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Virusinfektionen und antikörpervermittelte Krankheiten des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen

  • David NadalEmail author
  • Matthias Kieslich
  • Martin Häusler
  • Andreas van Baalen
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Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Unter Enzephalitis versteht man eine Entzündung des Hirnparenchyms und unter Meningitis eine Entzündung der Hirnhäute. Erstere kann direkt erregerbedingt oder infektionsassoziiert sein oder eine nicht erregerbedingte Ätiologie haben. Dieser Abschnitt behandelt die viral bedingten Enzephalitiden und die wichtigsten nichtinfektiösen Ursachen sowie die viralen Meningitiden.

1 Virusenzephalitis

Definition

Unter Enzephalitis versteht man eine Entzündung des Hirnparenchyms. Sie kann direkt erregerbedingt oder infektionsassoziiert auftreten oder eine nicht erregerbedingte Ätiologie haben. Dieser Abschnitt behandelt die Gruppe der viral bedingten Enzephalitiden und der wichtigsten nichtinfektiösen Differenzialdiagnosen.

Epidemiologie und Ätiologie

Die virale Enzephalitis ist relativ selten. Ihre Inzidenz hat seit Einführung der Polioimpfung deutlich abgenommen und beträgt in den westlichen Ländern ca. 10,5–13,8:100.000. Betroffen sind alle Altersgruppen. Global betrachtet sind Enteroviren und Arboviren häufige Erreger mit Häufigkeitsspitzen im Sommer und Herbst. Bei Arboviren variieren Inzidenz und Virustyp weltweit je nach Region. In Europa und der ehemaligen Sowjetunion ist die Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) am verbreitetsten. Sie ist endemisch und tritt von Frühjahr bis Herbst auf. In Mittelitalien ist das Toscana-Virus eine häufige Ursache der akuten Meningoenzephalitis, in Asien die Japanische-B-Enzephalitis mit >20.000 Fällen pro Jahr, die weltweit größte Zahl arboviraler Enzephalitiden. In Amerika und Südamerika wird die Arbovirus-Enzephalitis je nach Region und Virus unterschiedlich benannt: Western-Equine-, Eastern-Equine-, Venezuelan- und LaCrosse-Enzephalitis sind dort die häufigsten Formen. Rabies ist in den westlichen Ländern seit der Impfung von Haustieren verschwunden, jedoch in Entwicklungsländern weiterhin ein Problem.

Rund 20 % der Enzephalitiden mit nachgewiesenem Erreger (nur 40 % aller Fälle) werden durch Herpes-simplex-Virus(HSV)-1 verursacht. Die HSV-Enzephalitis ist zudem auf Grund der klinisch oft schweren Verläufe und der medikamentösen Therapierbarkeit eine sehr präsente Virusenzephalitisform. Sie wird bei Kindern und Erwachsenen fast ausschließlich durch HSV-1 verursacht (Inzidenz 1:250.000–1:500.000). In den ersten 3 Lebensmonaten und bei immunsupprimierten Patienten ist HSV-2 für den größeren Anteil der HSV-Enzephalitiden verantwortlich.

Pathogenese

Es handelt sich um eine ungewöhnliche Komplikation einer Virusinfektion. Weitet sich diese auf das ZNS aus, sind meist entweder die Meningen (virale oder aseptische Meningitis, Abschn. 2) oder die Meningen und in leichter Form das Hirnparenchym (Meningoenzephalitis) betroffen. Die alleinige Entzündung des Hirnparenchyms (Enzephalitis) bleibt die Ausnahme.

Jedes Virus zeigt einen eigenen Zelltropismus und unterschiedlich starken Zellbefall (Abb. 1). HIV-1 befällt im ZNS vor allem Makrophagen und Mikroglia, Poliovirus vor allem Motoneuronzellen, Rabiesvirus das limbische System und Mumpsvirus bei Neugeborenen die Ependymzellen. Während Mumpsvirus nur zu leichter zellulärer Dysfunktion führt, bedingen HSV und Eastern-Equine-Encephalitis-Virus meist ausgeprägten Zellschaden und -untergang. Dennoch lassen weder betroffene Zellen noch Stärke des Zellschadens sicher auf die Ätiologie schließen.
Abb. 1

Pathogenese der Enzephalitis. (HSV Herpes-simplex-Virus, VZV Varizella-zoster-Virus, NK Natural-killer-Zellen, Makrophage, T T-Lymphozyt, B B-Lymphozy)

Je nach Eintrittspforte vermehrt sich das Virus primär an Schleimhäuten, im retikuloendothelialen System oder an anderen Geweben, bevor es in das ZNS übertritt. Dies kann hämatogen, was weitaus am häufigsten ist, nach Durchkreuzen der Blut-Hirn-Schranke (Arbo-, Mumps-, Enterovirus) oder durch retrograden axonalen Transport (Rabiesvirus, HSV, Varizella-zoster-Virus) geschehen (Abb. 1).

