Indikator für die Chancen auf eine klinische Schwangerschaft oder Lebendgeburt nach TESE/ICSI dar (Zitzmann et al. 2006) (Abb. 10).
Abb. 10

Negative Korrelation des Serum-FSH mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese (Score-Count; Tab. 9; dargestellt sind jeweils Median, 25. und 75. Perzentile [Box], Minimal- und Maximalwerte). (Aus Schuppe et al. 2016b)

4 Spermienaufbereitung

4.1 Konventionelle Verfahren

Für die erfolgreiche Durchführung von Maßnahmen der assistierten Reproduktion sind sowohl die Selektion funktionell intakter, möglichst progressiv motiler Spermien als auch die Separation der Spermien vom umgebenden Seminalplasma sowie die Elimination von Leukozyten und anderen, den Fertilisierungsprozess störenden Bestandteilen des Ejakulats unerlässlich. Obwohl das Seminalplasma den Spermien bei der Penetration des zervikalen Mukus hilft, können Bestandteile wie z. B. Prostaglandine den Eintritt einer Schwangerschaft negativ beeinflussen.

Ebenso wie für die Diagnostik sollten Spermaproben auch bei der Spermienaufbereitung möglichst vollständig verflüssigt und homogen sein. Folgende Methoden kommen zur Anwendung (Abb. 11; Henkel und Schill 2003; WHO 2010):
  • einfaches „Waschen“,

  • Swim-up,

  • Glaswoll-Filtration,

  • Dichtegradienten-Zentrifugation.

Abb. 11

a-d Verfahren der Ejakulataufbereitung: a Einfaches „Waschen“, b Swim-up, c Glaswollfiltration, d Dichtegradienten-Zentrifugation

Einfaches „Waschen“ (Abb. 11a)

Die Verdünnung des nativen Ejakulats mit einem für ART gebräuchlichen Medium wie Ham’s F-10 oder Human tubular fluid (HTF)- Medium und zweimalige Zentrifugation wird v. a. bei normaler Ejakulatqualität eingesetzt, z. B. zur Ejakulataufbereitung vor einer intrauterinen Insemination (IUI). Eine Selektion kompetenter, befruchtungsfähiger Spermien erfolgt hierbei jedoch nicht, ebenso keine Abtrennung von Leukozyten etc. Darüber hinaus beinhaltet die Zentrifugation die Gefahr einer Schädigung der Spermienmembranen und -integrität, z. B. durch oxidativen Stress. Die quantitative Ausbeute an Spermien ist dagegen bei diesem simplen Aufbereitungsverfahren hoch, der Zeitbedarf mit 10–30 min. gering.

Swim-up (Abb. 11b)

Diese Spermienseparationstechnik beruht auf der aktiven Einwanderung von Spermien in ein über das Ejakulat geschichtetes Medium (s. o.). Das Swim-up-Verfahren erlaubt die Gewinnung einer reinen Fraktion linear-progressiv motiler Spermien, ist damit jedoch v. a. für Ejakulate mit guter Spermienkonzentration und -motilität geeignet. Im Vergleich zum „Waschen“ oder zur Glaswollfiltration beträgt die Fraktion isolierter Spermien i. d. R. weniger als 20 %, auch hier ist eine mögliche Schädigung der Spermien durch die Zentrifugation zu beachten, insbesondere wenn dem eigentlichen Swim-up ein Wasch- und Zentrifugationsschritt vorgeschaltet wird. Der einfach durchzuführende Swim-up ist ebenfalls zur Ejakulataufbereitung vor IUI geeignet, der Zeitbedarf beträgt 45–60 min.

Glaswollfiltration (Abb. 11c)

Diese Technik wird für Ejakulate mit deutlich eingeschränkter Qualität verwendet, die z. B. Agglutinationen, viele „Rundzellen“ bzw. Leukozyten und/oder einen hohen Anteil immotiler Spermatozoen enthalten. Die Trennmethode der Glaswollfiltration beruht auf der Eigenbeweglichkeit der Spermien und der Filtrationswirkung der Glaswollfasern (Packung von 15 mg Spezialglaswolle in 2-ml-Spritze). Die Trennsäule wird zunächst mit Medium gespült und das Filtrat verworfen, anschließend Ejakulat aufgetragen, filtriert und mit Medium nachgespült. Diese schonende Aufbereitungstechnik erlaubt die Verminderung von Schäden durch extrinsische und intrinsische ROS, andererseits eine vergleichsweise nur geringe Selektionierung linear-progressiv motiler sowie morphologisch normaler Spermien. Ein weiterer Nachteil ist der Verbleib von Seminalplasmabestandteilen im Filtrat. Der Zeitbedarf beträgt 30–45 min.

Dichtegradienten-Zentrifugation (Abb. 11d)

Als Standard wird eine 2-Phasen-Dichtegradienten-Zentrifugation eingesetzt (WHO 2010). Das früher gebräuchliche Percoll (polyvinylpyrrolidon-beschichtete Silikatpartikel) wurde durch endotoxinfreie, gleichwertige Gradientenmedien ersetzt (z. B. Sil-Select™). Die Dichtegradienten-Zentrifugation eignet sich zur Aufbereitung von Ejakulaten mit deutlich eingeschränkter Qualität (Oligo-, Astheno-, Teratozoospermie) für IVF oder ICSI. Neben der effektiven Entfernung von Debris, Leukozyten und anderen Fremdzellen werden defekte Spermien eliminiert. In verschiedenen Studien konnte eine signifikante Reduktion des Spermienanteils mit Zeichen der DNA-Fragmentation gezeigt werden (Donnelly et al. 2000; de Mateo et al. 2011). Andererseits kann auch die Behandlung der Spermien, insbesondere die erforderliche Zentrifugation, zu einer Schädigung durch oxidativen Stress und damit de novo-DNA-Schäden führen. Der Zeitbedarf beträgt ca. 30 min.

Migration-Sedimentation

Diese Methode eignet sich zur Isolierung einer geringen Anzahl motiler Spermien, z. B. vor ICSI (Stalf et al. 2005). Das Nativejakulat wird zentrifugiert und auf etwa 0,5 ml eingeengt („Waschen“). In einer speziellen Probengefäßanordnung können während einer zweistündigen Inkubationszeit motile Spermien aus einem peripheren Reservoir in einen zentralen, bis über den Rand mit Medium gefüllten Trichter wandern und von dort aufgenommen werden. Nach dem Prinzip der Migration wurden auch vorgefertigte Selektor-Kammern entwickelt (Seiringer et al. 2013)

Eine Probeaufbereitung des Ejakulats kann Hinweise liefern, welche ART-Methode durchführbar und erfolgversprechend ist. Evidenzbasierte Schwellenwerte für die jeweils für eine IUI oder IVF erforderliche Anzahl progressiv motiler, normomorpher Spermien stehen nicht zur Verfügung.

