Introductie

Mannelijk hypogonadisme is een syndroom dat zich op alle leeftijden kan voordoen. De levensfase waarin het gebrek aan androgenen optreedt, bepaalt in hoge mate het fenotype van de man en de symptomen. Lage androgeenspiegels in utero leiden tot stoornissen van de mannelijke genitale ontwikkeling, zoals testiculaire disfunctie, gestoorde testisindaling en hypospadie. Androgenen zijn essentieel voor de ontwikkeling van de prostaat, de penis en het scrotum. Tijdens de puberteit treedt een sterke stijging op van het androgeengehalte. Het meeste testosteron blijft intratesticulair en is nodig voor de spermatogenese. In de fase van adolescentie en daarna zijn androgenen essentieel voor de fertiliteit, seksuele functies, spiervorming, botmineralisatie, vetmetabolisme en cognitieve functies. De testosteronspiegels in het bloed dalen jaarlijks gering met het ouder worden, hetgeen kan leiden tot adult-onset hypogonadisme of late-onset hypogonadisme (LOH). Risicofactoren voor LOH zijn obesitas, chronische ziekten, zoals diabetes mellitus type 2 (DM2), en een slechte algemene gezondheidstoestand. Hierbij treedt een versnelde daling van het testosterongehalte op. Deze review presenteert de huidige opvattingen over diagnose en behandeling van mannelijk hypogonadisme en praktische aanbevelingen voor het omgaan met primaire en secundaire vormen van hypogonadisme en de daling van het testosterongehalte bij de ouder wordende man, met de focus op adult-onset hypogonadisme. De EAU richtlijn Male hypogonadisme 2018 vormt hierbij de leidraad [1].

Definitie en epidemiologie

Definitie: mannelijk hypogonadisme is een klinisch én biochemisch syndroom, dat wordt veroorzaakt door testosterondeficiëntie in combinatie met symptomen van testosterongebrek. Uitgebreide stoornissen van de kwaliteit van leven en schadelijke gevolgen voor multiple orgaansystemen kunnen daarbij op den duur optreden [2, 3].

Termen als mannelijk hypogonadisme, adult-onset hypogonadisme, late-onset hypogonadisme (LOH) en testosterondeficiëntiesyndroom (TDS) zijn overlappende termen voor de combinatie van persisterende klinische symptomen en biochemisch bewijs voor testosterongebrek. Andropauze en climacterium viriele zijn obsolete begrippen. Het testosterongehalte daalt namelijk geleidelijk met het ouder worden, ook bij gezonde mannen [4, 5]: van een mannelijke overgang is geen sprake. De incidentie van biochemisch hypogonadisme, dus zonder klachten, varieert bij mannen rond de 50 jaar van 2,1–12,8 % met een stijging tot 30 % rond de zevende decade [6, 7]. De incidentie van symptomatisch hypogonadisme bij mannen van 40–79 jaar varieert van 2,1–5,1 % [5, 6]. Zie fig. 1.

Figuur 1
figure 1

Het verschil in prevalentie van biochemisch hypogonadisme (blauw) en symptomatisch hypogonadisme (rood) afhankelijk van de leeftijd (T < 11,3 nmol/l) [5,6,7]

Full size image

Hypogonadisme komt vaker voor bij oudere mannen, maar vooral bij mannen met obesitas, met comorbiditeiten als COPD, DM2, chronische ziekten, zoals HIV, kanker, osteoporose en depressie. Sommige geneesmiddelen kunnen ook hypogonadisme veroorzaken.

Etiologie en classificatie

Mannelijk hypogonadisme kan geclassificeerd worden als een stoornis op een van de niveaus van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as (HHG-as):

  • de testes: primair hypogonadisme;

  • de hypothalamus en hypofyse: secundair hypogonadisme;

  • de hypothalamus, hypofyse en testes: adult-onset hypogonadisme;

  • androgeen receptordefecten.

Primair hypogonadisme

Dit is de meest frequente oorzaak van hypogonadisme; het kenmerkt zich door lage testosteronspiegels, verhoogde gonadotrofinen (LH en FSH): hypergonadotroop hypogonadisme. Bekende voorbeelden zijn mannen met een status na orchiëctomie wegens een testistumor of een torsio testis en het Klinefelter-syndroom, met 0,2 % van de mannelijke bevolking de meest frequente chromosomale stoornis (47,XXY) bij mannen [8].

Secundair hypogonadisme

Secundair hypogonadisme wordt veroorzaakt door centrale defecten van de hypothalamus en/of hypofyse met secundair uitval van de testiculaire functies. Het gonadotrofine-‘releasing’ hormoon (GnRH) en/of de gonadotrofinen luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) zijn hierbij laag, evenals het testosterongehalte: hypogonadotroop hypogonadisme. Identificatie heeft therapeutische consequenties, omdat deze veroorzaakt kan worden door een hypofysetumor, zoals het prolactinoom. De fertiliteit kan hersteld worden door hormonale behandeling met GnRH en met hypofysaire hormonen. Het Kallmann-syndroom is een genetische afwijking met symptomen van anosmie en testosterongebrek, veroorzaakt door GnRH-deficiëntie. De prevalentie bedraagt 1 op 10.000 mannen [9]. Secundair hypogonadotroop hypogonadisme kan later in het leven veroorzaakt worden door het gebruik van anabolen en door obesitas.