Bei HSV-1 kann die Infektion des ZNS auch retrograd über den Tractus olfactorius erfolgen. In der Regel führt bei HSV erst eine Reaktivierung zum ZNS-Befall mit Enzephalitis. Ausnahme ist die subpartale Infektion mit HSV-2 beim Neugeborenen.

Arboviren werden durch Vektoren wie Insekten oder Zecken übertragen, replizieren lokal in der Haut und gelangen nach transitorischer Virämie zum retikuloendothelialen System, insbesondere in Milz, Leber und Lymphknoten, sowie gelegentlich zu Muskeln. Nach weiterer Replikation und sekundärer Virämie kann es zu einem Befall anderer Organe, einschließlich des ZNS kommen.

Zur Durchkreuzung der Blut-Hirn-Schranke benutzen Viren drei verschiedene Mechanismen: direkte Infektion der Endothelzellen der zerebralen Kapillaren, transepitheliale Transportmechanismen oder Transport im Innern von Blutzellen (Abb. 1).

Pathologie

Die akute virale Enzephalitis ist die Folge eines Virusbefalls von Zellen im ZNS. Alle Zellarten des ZNS können befallen werden. Es folgen perivaskuläre Entzündung, Nervenzellzerstörung, Neuronophagie und Gewebsnekrose. Diese Prozesse können diffus, fokal oder multifokal ablaufen. Betroffen ist vor allem die graue Substanz mit Befall des Kortex, der Kerne der Basalganglien, des Thalamus, des Hypothalamus sowie auch des Rückenmarks. Während HSV typischerweise die temporale sowie orbitofrontale Region des Gehirns befällt, führt die Enterovirus-Enzephalitis meist zu einem diffusen Gehirnbefall, die Parechovirusinfektion des Neugeborenen zu Läsionen des Marklagers und die schweren FSME-Verlaufsformen zu einem Befall der Basalganglien und Thalami. Weitere Prädilektionsstellen sind Kleinhirn und Hirnstamm.

Klinische Symptome und Verlauf

Die Symptomatik kann von leichter febriler Erkrankung mit Kopfschmerzen bis zur fulminanten Erkrankung mit fokal neurologischem Defizit, epileptischen Anfällen und Koma variieren.

Erstes und wichtigstes Zeichen ist das plötzliche Auftreten einer febrilen Krankheit. Nackensteifigkeit und Lichtscheu manifestieren sich bei Mitbeteiligung der Meningen. Art und Stärke der neurologischen Symptome sind nur zu einem geringen Teil durch die Virusart bedingt. Vielmehr bestimmen die Lokalisation, das Ausmaß der Entzündung und des assoziierten Hirnödems die Symptomatik und insbesondere die Stärke der Vigilanzveränderung. Komplizierend können sich ein Hydrozephalus, Hirnnervenausfälle, eine Dysfunktion des hypothalamischen Systems und eine Einklemmung im Tentoriumschlitz oder im kraniokaudalen Übergang mit Todesfolge entwickeln. Bei Befall der Hypothalamus-Hypophysen-Region können Hypothermie, Poikilothermie, zentraler Diabetes insipidus und inadäquate ADH-Sekretion auftreten. Bei assoziiertem Befall des Rückenmarks können schlaffe Paresen mit Verlust der Muskeleigenreflexe, Sensibilitätsstörungen sowie eine neurogene Blasen-Mastdarm-Lähmung hinzukommen.

Herpes-simplex-Virus

Bei der HSV-Enzephalitis führt der Befall der Temporalregion häufig primär zu einem fokalen epileptischen Anfall. An eine HSV-Enzephalitis sollte vor allem dann gedacht werden, wenn ein Kind mit febrilem epileptischen Anfall, auch beim initialen Verdacht auf Fieberkrampf, postiktal wesens- bzw. vigilanzverändert bleibt.

Die HSV-Infektion beim Neugeborenen kann sich in drei verschiedenen Formen manifestieren, wobei ca. 50 % der Fälle einen Befall des ZNS zeigen (Tab. 1).
Tab. 1

Klinik, Häufigkeit und Prognose der Herpes-simplex-Infektion beim Neugeborenen

Befall

Häufigkeit (%)

Letalität (%)

ZNS-Befall

Haut, Augen, Mund

45

?

Hämatogen; ZNS-Beteiligung ausschließen!

Enzephalitis

35

50

Neuronal

Disseminierte Krankheit

20

90

Hämatogen; ¾ der Fälle mit ZNS-Beteiligung

Varizella-zoster-Virus

Das VZV verursacht eine parainfektiöse Zerebellitis mit Ataxie in rund 1:4000 Fällen und äußerst selten eine direkt VZV-bedingte akute Enzephalitis.