4.2 Spezielle Verfahren der Spermienselektion

Die konventionellen Methoden der Spermienaufbereitung erlauben lediglich eine Selektion und Anreicherung (progressiv) motiler, morphologisch intakter Spermien. Vitale, aber unbewegliche Spermien aus Ejakulat, Nebenhodenaspirat oder Hodengewebe können zwar ebenso wie motile Spermien eine Eizelle befruchten, bei der ohne Vitalitätskriterium zufälligen Auswahl sind die Erfolgsraten nach ICSI jedoch schlechter als bei Einsatz motiler Spermien (Stalf et al. 2005; Sakkas et al. 2015). Für die Identifizierung von immotilen, aber vitalen Spermien zur therapeutischen Verwendung mittels ART sind daher zusätzliche Verfahren erforderlich (Nordhoff 2015). Berichtet wurde über die Selektion immotiler, aber vitaler Spermien sowohl aus Ejakulat als auch Hodengewebe mithilfe eines modifizierten HOS-Tests, ebenso über den erfolgreichen Einsatz dieser Technik bei Patienten mit Syndromen der immotilen Zilien (Sallam et al. 2005; Kawasaki et al. 2015). Der sog. Spermienflexibilitätstest basiert auf der Beobachtung, dass immotile, vitale Spermien ein eher flexibles Flagellum aufweisen, während das Flagellum toter Spermien ähnlich wie im HOS-Test eher steif und gerade bleibt. Bei der laserassistierten Spermienselektion werden Laserimpulse im Bereich des Flagellums gesetzt und vitale Spermien anhand ihrer Membranreagibilität identifiziert. Mit diesem Verfahren konnten sowohl bei ejakulierten als auch bei testikulären Spermien im Vergleich zu Kontrollen ohne Laseranwendung signifikant höhere Befruchtungs- und Geburtenraten erzielt werden (Gerber et al. 2008; Nordhoff et al. 2013). Zur pharmakologischen Aktivierung (Motilitätsinduktion) lassen sich Xanthinderivate, wie z. B. Pentoxifyllin oder Theophyllin, in einer kurzen Präinkubation der Spermien vor ICSI verwenden (Kovacic et al. 2006).

Auch eine gezielte Elimination von Spermien, die z. B. apoptoseassoziierte Marker, DNA-Fragmentation oder spezifische ultrastrukturelle Veränderungen aufweisen, ist mithilfe der Standard-Aufbereitungsverfahren nicht möglich. Angesichts der begrenzten Schwangerschafts- und Geburtenraten nach Maßnahmen der assistierten Reproduktion sowie der Tatsache, dass Spermien nicht nur Träger der paternalen DNA, sondern auch für Prozesse der frühen Embryogenese entscheidend sind, wird zunehmend nach Möglichkeiten gesucht, kompetente Spermien zu identifizieren und zu selektionieren (Said und Land 2011; McDowell et al. 2014; Sakkas et al. 2015). Die wesentlichen Verfahren, für die Studienergebnisse sowohl im Hinblick auf die Qualität der selektionierten Spermien als auch ART-Ergebnisse vorliegen, sind in Tab. 10 dargestellt. Die Datenbasis ist jedoch insgesamt noch nicht ausreichend, um verbindliche Empfehlungen für die tägliche Praxis zu geben.
Tab. 10

Strategien zur Selektion kompetenter Spermienc

Zielstruktur

Methoden

Anwendungsmöglichkeiten

Ergebnisse: Spermienselektion

Ergebnisse: ART

Oberflächenladung der Spermienmembran

Microflow-Elektrophorese: Auftrennung der Zellen nach Ladung und Größe entlang einer Membran mit definierter Porengröße

IVF, ICSI

Morphologie ↑

DNA-Integrität ↑

(nur gesunde Spender)

(keine Zentrifugation, jedoch quantitativ geringe Ausbeute)

IVF, ICSI: Fertilisationsrate →

Zeta-Potenzial: Bindung negativ geladener, „reifer“ Spermien an positiv geladene Oberfläche eines Probengefäßes

Morphologie ↑

DNA-Integrität ↑

(quantitativ geringe Ausbeute)

ICSI: Fertilisationsrate ↑

Schwangerschaftsrate →

Membranrezeptoren „reifer“ Spermien

Hyaluronsäure (HA)-Bindungs-Assay: reife, nicht-akrosomreagierte Spermien verfügen über HA-Rezeptor; HA-beschichtete Kulturschale

ICSI (→ „PICSI“)

Motilität ↑

Morphologie ↑ („strict criteria“)

DNA-Fragmentation ↓

Aneuploidie-Rate ↓

ICSI: Schwangerschaftsrate →

Abortrate (↓)

Apoptose-assoziierte Prozesse (Externalisation von Phosphatidylserin; Membran-Scrambling)

Depletion „apoptotischer“ Spermien durch „Magnetic-Activated Cell Sorting“ (MACS; mittels Annexin V-gekoppelter Microbeads) nach Dichtegradienten-Zentrifugation

IUI, IVF, ICSI

Motilität ↑

Apoptosemarker ↓a

Oozytenpenetration ↑b

Chromatin-Integrität ↑b

ICSI:

Schwangerschaftsrate ↑

Depletion „apoptotischer“ Spermien durch „molekulare Glaswollfiltration“ (Annexin V kovalent an Filter gebunden)

Apoptosemarker ↓a

Spermien-Morphologie: Ultrastrukturelle Kriterien

Mikroskopie mit hochauflösender Bildgebung (Phasenkontrast)

ICSI

DNA-Fragmentation ↓

Aneuploidierate ↓

„Motile sperm organelle morphology examination“ (MSOME) → „Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection“ (IMSI): Ausschluss von Spermien mit pathol. Vakuolen (Kopfsegment)

(subjektive Bewertung; hoher Zeitaufwand)

IMSI:

Fertilisationsrate →

Schwangerschaftsrate ↑

„Sperm birefringence“: Doppelbrechende Eigenschaften akrosomreagierter Spermien → Auswahl für ICSI

ICSI:

Fertilisationsrate →

Schwangerschaftsrate ↑

aMitochondriales Membranpotenzial; Caspase-3; externalisiertes Phosphatidylserin

bIm Hamsteroozytentest

cLiteraturhinweise Text

Zur Selektion befruchtungsfähiger Spermien wurden Methoden beschrieben, die die Oberflächenladung der Spermienmembran ausnutzen. Sowohl bei der Microflow-Elektrophorese als auch der Nutzung des sog. Zeta-Potenzials ist die quantitative Spermienausbeute jedoch gering; signifikant verbesserte Schwangerschaftsraten wurden nicht berichtet (Ainsworth et al. 2005; Chan et al. 2006; Simon et al. 2015). Neue Entwicklungsmöglichkeiten für die Selektion kompetenter Spermien ergeben sich mithilfe von „microfluidic“-Plattformen (Nosrati et al. 2017).