Zytomegalievirus

Bezüglich der ZNS-Komplikationen der angeborenen Zytomegalievirus-Infektion sei auf Kap. „Herpesvirus-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen“ verwiesen.

Humanes-Herpes-Virus-6, Humanes-Herpes-Virus-7

HHV-6, die Ursache des Exanthema subitum (Dreitagefieber), ist in ca. 10 % der Fälle mit Fieberkrämpfen kombiniert und führt nur selten zur (Meningo-)Enzephalitis, jedoch mit optional fatalem Verlauf. Gefährdet dafür sind insbesondere immunkomprimierte Patienten. Betroffen sind in über 90 % der Fälle Säuglinge.

HHV-7 kann, allerdings seltener als HHV-6, Fieberkrämpfe sowie eine akute Hemiplegie und eine (Meningo-)Enzephalitis verursachen.

Masernvirus, Mumpsvirus, Epstein-Barr-Virus

Auch Masern- sowie Mumps- und Epstein-Barr-Virus-Infektionen können mit einer Enzephalitis als Komplikation einhergehen.

Eine Sonderform der masernbedingten Enzephalitis stellt die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) dar. Betroffen sind Kinder und Jugendliche, die früh, in der Regel vor dem 2. Lebensjahr, eine Maserninfektion durchgemacht haben und klinisch mit Verlust intellektueller Funktionen, epileptischen Krampfanfällen, Myoklonien, Ataxie, extrapyramidalen Bewegungsstörungen und Pyramidenbahnzeichen auffallen. Diagnostisch ist der Nachweis von periodischer hochamplitudiger paroxysmaler δ-Aktivität (Radermecker-Komplexe) im EEG sowie der serologische Nachweis von Masernantikörpern im Liquor. Bei rein symptomatischer Behandlungsoption ist der Verlauf ungünstig.

Humanes-Immundefizienz-Virus-1

Der Befall des ZNS durch HIV-1 bei antiretroviral unbehandelten Kindern wird HIV-1-assoziierte progressive Enzephalopathie (PE) genannt.

Besonderheiten der HIV-1-Enzephalopathie bei Kindern

  • Aseptische Meningitis

  • Störung des Hirnwachstums, Entwicklung einer Mikrozephalie

  • Meist Verhaltensauffälligkeiten

  • Bewegungsstörungen und Zerebralparesen

  • Diffuse Affektion der weißen Substanz (Leukenzephalopathie)

  • Teilweise Verkalkungen in den Basalganglien

  • Eventuell kombinierte opportunistische Infektionen des ZNS (z. B. Toxoplasmose, Kryptokokken)

Unterschieden wird zwischen einer Früh- („early onset“) und Spätform („late onset“). Bei 75 % der Kinder mit einer HIV-1-Enzephalopathie wird diese vor dem Alter von 3 Jahren diagnostiziert.

Enteroviren

Enteroviren verursachen in der Regel eine aseptische, manchmal sogar subklinische Meningitis oder Enzephalitis, beim immundefizienten Patienten auch eine chronische Meningoenzephalitis. Sie treten in den Sommermonaten gehäuft auf. Die perinatale Echovirus- und Coxsackievirus-Enzephalitis zeigt schwere und teilweise fatale Verläufe. Die Infektion mit Poliovirus verläuft zu 90–95 % inapparent. 4–8 % der Kinder entwickeln eine aseptische Meningitis, von der sie sich innerhalb von 5–10 Tagen erholen. Eine paralytische Erkrankung tritt in 1–2 % der Fälle auf. Sie verläuft in der Regel biphasisch mit einer initialen selbstlimitierten leichten Erkrankung. Es folgen hohes Fieber, heftige Muskelschmerzen und Verlust der Reflexe. Die Lähmung tritt plötzlich auf und dehnt sich innerhalb weniger Stunden auf eine oder mehrere Extremitäten aus. Asymmetrische Parese oder Paralyse ist charakteristisch. Proximale Muskelgruppen sind häufiger betroffen als distale. Hirnnerven sind in 5–35 % der Fälle betroffen. Bedingt durch die etablierten Impfprogramme ist Europa inzwischen poliofrei.

FSME-Virus

Die Frühsommermeningoenzephalitis verläuft bei Kindern in der Regel leicht. Selten treten neurologische Folgezustände auf. Bei schweren Verläufen dominieren Vigilanzminderung und epileptische Anfälle mit in der Magnetresonanztomografie (MRT) darstellbaren T2-Signalerhöhungen im Bereich des Mesenzephalons, der Pons und insbesondere des Thalamus und der Basalganglien.

Rabiesvirus

Die Übertragung des Rabiesvirus (Tollwut) erfolgt meist durch Hundebisse oder Kontakt zu wilden Tieren. Das Erregerreservoir stellt in Europa vor allem der Fuchs dar. Nach einer Inkubationszeit von in der Regel 1–2 Monaten zeigen sich in der Prodromalphase Schmerzen und Parästhesien an der heilenden Bisswunde, unspezifische grippale Symptome, nachfolgend „rasende“ Wutzustände mit Hydrophobie, Überstreckung des Rumpfes und Kontraktionen der Gesichtsmuskulatur, ferner Erregungszustände mit Halluzinationen und im Weiteren ein fataler Verlauf.

Diagnose

Die Diagnose einer Virusenzephalitis beruht meist auf klinischen Befunden. Der Erregernachweis gelingt nur in weniger als der Hälfte der Fälle. Er ist jedoch aus therapeutischen und prognostischen Gründen unbedingt anzustreben.

Wichtige Hinweise auf den möglichen Erreger (Tab. 2) liefert oft die Anamnese. Fragen nach früheren Impfungen, Herkunft, Reisen, Insektenstichen oder Zeckenstichen, Kontakt mit (tollwütigen) Tieren, viralen Krankheiten sowie Exanthemen beim Patienten oder in seiner Familie sind unabdingbar. Je nach jahreszeitlichem Auftreten kann das Erregerspektrum eingegrenzt werden.
Tab. 2

Häufigste Erreger der akuten viralen Enzephalitis, relative Häufigkeit je nach Alter des Patienten und mikrobiologische Diagnostik, die mit den Laborspezialisten wegen der lokalen Möglichkeiten und bei Wahrscheinlichkeit von hier nicht aufgeführten Erregern vorbesprochen werden sollte

Viren

Relative Häufigkeit

Nachweis des Erregers

Nachweis der Immunantworta

<1. LM

>1. LM

RA

ST

U

BI

L

NPS

S

Lb

Enteroviren

Poliovirus

(+)

(+)

K

K

  

PCR

   

Coxsackie-/Echovirus

+++

+++

K

K

  

PCR

   

Enteroviren 70/71

+

+

K

K

  

PCR

   

Paramyxoviren

Masern/Mumps

+

K

    

K

sAK

iAK

Arboviren

        

sAK

iAK

FSME-Virus

+

      

sAK

iAK

Toscana-Virus

((+))

+

      

sAK

iAK

JE-Virus

(+)

++

      

sAK

iAK

Rubella

+

+

K

 

K

   

sAK

iAK

Herpesviren

HSV-1

+

++

K

  

K, EM

PCR

 

sAK

iAK

HSV-2

++

+

K

  

K, EM

PCR

 

sAK

iAK

VZV

((+))

(+)

K

  

K, EM

PCR

 

sAK

 

CMV

(+)

(+)

K

 

K, Ag

 

PCR

 

sAK

 

EBV

(+)

    

PCR

 

sAK

iAK

HHV-6

(+)

    

PCR

 

sAK

iAK

HHV-7

(+)

    

PCR

 

sAK

iAK

Rabiesc

          

HIVd

(+)

+

    

PCR, Ag

 

sAK

 

Respiratorische Viren

(+)

(+)

Ag, K

    

Ag, K

  

Ag Antigen, AK Antikörper, BI Bläscheninhalt, CMV Zytomegalievirus, EBV Epstein-Barr-Virus, EM Elektronenmikroskopie, FSME Frühsommermeningoenzephalitis, HHV Humanes-Herpes-Virus, HIV Humanes-Immundefizienz-Virus, HSV Herpes-simplex-Virus, iAK intrathekale AK/gepaartes Serum + Liquor, JE japanese encephalitis, K Kultur, L Liquor, LM Lebensmonat, NPS Nasopharyngealsekret, PCR Polymerase-Kettenreaktion, RA Rachenabstrich, S Serum, sAK Serum-AK/gepaarte Seren, ST Stuhl, U Urin, VZV Varizella-zoster-Virus;

aDie Immunantwort kann früh im Krankheitsverlauf oder bei Immundefekt fehlen.

bIntrathekale Antikörper

cAntigen-Nachweis im Korneaabstrich, Hauptgewebe und in der Hirnbiopsie. Kultur des Sputums, des Rachenabstrichs und von peripherem Nervengewebe. Bei Nichtgeimpften: sAK und iAK.

dPCR und Ag im Serum

Immundefiziente Patienten

Die Enzephalitis beim immundefizienten Patienten stellt eine besondere Situation dar. Das Spektrum der zu suchenden Erreger muss ausgeweitet werden. Bei humoralem Immundefekt muss an die chronische Enteroviren-Meningoenzephalitis gedacht werden, bei primärem oder sekundärem zellulärem Immundefekt an die progressive multifokale Leukenzephalopathie durch Polyomaviren (inklusive JC-Virus), die subakute HSV-Infektion, die subakute Maserninfektion, die progressive Rötelninfektion (Panenzephalitis), die HIV-1-Enzephalopathie sowie zusätzlich an Zytomegalievirus, VZV und nichtviral vor allem an Toxoplasma gondii und Cryptococcus neoformans.