Die verfügbaren Studien zu der vergleichsweise einfachen Spermienselektion mittels Hyaluronsäure (HA)-Bindung zeigen signifikante Effekte bezüglich der Spermienqualität (Motilität, Morphologie; DNA-Integrität; Aneuploidie-Frequenz), jedoch kontroverse Resultate hinsichtlich der Fertilisationsraten nach ICSI (Huszar et al. 2003; Jakab et al. 2005; Parmegiani et al. 2012; Worrilow et al. 2013; Miller et al. 2019). Trotz Hinweisen auf eine verbesserte Embryoqualität fand sich keine Zunahme der Schwangerschaftsraten im Vergleich zur Verwendung konventionell ausgewählter Spermien. Ein weiterer Ansatz gründet sich auf die Depletion „apoptotischer“ Spermien, die entsprechende Marker wie Disruption des mitochondrialen Membranpotenzials, Caspase-3-Aktivität bzw. Externalisation von Phosphatidylserin aufweisen. Als Methoden wurden ein Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) über Annexin V-gekoppelte Microbeads oder eine „molekulare“ Glaswollfiltration mit Annexin V etabliert (Said et al. 2005; Grunewald et al. 2007). Obwohl die Verfahren noch nicht für die klinische Anwendung zugelassen sind, liegen einige Fallbeobachtungen und Studien über verbesserte Fertilisations- oder Schwangerschaftsraten nach ICSI vor, in Kombination mit der Dichtegradienten-Zentrifugation auch eine verminderte DNA-Fragmentation (Dirican et al. 2008; Grunewald et al. 2009; Gil et al. 2013; Delbes et al. 2013). Mögliche Risiken durch die Verwendung von Nanopartikeln (Microbeads) wurden bisher nicht untersucht.

Die Parameter des Basis-Spermiogramms, nicht zuletzt der Anteil normal geformter Spermien, weisen keine Korrelation mit den Erfolgsaussichten einer ICSI auf, dennoch wird der gezielten Auswahl eines morphologisch intakten, zur Mikroinjektion und Befruchtung verwendbaren Spermiums große Bedeutung beigemessen (French et al. 2010). Vielfach diskutiert wird die Selektion kompetenter Spermien anhand ultrastruktureller Kriterien wie z. B. dem Nachweis pathologischer Vakuolen im Bereich des Kopfsegmentes (Bartoov et al. 2002; Boitrelle et al. 2011). Während in einigen Studien ein signifikanter Vorteil einer „motile sperm organelle morphology examination“ (MSOME) und „intracytoplasmic morphologically selected sperm injection“ (IMSI) gegenüber der konventionellen Spermienselektion für ICSI hinsichtlich der Schwangerschaftsrate gezeigt wurde, konnte dies von anderen Autoren nicht bestätigt werden (Berkovitz et al. 2005; de Vos et al. 2013; Teixeira et al. 2013). Darüber hinaus stehen apparativer und zeitlicher Aufwand der Methode im Widerspruch zu einem möglichen Vorteil gegenüber konventionellen Vorgehensweise (Standard-Injektionsmikroskop mit Hofmann-Kontrastobjektiv, 40-fache Vergrößerung), die unter optimierten Bedingungen auch die Erfassung pathomorpher Merkmale der Spermien wie Vakuolen im Kopfsegment erlaubt (Montag et al. 2009). Die Darstellung doppelbrechender Eigenschaften akrosomreagierter Spermien („sperm birefringence“) als Selektionskriterium zur ICSI ist ebenfalls noch nicht ausreichend validiert (Gianaroli et al. 2010). Einen vielversprechenden Ansatz zur In-vivo-Analyse und -Selektion könnte in Zukunft die Visualisierung molekularer Eigenschaften humaner Spermien einschließlich einer DNA-Schädigung mithilfe der Raman-Mikrospektroskopie darstellen (Mallidis et al. 2014).

5 Therapie männlicher Fertilitätsstörungen

Die Therapie männlicher Fertilitätsstörungen sollte primär den Eintritt einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege zum Ziel haben; auch eine Verbesserung der Ejakulatqualität und damit der Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren können hilfreich sein. Therapieerfolge setzen in jedem Falle eine intensive und koordinierte Betreuung des fertilitätsgestörten Paares voraus, also eine enge gynäkologisch-andrologische Kooperation.

Therapieoptionen bei männlichen Fertilitätsstörungen

  • Akzeptanz des Spontanverlaufs

  • Vermeidung/Elimination relevanter exogener Noxen/Korrektur von Lifestyle-Faktoren

  • Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen

  • Medikamentöse Therapie
    • kausal

    • empirisch

  • Operative Eingriffe
    • Ligatur bzw. Mikrodissektion von Varikozelen

    • mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration (MESA)

    • „therapeutische“ Hodenbiopsie zur testikulären Spermienextraktion (TESE, Mikro-TESE)

    • mikrochirurgische Refertilisierung bei Verschlussazoospermie, z. B. nach Vasektomie

  • Verfahren der assistierten Reproduktion (ART)

Die Behandlung sollte unbedingt die Elimination relevanter exogener Noxen einbeziehen, insbesondere die Korrektur von lebensstilbezogenen Faktoren wie Genussgiften oder Pharmaka (Schuppe und Köhn 2018b). Ebenso sollte eine adäquate Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen erfolgen und Übergewicht sowie metabolisches Syndrom als mögliche negative Einflussfaktoren nicht übersehen werden (Abschn. 2). Schließlich führen lange und frustrane Behandlungsversuche bei unerfülltem Kinderwunsch nicht selten zu sekundären psychischen Problemen, die einer entsprechenden psychotherapeutischen Begleitung des Patienten bzw. des Paares bedürfen (Kap. „Psychosomatik und psychosoziale Betreuung in der Reproduktionsmedizin“).

5.1 Pharmakotherapie

Gesicherte kausale medikamentöse Therapieoptionen bestehen bei endokrinen Störungen, insbesondere den verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus einschließlich der organisch bedingten Hyperprolaktinämie (Behre et al. 2009; Jungwirth et al. 2018). Eine rational begründete Therapie ist zudem bei Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts sowie Ejakulations- und Emissionsstörungen möglich (Haidl 2002; Haidl et al. 2019).

Hormonersatztherapie bei Hypogonadismus

Besteht kein aktueller Kinderwunsch, ist zur Behandlung der verschiedenen Formen des Hypogonadismus beim erwachsenen Mann eine Testosteronsubstitution ausreichend (Dohle et al. 2018). Zur Initiierung der Spermatogenese bzw. bei aktuellem Kinderwunsch muss ein Ersatz der fehlenden oder nicht wirksamen Hormone aus Hypothalamus bzw. Hypophyse erfolgen (Abb. 1; Tab. 11).
Tab. 11

Therapie des Hypogonadismus. (Aus Schuppe und Köhn 2018)

 

Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus

Hypergonadotroper (primärer) Hypogonadismus

 

hypothalamisch

hypophysär

 

Bestehender Kinderwunsch:Induktion der Spermatogenese

GnRH pulsatil(5–20 μg s.c. alle 2 h, mittels Pumpe)

Nicht möglich!