Ergibt sich klinisch der Verdacht auf eine möglicherweise virale Enzephalitis, muss diesem sofort diagnostisch nachgegangen werden. Hier stehen vor allem die Lumbalpunktion mit dem Ziel des Nachweises einer Pleozytose und des direkten oder indirekten Erregernachweises, z. B. durch spezifische Antikörper, Antigene, PCR bzw. eine intrathekale Immunreaktion, und die kranielle MRT mit Kontrastmittel an erster Stelle (Cave! Initial ist die Diffusion gestört und die Kontrastmittelaufnahme erfolgt erst im Verlauf!), gefolgt von der Elektroenzephalografie (EEG).

Magnetresonanztomografie

Eine computertomografische Untersuchung ist in der Frühphase oft wenig hilfreich, da parenchymatöse Prozesse initial nicht dargestellt werden können. Möglicherweise findet man Hinweise auf ein fokales oder diffuses Hirnödem. Die MRT ist hier deutlich sensitiver und stellt die diagnostische Methode der Wahl zur Darstellung enzephalitischer Parenchymveränderungen, von Ödemen oder einer Blut-Hirn-Schrankenstörung dar. Fokale Ödeme in der Temporalregion sind ein starkes Indiz für eine HSV-1-Enzephalitis. Die MRT stellt die wichtigste differenzialdiagnostische Untersuchung dar (siehe unten, Differenzialdiagnose). Die MR-Spektroskopie kann bei der oft schwierigen Differenzialdiagnose Hirnstammenzephalitis vs. Hirnstammtumor hilfreich sein.

Liquordiagnostik

Unmittelbar nach der klinischen und neurologischen Untersuchung sollte bei Kindern ohne Bewusstseinsstörung oder andere neurologischen Symptomen (z. B. Hemiparese) sofort eine Lumbalpunktion (LP) erfolgen. Insbesondere bei Verdacht auf Hirndruckzeichen (z. B. Koma, erweiterte und lichtstarre Pupillen), sollte vor einer LP eine Bildgebung erfolgen, um einen erhöhten intrakraniellen Druck als Kontraindikation auszuschließen. Der Liquor zeigt bei viralen Infektionen meist eine Pleozytose mit Überwiegen der mononukleären Zellen, eine leicht erhöhte Protein- und eine normale Glukosekonzentration. Bei 3–5 % der Patienten sind unabhängig von der Schwere der Enzephalitis die Liquor-Parameter normal. Im Anfangsstadium können polynukleäre Zellen überwiegen und die Glukosekonzentration erniedrigt sein. Die Liquorkultur auf Viren ist meist unergiebig. Stark an Bedeutung hat hingegen die Polymerase-Kettenreaktion(PCR)-Untersuchung des Liquors gewonnen. Die PCR-Untersuchung bietet die Vorteile eines Resultats innerhalb von Stunden, einer höheren Sensitivität als die Kultur und einer fast 100-prozentigen Antigenspezifität. Aber auch die initiale Liquoruntersuchung kann z. B. bei einer HSV-Enzephalitis eine negative PCR aufweisen. Deshalb sollte bei einem begründbaren klinischen Verdacht auf HSV-Enzephalitis auch bei negativer PCR eine Aciclovir-Therapie begonnen und eine erneute Lumbalpunktion, z. B. 2–7 Tage später durchgeführt werden. Weitere wichtige Liquorparameter sind die intrathekalen Immunglobulinfraktionen (Reiber-Schema, oligoklonale Banden), das Liquorlaktat und der Liquoröffnungsdruck.

Elektroenzephalografie

Das EEG ist sehr sensibel, aber wenig spezifisch. Es zeigt meist eine allgemeine diffuse oder fokale Verlangsamung, epilepsietypische Potenziale oder periodische Muster (PLED, „periodic lateralized epileptiform discharges“, Radermecker-Komplexe). Lokalisieren sich diese Veränderungen in der Temporalregion, ist dies ein starker Hinweis – jedoch kein Beweis – für eine HSV-Enzephalitis, denn fokale Veränderungen im EEG werden auch durch andere Viren verursacht.

Jegliche diagnostische Bemühungen sollten bei gravierender Klinik und begründetem Verdacht auf eine virale Enzephalitis die Initiierung einer antiviralen Therapie nicht verzögern.

Differenzialdiagnose

Verschiedene Ursachen, die jedoch alle eher selten sind, können dem Bild einer akuten viralen Enzephalitis ähneln. Toxoplasmose und Cryptococcus neoformans sind vor allem bei Patienten mit zellulärem Immundefekt gefürchtete Erreger.

Differenzialdiagnosen zur viralen Enzephalitis: „encephalitis-like picture“

  • Infektiöse Enzephalitiden nichtviraler Ätiologie (Bakterien, atypische Bakterien, Pilze, Parasiten)

  • Autoimmunentzündliche Erkrankungen (akute disseminierte Enzephalomyelitis, multiple Sklerose, Rassmussen-Enzephalitis, NMDA-Rezeptorantikörper-Enzephalitis, limbische Enzephalitis, ZNS-Vaskulitiden, z. B. Lupus erythematodes oder sarkoidoseassoziiert)

  • Hämatologisch-onkologische Erkrankung (Hirnstammgliom, Meningiosis leucaemica, hämophagozytierende Lymphohistiozytose)

  • Metabolische Erkrankungen (Organoazidämie, Aminoazidämie, Harnstoffzyklusdefekte, β-Oxidationsdefekte, Mitochondriopathien, Ahornsiruperkrankung, akute intermittierende Porphyrie)

  • Intoxikationen

  • Andere Ursachen (intrakranielle Blutung, Sinusvenenthrombose, Ischämie)

Therapie

Eine gezielte antivirale Therapie ist nur in bestimmten Fällen möglich. Besteht bei einem Kind der Verdacht auf eine HSV-Enzephalitis, muss sofort eine Therapie mit i.v.-Aciclovir (45 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen, bei Neugeborenen bis zu 60 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen) begonnen und bei Bestätigung der Ätiologie für 14–21 Tage weitergeführt werden. Eine schwer verlaufende HHV-6-Enzephalitis kann mit Ganciclovir (10–15 mg/kg KG in 3 Einzeldosen) behandelt werden, da HHV-6 im Gegensatz zu HSV-1 relativ resistent gegen Aciclovir ist. Therapie der Wahl bei Zytomegalievirus-Enzephalitis ist Ganciclovir (10–15 mg/kg KG in 3 Einzeldosen) und/oder Foscarnet (180 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen). Bei Enteroviren-Enzephalitis in der Neugeborenenperiode oder bei Antikörpermangelsyndrom ist ein Behandlungsversuch mit intravenösen Gammaglobulinen möglich.

Die kombinierte Gabe von Steroiden bei Virusenzephalitiden ist umstritten und kann, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, nicht generell empfohlen werden.

Abgesehen von einer möglichst gezielten Therapie sind supportive Therapien mit Kontrolle der epileptischen Anfälle, der Temperatur und der Elektrolyte, Gewährleistung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie Korrektur der Dysfunktion anderer Organe weitere Hauptbestandteile der Therapie. Bei erhöhtem Hirndruck ist eine kontinuierliche Überwachung und bei der Poliomyelitis evtl. eine maschinelle Beatmung notwendig.

Prophylaxe

Aktive Impfung ist die wichtigste Maßnahme zur Reduktion der Morbidität und Letalität durch virale Enzephalitiden. Beste Beispiele sind die Impfungen gegen Masern-, Mumps- und Poliovirus. Sie haben die Enzephalitiden durch diese Viren zum Verschwinden gebracht. Die Impfung gegen FSME wird exponierten Personen in Risikogebieten empfohlen. Die Impfung gegen Japanische-B-Enzephalitis, die häufigste Ursache der akuten viralen Enzephalitis im asiatischen Raum, bietet einen Impfschutz von gegen 80 % bei exponierten Personen. Rabies-Enzephalitis ist seit der Impfung der Haustiere in den westlichen Ländern extrem rar geworden, bleibt aber nach wie vor ein großes Problem in Entwicklungsländern.

Prognose

Die Prognose ist je nach Virus verschieden. Junges Alter, ausgeprägte klinische Symptome, insbesondere tiefer Glasgow-Coma-Scale und Hirnstammbeteiligung, sind per se prognostisch ungünstige Faktoren.

Die HSV-1-Enzephalitis ist ein schweres Krankheitsbild mit oft fatalem Ausgang und schweren neurologischen Folgezuständen. Unbehandelt beträgt die Letalität >70 %. Seit der Anwendung von i.v.-Aciclovir wurde die Letalität auf 19 % gesenkt. Nur 40 % der Kinder zeigen eine komplette Erholung. Schwere neurologische Residualzustände mit Epilepsie, Spastik und geistiger Retardierung sind häufig. Die Prognose der HSV-Enzephalitis beim Neugeborenen ist noch schlechter. Je nach Klinik der Infektion sterben 50–90 % der Neugeborenen. Die Epstein-Barr-Virus-Enzephalitis, die VZV-Enzephalomyelitis sowie die FSME haben eher eine günstige Prognose mit häufigen Restitutiones ad integrum.