Nicht möglich!

hCG (1000–2500 IE i.m. oder s.c. 2-mal/Woche)in Kombination mit rFSH(150 IE s.c. 3-mal/Woche)

Kein aktueller Kinderwunsch

Testosteron-Substitution

GnRH Gonadotropin releasing hormone; hCG humanes Choriongonadotropin; rFSH rekombinantes Follikel-stimulierendes Hormon

Die Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) ersetzt die Wirkung von LH; FSH steht in hochgereinigten Präparationen oder rekombinant zur Verfügung. Das anstelle von FSH ebenso wirksame humane Menopausengonadotropin (hMG) ist zur Behandlung des Mannes nicht mehr zugelassen. Nach dem in Tab. 11 dargestellten Regime wird die Therapie zunächst mit hCG eingeleitet; hierunter normalisiert sich die endogene Testosteronproduktion. Zur Initiierung der Spermatogenese bzw. Stimulation der Spermatogenese ist nach Normalisierung des Testosteronwerts im Serum (nach ca. 6–8 Wochen) die gleichzeitige Gabe von FSH erforderlich. Bei der Mehrzahl der Patienten setzt die Spermatogenese innerhalb von 3–9 Monaten (wieder) ein, in einigen Fällen ist hierfür jedoch eine Behandlung über mehr als 2 Jahre erforderlich (Büchter et al. 1998; Warne et al. 2009; Rohayem et al. 2016b). Klinisch kommt es zu einer Zunahme des Hodenvolumens.

Bei hypothalmischen Störungen kann neben der o. g. Therapie zur Stimulation der Hypophyse auch GnRH (Gonadorelin, Lutrelef) mit einer auf der Haut fixierbaren Minipumpe pulsatorisch subkutan injiziert werden.

Zu häufig wird in der Praxis eine Testosterontherapie eingeleitet, ohne die betroffenen (auch älteren) Männer nach einem aktuellen Kinderwunsch zu fragen (hierbei müssen nicht unbedingt Fertilitätsprobleme vorliegen oder eine Kinderwunschbehandlung angestrebt werden).

Für Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus bestehen keine kausalen Therapieoptionen. Vor einer geplanten Hodenbiopsie/TESE kann eine Stimulation der endogenen Testosteronproduktion und damit einer evtl. noch vorhandenen residualen Spermatogenese durch Gabe von hCG, Antiöstrogenen oder Aromatase-Hemmern als Heilversuch (Off-label-Therapie) erfolgen (Ramasamy et al. 2009; Tournaye et al. 2017b).

Besteht bei Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus und nicht-obstruktiver Azoospermie Kinderwunsch, muss eine laufende Testosteronsubstitution für mindestens 6–9 Monate ausgesetzt werden, bevor eine Hodenbiopsie/TESE durchgeführt werden kann.

Therapie der Hyperprolaktinämie

Die Behandlung prolaktinproduzierender Hypophysenadenome erfolgt primär mit Dopaminagonisten (Gillam et al. 2006). Neben Bromocriptin, das einschleichend in einer Dosierung von 2,5–10 mg täglich gegeben wird, stehen Cabergolin, Quinagolid, Lisurid und Metergolin zur Verfügung. Sowohl im Hinblick auf die Prolaktinsenkung als auch die Symptome des Hypogonadismus hat sich die wöchentliche Gabe von Cabergolin (0,25–3 mg) bewährt.

Therapie von Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts

Zur Behandlung florider Infektionen werden Antibiotika erreger- und resistenzgerecht eingesetzt; Ziele sind die Reduktion bzw. Eradikation pathogener Bakterien im Ejakulat bzw. Prostatasekret, die Normalisierung von Entzündungszeichen sowie eine Verbesserung eingeschränkter Spermienparameter (Schuppe et al. 2017; Bonkat et al. 2018). Bei Nachweis von STI ist eine leitliniengerechte antimikrobielle Therapie unter Einbeziehung der Partnerin obligat (Centers for Disease Control and Prevention 2015). Bei Uropathogenen richtet sich die Therapie nach Keimzahlen (>103 Kolonie-bildende Einheiten/ml) und Resistenzbestimmung; liegt keine chronisch-bakterielle Prostatitis oder symptomatische Epididymitis vor, sollte der mikrobiologische Befund zunächst in einer Verlaufsuntersuchung bestätigt werden. Im Falle einer notwendigen Ad-hoc-Therapie akut-symptomatischer Patienten gelten Fluorchinolone mit Aktivität gegen C. trachomatis aufgrund ihrer guten lokalen Gewebepenetration als Mittel der Wahl (cave: Warnhinweise beachten).

Bei (chronischen) Entzündungsprozessen im Ejakulat (ohne Erreger bzw. nach antibiotischer Therapie) kommt die Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika in Betracht, für die in einigen offenen Studien eine Verbesserung der Ejakulatqualität unter Rückgang der Leukozytenzahlen gezeigt wurde (Haidl et al. 2019). Ähnliche Ergebnisse finden sich für Mastzellblocker (s. u.).

Der Einsatz von Glukokortikoiden zur Immunsuppression bei Nachweis von Spermienantikörpern wurde bereits früh empfohlen; die Ergebnisse der verfügbaren kontrollierten Studien sind jedoch kontrovers. Mit Blick auf die Nebenwirkungen, v. a. einer mehrmonatigen hoch dosierten Therapie, wird heute Verfahren der assistierten Reproduktion der Vorzug gegeben (Zini et al. 2011).

Therapie der retrograden Ejakulation

Zur Behandlung von Samentransportstörungen hat sich Midodrin bewährt (Haidl 2002; Kamischke und Nieschlag 2002). Als lang wirkendes α-Sympathomimetikum beeinflusst Midodrin die autonome Innervation der hinteren Urethra und des Blasenhalses. Bei retrograder Ejakulation wurde eine Wirksamkeit nach oraler (3–5 mg) oder einmaliger intravenöser Gabe vor der Ejakulation (10–15 mg) nachgewiesen. Kontrollen des Blutdrucks sind nach Einnahme oder Injektion erforderlich.

Positive Effekte sind auch mit Imipramin und Brompheniramin erzielt worden (Kamischke und Nieschlag 2002). Für das trizyklische Antidepressivum Imipraminhydrochlorid wird die tägliche Dosis je nach Ansprechen bis maximal 3-mal 25 mg gesteigert, eine antegrade Ejakulation kann bereits nach eintägiger Behandlung auftreten. Es ist zu beachten, dass sich die Zulassung der genannten Substanzen nicht auf andrologische Indikationen erstreckt; intravenös injizierbares Midodrin ist nur international zu beziehen.

Therapie von Sexualstörungen

Die Therapie orientiert sich an den zugrunde liegenden Ursachen (Hatzimouratidis et al. 2018). Eine endokrinologisch bedingte erektile Dysfunktion oder Libidostörung bei Hypogonadismus oder Hyperprolaktinämie kann durch entsprechende Hormonsubstitution bzw. medikamentöse Senkung des Prolaktinspiegels behandelt werden; bei bestehendem Kinderwunsch ist die Gabe von Testosteron allerdings kontraindiziert (s. o.). Fast immer liegt zumindest eine sekundäre psychogene Komponente vor, sodass eine Sexualtherapie häufig anzuraten und hilfreich ist (Köhn und Beier 2015).

Bei leicht- bis mittelgradig organisch oder psychogen bedingten Erektionsstörungen kann der α2-Rezeptorantagonist Yohimbinhydrochlorid eingesetzt werden. Den größten Stellenwert in der Pharmakotherapie der erektilen Dysfunktion nehmen die spezifischen Hemmer der Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE-5) ein. Sie verstärken die relaxierende Wirkung von Stickstoffmonoxid auf die glatte Schwellkörpermuskulatur und sind nur bei gleichzeitiger sexueller Stimulation wirksam (Leiber 2017).