2 Virusmeningitis

Bei Vorliegen der Symptome Meningismus, Kopfschmerzen, Fieber und reduzierter Allgemeinzustand ist die virale Meningitis die wichtigste Differenzialdiagnose zur bakteriellen Meningitis. Meist wird sie durch Viren des Genus Enterovirus (Enteroviren, Echoviren, Coxsackieviren) verursacht, welche weltweit vorkommen und im Sommer häufig zu Endemien führen. Meist geht der Meningitis eine Atemwegsinfektion oder Gastroenteritis voraus. Da die Enterovirus-Meningitis in der Regel benigne verläuft, genügt eine symptomatische Therapie mit Analgesie und intravenöser Flüssigkeitsgabe.

Eine rasche Abgrenzung zur bakteriellen Meningitis ist wichtig, da eine indizierte Antibiotikagabe unverzüglich begonnen bzw. eine unnötige Therapie vermieden werden sollte. Die Liquorzytologie alleine ist unzuverlässig, da auch Enteroviren eine Liquorgranulozytose verursachen können. Daher wurden klinische Scores entwickelt, wie der sog. Bacterial Meningitis Score, bei dem das Auftreten eines der folgenden Kriterien eine Antibiotikagabe indiziert: epileptischer Anfall, positives Liquor-Gramdirektpräparat, Blut-Neutrophilenzahl >10.000/μl, Liquorprotein >80 mg/dl oder Liquor-Neutrophilenzahl >1000/μl. Bei hoher Sensitivität ist die Spezifität dieser Scores eingeschränkt, was eine hohe Rate unnötiger Behandlungen bedingt. Andere Ansätze postulieren daher die rasche Durchführung einer Enterovirus-PCR aus Liquor, um bei positivem Befund eine begonnene Antibiotikatherapie zu beenden. Selten kommen jedoch auch Koinfektionen mit Bakterien und Enteroviren vor.

Von der klassischen Enterovirus-Meningitis abzugrenzen sind virale Meningitiden bei Patienten mit Immundefizienz, die protrahierter und schwerer verlaufen können, und Infektionen durch andere Viren.

Die Immundefizienz kann auf einer iatrogenen Immunsuppression (JC-Virus, HSV, HHV-7, West-Nile-Virus, VZV), einer Natalizumabtherapie bei multipler Sklerose (HSV), einer HIV-Infektion (Enteroviren, HSV, VZV) und einer Hypogammaglobulinämie (Enteroviren, West-Nile-Virus) beruhen, aber auch Neugeborene betreffen (HSV, Parechoviren, Enteroviren). Therapeutisch werden eine Beendigung der Immunsuppression, Virostatika (Aciclovir, Ganciclovir) sowie Immunglobuline eingesetzt.

Bei verschiedenen Herpesviren (VZV, EBV, HSV) ist zu bedenken, dass die Meningitis auch nach Virusreaktivierung auftreten kann. Die HSV-Meningitis (oft Typ 2) kann rezidivieren und eine Aciclovirbehandlung erfordern. Die Mumpsmeningitis kann zum Hörverlust führen. Eine weitere Gruppe bilden im Ausland erworbene Infektionen. Einige sind prognostisch günstig (Japanese-Encephalitis-Virus; Sandfly-fever-Viren [Sicilian Virus, Naples-Virus, Toskana-Virus]), andere können in schwere zerebrale Verläufe münden (Dengue-Virus, West-Nile-Virus, Chikungunya-Virus). Spezifische Therapien sind nicht verfügbar.

Die Diagnose viraler Meningitiden erfolgt in der Regel mittels PCR aus Liquor. Bei Verdacht auf einen seltenen Erreger sollte die Diagnostik mit dem virologischen bzw. mikrobiologischen Institut eng abgestimmt werden.

Die Liste weiterer Differenzialdiagnosen ist umfangreich und schließt Infektionen durch Mykobakterien und Pilze, Neoplasien sowie unerwünschte Wirkungen durch Medikamente ein.

3 Antikörpervermittelte Enzephalitiden

Die antikörpervermittelte Enzephalitis ist charakterisiert durch subakute (<3 Monate) Gedächtnisstörungen und Verhaltensänderungen, z. T. mit Bewusstseinseinschränkungen und epileptischen Anfällen. Pleozytose im Liquor und MRT-Veränderungen weisen auf eine autoimmun-vermittelte Ursache hin, insbesondere wenn ein Erregernachweis nicht gelingt. In den letzten Jahren wurden neuronale Antikörper entdeckt, sodass ein Paradigmenwechsel bei Diagnostik und Therapie der Enzephalitis stattfindet. Die neuronalen Antikörper sind entweder gegen Membranproteine (z. B. Ionenkanäle, Rezeptoren) oder intrazelluläre Antigene (z. B. onkoneuronale Antikörper) gerichtet. Da potenziell nur Immuntherapien (First-line: Steroide, Immunglobuline und/oder Plasmapherese. Second-line: z. B. Rituximab und/oder Cyclophosphamid) helfen, ist es wichtig frühzeitig daran zu denken und nach neuronalen Antikörpern auch im Liquor zu suchen.