Nach oraler Einnahme von 25–100 mg Sildenafil unter nüchternen Bedingungen werden maximale Blutkonzentrationen innerhalb von 30–60 min erreicht. Durch Interferenz mit der PDE-6 können dosisabhängig und reversibel Sehstörungen auftreten, die sich als Blaustich, Lichtempfindlichkeit oder verschwommenes Sehen manifestieren. Die Häufigkeit wurde mit 10,7 % bei 100 mg angegeben. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Magenbeschwerden, verstopfte Nase, Durchfall, Benommenheit und Exantheme. Fettreiche Mahlzeiten und Alkoholkonsum im Zusammenhang mit der Einnahme können die Wirksamkeit beeinträchtigen.

Vardenafil (5,10, 20 mg) und Avanafil (50, 200 mg) sind bezüglich Halbwertszeit und Wirkungsdauer mit Sildenafil vergleichbar. Mit Tadalafil (10, 20 mg) wird die höchste Konzentration nach 2 h erreicht, wobei die Resorption unabhängig von einer Nahrungsaufnahme ist. Da die Halbwertszeit 17,5 h beträgt, ist das Zeitfenster der Wirksamkeit länger als bei den übrigen Präparaten. Die Nebenwirkungsprofile sind für alle PDE-5-Inhibitoren vergleichbar.

PDE-5-Inhibitoren verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von nitrathaltigen Medikamenten (z. B. Isosorbid-/dinitrat) und Stickstoffmonoxid-Donatoren (z. B. Molsidomin, Nitroprussidnatrium). Die gleichzeitige Einnahme ist deshalb absolut kontraindiziert.

Ist eine orale Pharmakotherapie der erektilen Dysfunktion nicht wirksam oder kontraindiziert, kommt eine Schwellkörperinjektionstherapie (SKAT) in Betracht (Leiber 2017). Der Patient erlernt hierbei die intrakavernöse Injektion vasoaktiver Substanzen (Prostaglandin E1) selbst. Eine regelmäßige (nach 10–20 Injektionen) Überwachung des Patienten mit Palpation oder Sonografie des Penis zur Erfassung von Fibrosierungen ist notwendig. Es muss eine Aufklärung über die Notwendigkeit der sofortigen Wiedervorstellung bei prolongierten Erektionen (über 4 h) zum Ausschluss eines Priapismus erfolgen. Prostaglandin E1 kann alternativ auch in Form eines 3–6 mm langen Alprostadil-Pellets mit einem Durchmesser von 1,4 mm in die Harnröhre appliziert werden. Der Einsatz von Vakuumpumpen und die operative Behandlung mittels Schwellkörperimplantaten spielt in der Kinderwunschsprechstunde dagegen keine Rolle.

Die Therapie einer Ejaculatio praecox erfolgt klassisch mit der Seman’s-Stopp-Start-Technik mit wechselnder Unterbrechung der sexuellen Stimulation, bis eine Kontrolle der Ejakulation erreicht wird; bei der Squeeze-Technik nach Masters und Johnson übt die Partnerin nach sexueller Stimulation des Mannes kurz vor der Ejakulation Druck mit dem Daumen auf die Frenulumregion aus und wiederholt den Wechsel von Stimulation und Druck danach mehrmals (Köhn und Beier 2015). Medikamentöse Therapieansätze umfassen die Gabe von Dapoxetin (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, 30–60 mg vor dem Geschlechtsverkehr), Clomipramin (beginnend mit 10 mg ca. 2–4 h vor dem Geschlechtsverkehr; langsame Steigerung bis auf 75 mg/Tag), Imipramin (bis 75 mg/Tag) oder anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (kontinuierliche Einnahme von 20 mg Fluoxetin, 20 mg Paroxetin, 200 mg Sertralin/Tag). Hierbei ist jeweils das Nebenwirkungsspektrum genau zu beachten, insbesondere auch negative Auswirkungen auf die Spermienqualität (Koyuncu et al. 2012).

Therapieversuche bei idiopathischen Fertilitätsstörungen des Mannes

Medikamentöse Therapieversuche bei idiopathischer Infertilität, also der größten Patientengruppe, sind per se als empirisch anzusehen.

Für viele der beschriebenen medikamentösen Therapieansätze fehlen größere, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studien nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, oder die verfügbaren Studien haben die Wirksamkeit einer pathophysiologisch begründeten Therapie nicht sicher belegen können (Tab. 12; Schuppe und Köhn 2014; Showell et al. 2014; Tournaye et al. 2017b; Jungwirth et al. 2018). Andererseits muss auch bei der Bewertung adäquat kontrollierter Studien berücksichtigt werden, dass negative Ergebnisse aus der erheblichen Inhomogenität der untersuchten Patientenkollektive resultieren können. Im Vergleich zu dem primären Behandlungsziel einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege finden der mögliche Stellenwert einer Verbesserung der Ejakulatqualität und die damit verbundene Option eines „Downgrading“ reproduktionsmedizinischer Behandlungsmaßnahmen nur geringe Beachtung. Ein weiteres mögliches Behandlungsziel stellt eine Verbesserung der strukturellen und funktionellen Qualität der Spermien und damit der Erfolgsaussichten einer assistierten Fertilisation (ICSI) dar. Neue Perspektiven für eine individualisierte Therapie ergeben sich auf der Basis pharmakogenetischer Untersuchungen. Beispielsweise können Polymorphismen des FSH-Rezeptorgens sowie Varianten des FSH das individuelle Ansprechen subfertiler Männer mit einer Oligozoospermie auf eine Therapie mit rekombinantem FSH beeinflussen (Ferlin et al. 2011; Simoni et al. 2016).
Tab. 12

Überblick über Therapieversuche bei idiopathischen Fertilitätsstörungen des Mannes. (Mod. nach Schuppe und Köhn 2014)

Präparate [Dosisb]

Kommentar

Odds Ratio für Schwangerschaftenc

Bewertung

FSHa [3 × 150 IE/Woche]

Therapie über 3 Monate; potenziell wirksam bei bestimmten FSH-Rezeptor-Genotypen (positive Effekte auf Spermienkonzentration, DNA-Fragmentation);

Verbesserung der Schwangerschaftsraten

Spontan:

4,5 (2,17–9,33)

Nach ART:

1,60 (1,08–2,37)

Weitere Studien mit pharmakogenetisch basierter Patientenselektion erforderlich (Polymorphismen, FSH-Rezeptor/FSH-Varianten)

Anti-Östrogenea

(z. B. Tamoxifen [20 mg/d]; Clomiphenzitrat [25 mg/d])

Therapie über 3–6 Monate; potenziell wirksam bei Oligozoospermie, positiver Effekt auf FSH- und Testosteronspiegel

2,42 (1,47–3,94)

Tamoxifen in WHO-Empfehlungen enthalten

Aromatase-Hemmera

(z. B. Letrozol [2,5 mg/d])