3.1 Limbische Enzephalitis (LE)

Das limbische System koordiniert Emotionen und Gedächtnis. Demzufolge ist eine LE charakterisiert durch die subakute Störung des Kurzzeitgedächtnisses, Affektstörungen und Temporallappenanfälle. Neben der klinischen Symptomatik ist die MRT essenziell für die Verdachtsdiagnose (Abb. 2). Die Diagnose wird gesichert durch Biopsie, Tumor- (z. B. Neuroblastom) oder Antikörpernachweis. Im Gegensatz zur paraneoplastischen LE des Erwachsenen finden sich statt onkoneuronaler häufiger VGKC-, NMDA-Rezeptor- und GAD-Antikörper. Hochdosierte Immuntherapien werden bereits bei Verdachtsdiagnose empfohlen.
Abb. 2

MRT: Signalanhebungen und Ödeme der Hippocampi, Amygdalae und Inselrinde beidseits bei limbischer Enzephalitis (Neuroradiologie UKSH Kiel)

3.2 NMDA-Rezeptorantikörper-Enzephalitis

Die zuerst bei Frauen mit Ovarialteratom beschriebene Enzephalitis mit Antikörpern gegen den N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor ist bei Kindern meistens nicht paraneoplastisch und charakterisiert durch eine vorausgehende unspezifische Infektion, Verhaltens- und Schlafstörungen, Mutismus, epileptische Anfälle, Dystonien oder orofaziale Dyskinesien, häufig leichte lymphozytäre Liquorpleozytose und diffuse EEG-Verlangsamung, seltener autonome Instabilität und zentrale Hypoventilation. Wesensänderung und Psychosyndrom können die einzigen Symptome sein. Die frühzeitige Immuntherapie und gegebenenfalls Tumorentfernung ist entscheidend für eine gute Prognose. Dies gilt auch für die NMDA-Rezeptorantikörper-assoziierte Choreoathetose nach HSV-1-Enzephalitis.

3.3 Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES)

Bei bisher gesunden Kindern beginnt wenige Tage nach Beginn eines banalen Infekts ein äußerst therapierefraktärer Status epilepticus gefolgt von einer therapieschwierigen fokalen Epilepsie und häufig neuropsychologischen Störungen (Abb. 3). Liquor, MRT und Stoffwechseldiagnostik ergeben keine spezifischen Befunde. Selten sind Autoantikörper nachweisbar und Immuntherapie wirksam. Wegen phänotypischer Überschneidung sind aber immer Antikörpersuche und Immuntherapieversuch erforderlich.
Abb. 3

FIRES: Charakteristischer phasenhafter Verlauf

3.4 Steroidresponsive Enzephalopathie assoziiert mit Autoimmunthyreoditis (SREAT oder Hashimoto-Enzephalopathie)

Die Diagnose wird bei neuropsychiatrischer Symptomatik (z. B. Halluzinationen, Verwirrtheit, Veränderungen der Persönlichkeit und Emotionen, Tremor, Myoklonien) durch den Nachweis von Antikörpern gegen Thyreoperoxidase (TPO) im Serum gestellt, wenn (wie bei allen antikörpervermittelten Enzephalitiden) infektiöse, toxische, metabolische, vaskuläre und neoplastische Ursachen ausgeschlossen wurden. Die Patienten haben oft epileptische Anfälle mit schwerer Allgemeinverlangsamung im EEG, eine hohe Liquorproteinkonzentration und sind meistens euthyreot. Die frühzeitige Methylprednisolon-Pulstherapie ist wichtig, auch wenn Immuntherapien nicht immer helfen.

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Copyright information

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • David Nadal
    • 1
    Email author
  • Matthias Kieslich
    • 2
  • Martin Häusler
    • 3
  • Andreas van Baalen
    • 4
  1. 1.Universität ZürichZürichSchweiz
  2. 2.SP Neurologie, Neurometabolik und PräventionUniversitätsklinikum Frankfurt am Main, Klinik für Kinder- und JugendmedizinFrankfurt am MainDeutschland
  3. 3.Sektion Neuropädiatrie und SozialpädiatrieUniversitätsklinikum Aachen, Klinik für Kinder- und JugendmedizinAachenDeutschland
  4. 4.Klinik für NeuropädiatrieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus KielKielDeutschland

Section editors and affiliations

  • Georg F. Hoffmann
    • 1
  1. 1.Zentrum für Kinder- und JugendmedizinUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland

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