Verbesserung der Ejakulatqualität bei Patienten mit Oligozoospermie und verminderter Testosteron/Östradiol-Ratio

Datenbasis für allgemeine Empfehlung nicht ausreichend

Pentoxifyllin [3 × 400–600 mg/d]

Positive Effekte bei ausgewählten Patienten mit Oligo-/Asthenozoospermie; keine kontrollierten Studien

Weitere Evaluation erforderlich

Mastzell-Blocker

(z. B. Ketotifen [2 × 1 mg/d])

Potenziell wirksam bei Patienten mit Oligozoospermie

Weitere Evaluation erforderlich

Antioxidanzien, Spurenelemente

(z. B. Vitamine E, C; Glutathion, Carnitin, L-Acetyl-Carnitin, Folsäure, Zink, Selen)

Positive Effekte bei ausgewählten Patienten, jedoch kontroverse Ergebnisse kontrollierter Studien; adäquate Daten für Kombinationspräparate fehlen

3,43 (1,92–6,11)

Weitere Evaluation erforderlich; ggf. als adjuvante Medikation geeignet

aAuch als präoperative Therapie bei testikulär bedingter Azoospermie diskutiert

bAngaben zu Dosierungen nur orientierend

cMetanalysen randomisierter, kontrollierter Studien; gepoolte Odds ratio (95 % Konfidenzintervall)

WHO World Health Organization; ART assistierte Reproduktionstechniken

5.2 Operative Therapie

Mit Blick auf ihre Prävalenz als Ursache oder Kofaktor von Fertilitätsstörungen beim Mann verdient die Varikozele besondere Beachtung. Eine Behandlung der Varikozele führt in der Mehrzahl der Fälle zu einer Verbesserung der Ejakulatqualität, auch bei einer Kombination mit anderen Testesschäden. Der Effekt auf Schwangerschaftsraten wird jedoch kontrovers diskutiert (Barratt et al. 2017). Bei der Entscheidung für eine Varikozelentherapie ist zu beachten, dass die Partnerin eine normale Fertilität oder eine korrigierbare Fertilitätsstörung aufweisen sollte, ebenso ist das Alter der Partnerin ein wesentlicher Einflussfaktor (Jungwirth et al. 2018; Colpi et al. 2018). Unter den chirurgischen Behandlungsverfahren wird derzeit die mikrochirurgische Varikozelen-Dissektion favorisiert, alternativ ist eine radiologische Embolisation möglich (Kroese et al. 2014).

Nach einer Vasektomie, teilweise auch bei infektiös-entzündlich bedingten oder anderen Verschlüssen am Nebenhoden und im Verlauf des Ductus deferens besteht die Möglichkeit der mikrochirurgischen Refertilisierung (Vaso-Vasostomie, Tubulo-Vasostomie). Insbesondere nach Revision einer Vasektomie mittels Vaso-Vasostomie bestehen sehr gute Erfolgsaussichten von bis zu 90 % für eine Wiederherstellung der Durchgängigkeit der Samenleiter; eine Nomalisierung der Ejakulatparameter ist 6–9 Monate nach der Operation zu erwarten (Diemer et al. 2016; Tournaye et al. 2017b). Die in der Literatur dokumentierten kumulativen Schwangerschaftsraten liegen zwischen 40 und 60 %, auch in Abhängigkeit von den weiblichen reproduktiven Funktionen. In den meisten Fällen ist somit der Refertilisierung gegenüber einer alleinigen operativen Spermiengewinnung und ART der Vorzug zu geben (Jungwirth et al. 2018).

Im Hinblick auf das Risiko für einen Re-Verschluss sollte eine Kryokonservierung der Spermien postoperativ angesprochen werden (Abschn. 6), wenn der Kinderwunsch nicht zeitnah bereits in Erfüllung gegangen ist. Zusätzlich kann bei bestehendem Patientenwunsch der Eingriff mit einer Hodengewebsentnahme zur testikulären Spermiengewinnung (TESE) kombiniert werden. Besteht keine Möglichkeit der Rekonstruktion, kann bei obstruktiver Azoospermie eine mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration (MESA) durchgeführt werden. Diese wird i. d. R. mit einer beidseitigen Hodenbiopsie/TESE kombiniert.

Bei nicht-obstruktiver Azoospermie verbleibt lediglich die Option der multi-lokulären Hodenbiopsie in Kombination mit einer Kryokonservierung der testikulären Proben und nachfolgender TESE-ICSI (Abschn. 3.5) (Dabaja und Schlegel 2013; Weidner et al. 2014; Jungwirth et al. 2018). Die Erfolgsraten der testikulären Spermiengewinnung variieren je nach Patientenkollektiv, Operationsverfahren und Analyseverfahren zwischen 30 und 70 %. Die Datenlage im Hinblick auf Schwangerschaftsraten nach einer TESE-ICSI-Behandlung zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen frisch gewonnenen und kryokonservierten testikulären Spermien. Weder ein sehr hoher FSH-Wert noch ein niedriges Hodenvolumen oder ein verminderter Inhibin-B-Serumwert stellen Kontraindikationen für eine TESE dar; gesicherte präoperative Prädiktoren für eine erfolgreiche Spermiengewinnung gibt es derzeit nicht.

Die Hodenbiopsie/TESE sollte bei nicht-obstruktiver Azoospermie zumindest multifokal und bilateral erfolgen. Bei den schweren Formen der nicht-obstruktiven Azoospermie mit deutlich reduzierten Hodenvolumina werden Vorteile in der mikroskopisch unterstützten, mikrochirurgischen Technik gesehen, die eine gezielte Probenentnahme aus den optisch am besten erhaltenen Arealen des Hodens erlaubt (Marconi et al. 2012).

Bei zentralen Verschlüssen in der Prostata kann eine transurethrale Resektion des Ductus ejaculatorius erwogen werden (Jungwirth et al. 2018).

6 Fertilitätsprotektion: Kryospermakonservierung

Bei der Behandlung von Krebserkrankungen sind langfristige Nebenwirkungen der Therapie und Belange der Lebensqualität einschließlich des Erhalts der Fertilität von zunehmender Bedeutung. Zu den häufigsten malignen Erkrankungen mit guten Überlebens- und Heilungschancen gehören bei jungen Männern Hodentumoren, Morbus Hodgkin bzw. Non-Hodgkin-Lymphome sowie Leukämien. Hierbei ist das Ausmaß der Fertilitätsschädigung infolge einer Chemotherapie und/oder Radiatio nicht sicher vorherzusagen; die Chancen einer Erholung der Spermatogenese sind von Regime, Dosis der Noxen und individuellen Faktoren abhängig (Trottmann et al. 2007; Tournaye et al. 2014). Darüber hinaus sind potenziell gonadotoxische Medikationen bei Autoimmunerkrankungen sowie nach Organtransplantationen zu berücksichtigen (Semet et al. 2017), ebenso operative Eingriffe, die sich auf die Funktion der Reproduktionsorgane auswirken. Hierzu sind auch Störungen des Samentransports wie z. B. eine retrograde Ejakulation zu rechnen.

Therapeutisch wirksame Methoden, die Hoden vor den gonadotoxischen Effekten von Chemotherapeutika oder einer Radiatio zu schützen, stehen derzeit nicht zur Verfügung. Die einzige, klinisch seit Jahrzehnten etablierte Maßnahme zur Fertilitätsprotektion beim Mann besteht in der Kryokonservierung von Spermien.

Bei bis zu 65 % der Patienten mit den o. g. malignen Erkrankungen finden sich allerdings bereits vor Therapiebeginn Einschränkungen der Ejakulatqualität, in 3–18 % der Fälle eine Azoospermie. In der letztgenannten Situation kann eine Hodenbiopsie zur testikulären Spermienextraktion („Onko-TESE“) in Betracht gezogen werden (Tournaye et al. 2014; Auger et al. 2016).

6.1 Indikationen für die Kryospermakonservierung

Die Indikationen zur Kryokonservierung menschlicher Spermien wurden durch die Einführung neuer reproduktionsmedizinischer Methoden erheblich erweitert (Köhn und Schuppe 2017). Seit Einführung der assistierten Fertilisation mittels ICSI können auch Ejakulate mit stark eingeschränkter Qualität eingefroren und erfolgreich eingesetzt werden. Ebenso ist die Kryokonservierung epididymaler sowie testikulärer Spermien für eine spätere assistierte Fertilisation möglich (Salzbrunn et al. 1996; Tournaye et al. 1999; Abschn. 3.5).

Indikationen für eine Kryokonservierung von Spermien

  • Fertilitätserhalt vor Chemotherapie, Gabe anderer potenziell gonadotoxischer Pharmaka, Radiatio, fertilitätsgefährdenden operativen Eingriffen (Orchidektomie, retroperitoneale Lymphadenektomie etc.)

  • Durchführung von Maßnahmen der assistierten Reproduktion
    • Reserve bei großen intraindividuellen Schwankungen der Ejakulatqualität

    • Mangelnde Verfügbarkeit des Partners zum Zeitpunkt der Behandlung

    • Kryokonservierung epididymaler bzw. testikulärer Spermien

  • Spermienaufbereitung bei Behandlung HIV-diskordanter Paare

  • Fertilitätsprophylaxe vor Vasektomie/nach mikrochirurgischer Refertilisierung

  • Spendersperma für heterologe Inseminationen (Freigabe der Proben erst nach Quarantänelagerung über mind. 6 Monate und wiederholter infektiologischer Testung des Spenders)

  • Ejakulatproben für interne und externe Qualitätssicherungsprogramme

  • Forschungszwecke

6.2 Aufklärung und Inanspruchnahme

Die Kryokonservierung von Spermien als Präventivmaßnahme sollte grundsätzlich sowohl erwachsenen Männern mit noch nicht begonnener bzw. nicht abgeschlossener Familienplanung als auch betroffenen Jugendlichen vor Beginn fertilitätsschädigender Therapien angeboten werden. Bei der Beratung müssen neben dem Risiko des Fertilitätsverlustes durch Erkrankung und bevorstehende Therapie sowie Fragen der Fertilitätsprognose notwendige begleitende Untersuchungen, organisatorische Aspekte und Möglichkeiten der späteren Verwendung der Kryospermaproben für eine assistierte Reproduktion angesprochen werden. Hierzu gehören Details eines Vertrages über die Probenlagerung einschließlich Depotgröße und Kosten, eine andrologische Untersuchung inklusive Hormonstatus und standardisierter Ejakulatanalyse nach WHO, die mikrobiologische Untersuchung des Ejakulats sowie obligat der Ausschluss relevanter Infektionen (HIV, Hepatitis-Viren) (Bundesärztekammer 2018; WHO 2010). Auch andrologische Nachsorgeuntersuchungen zur Überprüfung der reproduktiven Funktionen sollten empfohlen werden, in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Therapieregime frühestens 9–12 Monate nach Therapieende.

Umfrageergebnisse zeigen leider, dass nur ca. die Hälfte der betroffenen Patienten eine entsprechende Beratung durch ihre betreuenden Onkologen erhalten (Schover et al. 2002). Das Thema Fertilitätsprotektion wird offenbar häufig aus falsch verstandener Scham bzw. aufgrund vermeintlicher organisatorischer Hemmschwellen gemieden. Andererseits sind ca. 50 % onkologisch erkrankter Männer an einer Kryokonservierung ihrer Spermien interessiert, insbesondere diejenigen, die zum Zeitpunkt der Diagnose noch kinderlos sind. Eine prognostisch relevante Therapieverzögerung tritt durch die Abgabe von ein bis drei Ejakulaten nicht ein.

Die Abrufraten von Kryospermaproben für Maßnahmen der assistierten Reproduktion liegen nur bei 4–16 % (Köhn und Schuppe 2017). Die Anlage eines Spermienkryodepots als Fertilitätsreserve trägt jedoch nicht zuletzt auch zur psychischen Entlastung der Betroffenen während und nach der onkologischen Therapie bei.

6.3 Durchführung der Kryokonservierung von Spermien oder Hodengewebe

Im konventionellen Verfahren („slow freezing“) werden steril gewonnene Ejakulatproben nach vollständiger Verflüssigung und standardisierter Analyse (WHO 2010) zu gleichen Volumenanteilen mit einem Kryoprotektivum versetzt, in geeignete Gefäße gefüllt (meist sog. Straws mit 250–500 μl Volumen) und manuell, semiautomatisch oder vollprogrammiert schrittweise bis auf −196 °C abgekühlt. Der Zusatz eines Kryoprotektivums sowie die Optimierung der Einfriergeschwindigkeit sind erforderlich, um intrazelluläre Eiskristallbildung und osmotische Schädigung der Spermien zu reduzieren. Zur dauerhaften Lagerung werden die Proben in Kryobehälter verbracht, je nach Ausstattung in die Flüssigphase oder in die Gasphase des Stickstoffs. Analog lassen sich unter Zusatz von Kryoprotektivum auch native Hodengewebsproben kryokonservieren (Salzbrunn et al. 1996).

Durch „slow freezing“ können Spermienintegrität (z. B. DNA-Fragmentation) und -funktion (z. B. Motilitätsverlust) geschädigt werden. Die Erholungsrate („recovery rate“) der Motilität nach dem Gefrier-/Auftauvorgang beträgt in Abhängigkeit von der Ejakulatqualität 40–80 % (Köhn und Schuppe 2017). Hierbei weist die Gefrierfähigkeit humaner Spermatozoen z. T. erhebliche intra- und interindividuelle Schwankungen auf. Andererseits belegen Fallberichte über eine erfolgreiche Verwendung kryokonservierter Spermien für intrauterine Inseminationen, dass selbst nach Lagerungszeiten von bis zu 28 Jahren die für die Fertilisation biologisch wichtigen Spermienfunktionen erhalten bleiben (Clarke et al. 2006).

Eine Alternative zum „slow freezing“ stellt die Vitrifikation dar, bei der Spermien durch ultraschnelles Einfrieren auch ohne Kryoprotektivum unter Erhalt der Vitalität kryokonserviert werden können. Bei dieser Methode wird ein geringes Probenvolumen direkt in flüssigen Stickstoff eingetaucht, auch eine Lagerung von Proben bei −86 °C ist möglich (Isachenko et al. 2004; Sanchez et al. 2012). Die Vitrifikation ist v. a. zur Kryokonservierung und Lagerung von Proben mit geringer Spermienzahl geeignet, hat sich bisher jedoch nicht als Routinemethode durchgesetzt.

Der Einfriervorgang und die Lagerung von Spermien bzw. Hodengewebsproben ist lückenlos zu dokumentieren. Hierbei sollten die Identität des Patienten, Kennzeichnung, Aufbereitung und Konfektionierung der Proben, jeweilige Platzierung im Lagerbehälter sowie die Entnahme für Therapiemaßnahmen bzw. die Vernichtung von Proben jeweils von zwei Personen geprüft und dokumentiert werden. Ebenso sind die Lagerbedingungen kontinuierlich zu überwachen. Für potenziell infektiöse Proben ist eine „Quarantäne“-Lagerung in einem gesonderten Kryobehälter erforderlich.

6.4 Kryosperma: Fertilisierungspotenzial und genetische Risiken

Schwangerschaftsraten unter Verwendung kryokonservierter Spermien werden mit 17–42 % angegeben, wobei die besten Ergebnisse mittels IVF/ICSI erzielt werden (Tournaye et al. 2014). Vergleichende Untersuchungen mit frischem und gefrorenem Spendersperma ergaben keine Unterschiede der Fertilisierungsraten und Schwangerschaftsraten nach IVF oder ICSI (Deutsches IVF-Register 2004; Borges et al. 2007). Auch bei Kryokonservierung epididymaler Spermatozoen sind bisher keine eindeutig negativen Effekte auf die Fertilisierungs- und Schwangerschaftsraten nach ICSI berichtet worden.

Genetische Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung kryokonservierter Spermatozoen können auf die Grunderkrankung zurückzuführen sein oder aus potenziell mutagenen Behandlungsregimen wie Chemotherapie und Radiatio, der Kryokonservierung selbst sowie den Verfahren der assistierten Fertilisation resultieren (Choy und Brannigan 2013; Kopeika et al. 2015). Obwohl bei Patienten mit Krebserkrankungen bereits vor Therapie vermehrt Spermatozoen mit DNA-Schäden nachweisbar sind und auch die Kryokonservierung zu einer erhöhten Rate derartiger Schäden beiträgt, liegen keine Hinweise auf besondere genetische Risiken bei der Verwendung kryokonservierter Spermatozoen vor. Die verfügbaren epidemiologischen Daten zeigen, dass für die Nachkommen von Patienten mit malignen Erkrankungen kein erhöhtes Risiko für genetische Defekte oder Malformationen nach Therapie besteht (Winther et al. 2012). In einer Studie wurde allerdings ein gering erhöhtes Risiko für Malformationen gefunden (Ståhl et al. 2011). Gegebenenfalls ist jedoch eine genetische Beratung bei Kinderwunsch nach malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte bzw. vor der Verwendung kryokonservierter Spermien sinnvoll.

6.5 Testikuläre Stammzellen: Perspektiven der Fertilitätsprotektion

Zu den derzeit noch experimentellen Verfahren zur Erhaltung einer Fertilitätsreserve zählt die Gewinnung von Stammzellen der männlichen Keimbahn aus Hodengewebsproben mit dem Ziel einer späteren Autotransplantation oder ektopen Xenotransplantation (in immundefiziente Mäuse) bzw. einer Spermatogenese in Organkulturen in vitro bis zu Spermien, die zumindest für eine IVF/ICSI verwendbar sind (Gossens et al. 2013). Besonders relevant sind Fortschritte auf diesem Gebiet für präpubertäre Jungen, bei denen die Option der Kryokonservierung ejakulierter Spermien oder konventionell prozessierter Hodenbiopsien wegen der noch nicht initiierten Spermatogenese entfällt. Auf europäischer Ebene laufen derzeit Programme, für betroffene Jungen die Entnahme und spezielle Kryokonservierung von Hodengewebe für eine spätere Isolierung und Verwendung testikulärer Stammzellen anzubieten (Picton et al. 2015; Stukenborg et al. 2018).

6.6 Rechtliche Aspekte

Besteht bei einer Therapiemaßnahme das Risiko eines Verlustes der Zeugungsfähigkeit, muss der betroffene Patient nach aktueller Rechtsprechung auf die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien hingewiesen werden.

Bei Inanspruchnahme regelt ein Vertrag zwischen der versorgenden Einrichtung und dem Patienten die Bedingungen der Probenlagerung. Hierbei ist zu beachten, dass nach deutschem Recht kryokonservierte Sperma- bzw. Hodengewebsproben nach dem Tod des Patienten nicht mehr verwendet werden dürfen und zu vernichten sind.

Für alle Institutionen, die Gewebe entnehmen und weiterverarbeiten, ist die Umsetzung der EG-Richtlinie 2004/23/EG in deutsches Recht in Form des „Gewebegesetzes“ seit dem 1. August 2007 verbindlich. Für die Entnahme, Lagerung und Weiterverarbeitung humaner Spermien muss eine Genehmigung gemäß § 20b und § 20c Arzneimittelgesetz bei der zuständigen Behörde beantragt werden.

7 Kontrazeption beim Mann

Die Verfügbarkeit kontrazeptiver Methoden für Frau und Mann wird weltweit als wichtiger Aspekt der reproduktiven Gesundheit angesehen. Neben den vergleichsweise unsicheren Methoden wie Coitus interruptus und periodische Abstinenz stehen auf Seiten des Mannes die Anwendung von Kondomen sowie die dauerhafte Sterilisation durch Vasektomie (3 % der Männer; nur bei abgeschlossener Familienplanung) zur Verfügung, sind jedoch wesentlich weniger verbreitet als weibliche Methoden. Seit vielen Jahren werden Studien zur hormonellen Kontrazeption beim Mann durchgeführt. Bisher konnte das Ziel einer reversiblen Azoospermie nur mithilfe injizierbarer Testosteronpräparate oder synthetischer Androgene erreicht werden, wobei in klinischen Studien v. a. Kombinationen mit Gestagenderivaten oder GnRH-Antagonisten erprobt wurden (z. B. Testosteron-Undecanoat 1000 mg plus Norethisteron-Enanthat 200 mg alle 8 Wochen i.m.) (Behre et al. 2016).

Eine „Pille für den Mann“ steht bisher nicht zur Verfügung.

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Copyright information

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • Hans-Christian Schuppe
    • 1
    Email author
  • Frank-Michael Köhn
    • 2
  • Klaus Steger
    • 3
  1. 1.Sektion Konservative Andrologie/Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und AndrologieUniversitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH, GmbH – Standort Giessen/Justus-Liebig-Universität GiessenGießenDeutschland
  2. 2.AndrologicumMünchenDeutschland
  3. 3.Sektion Molekulare Andrologie/Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und AndrologieJustus-Liebig-Universität, Biomedizinisches ForschungszentrumGießenDeutschland

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