Adult-onset hypogonadisme

Dit is een vorm van mannelijk hypogonadisme waarbij sprake is van een mengvorm van disfuncties in de HHG-as. Het testosterongehalte is hierbij laag met variabele serumspiegels van LH en FSH [2, 10].

Androgeen receptordefecten

Deze defecten kunnen leiden tot mannelijk hypogonadisme, maar zijn vrij zeldzaam en kunnen oorzaak zijn van een gestoorde mannelijke genitale ontwikkeling (disorders of sexual development/DSD). Testosteron oefent zijn actie uit via de androgeenreceptoren (AR) in de doelorganen. Defecten en mutaties van dit AR-gen kunnen leiden tot testiculaire feminisatie. Het AR-gen is gelokaliseerd op het X‑chromosoom; de lengte van de cytosine-adenine-guanine (CAG) repeats op het exon 1 van het gen bepaalt de gevoeligheid van de doelorganen voor de androgenen. Langere CAG repeats zijn verbonden met verminderde androgene werking in de verscheidene doelorganen en kunnen daarmee hypogonadale klachten veroorzaken bij overigens normale testosteronspiegels [11, 12].

Diagnostiek van adult-onset hypogonadisme

Adult-onset hypogonadisme wordt vastgesteld op basis van persisterende hypogonadale symptomen (tab. 1) en bij herhaling gemeten te laag serumtestosteron. Deze symptomen zijn te onderscheiden als seksuele, fysieke, cognitieve en psychovegetatieve symptomen [6, 14, 15]. De symptomen met de hoogste prevalentie zijn verminderd seksueel verlangen en seksuele activiteit, afname van de ochtenderecties, erectiele disfunctie (ED), daarna krachtsverlies, moeheid en stemmingswisselingen [6, 15]. Opgemerkt moet worden dat de vermelde symptomen ook voorkomen bij mannen met een normaal testosterongehalte, en andere oorzaken kunnen hebben dan testosterondeficiëntie. De klachten van testosterondeficiëntie kunnen aanzienlijk variëren, afhankelijk van de leeftijd van de man, de duur en de ernst van de testosterondeficiëntie.

Tabel 1 Symptomen die kunnen passen bij adult-onset hypogonadisme
Full size table

Het testosterongehalte wordt door veel fysiologische en pathologische factoren beïnvloed, zoals [13]: leeftijd, tijdstip van de dag; jaargetijde, acute ziekte, chronische ziekte, hoogte van de sex hormone-binding globulin (SHBG), medicatie, zoals opiaten, corticosteroïden en anti-epileptica, alcoholgebruik en regelmatige coïtus.

Tijdstip van de bepaling

Vanwege de grote schommelingen gedurende de dag, door het circadiaanse ritme waarmee het testosteron wordt geproduceerd, dient het testosteron ’s morgens tussen 07.00 en 11.00 uur te worden bepaald, bij voorkeur nuchter [1, 16]. ’s Morgens liggen de waarden 20–40 % hoger dan ’s avonds (fig. 2). Bij een laag-normale waarde is een tweede bepaling zinvol, omdat bij een derde van de patiënten dan een normale waarde wordt gevonden. Met het ouder worden dalen de amplitude en het niveau van het circadiaanse ritme [17,18,19]. Omdat dit dagelijkse ritme kan blijven bestaan, geldt ook bij oudere mannen het advies om een testosteronbepaling rond 10.00 uur ’s morgens te verrichten [20].

Figuur 2
figure 2

Het circadiaanse ritme van het testosteron in het serum van tien jonge gezonde mannen (boven) en acht oudere gezonde mannen (onder). De hoogste waarden worden gemeten tussen 06.00 en 10.00 uur en de laagste waarden tussen 17.00 en 21.00 uur [17]

Full size image

SHBG en het vrije testosteron; invloed van medicatie

Bij gezonde mannen circuleert slechts 2 % van het totale testosteron (TT) in het bloed: het zogenoemde vrije testosteron (vrije T), dat het meest bioactief is en een halfwaardetijd heeft van 20 minuten. Bijna 60 % is gebonden aan het sex hormone-binding globulin (SHBG). Dit is een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd. Circa 38 % is gebonden aan albumine. SHBG heeft een 100 keer zo sterke bindingscapaciteit voor het TT dan albumine dat heeft. Daarom is, hoewel de hoeveelheid SHBG veel geringer is dan de hoeveelheid albumine, de bindingscapaciteit van beide eiwitten voor het TT ongeveer gelijk [21].

Het TT dat aan albumine is gebonden, kan eenvoudig hiervan dissociëren in het capillaire bed van veel eindorganen. De hoeveelheid aan albumine gebonden testosteron (ABT) en het vrije T worden het zogenoemde bioavailable T genoemd en bedraagt ongeveer 40 % van het TT (fig. 3; [22, 23]).

Figuur 3
figure 3

Schematisch overzicht van de hoeveelheid TT en de drie fracties ervan (normaalwaarden circulerend totaaltestosteron: 12–40 nmol/l) [22, 23]

Full size image

Bij gezonde mannen met een intacte HHG-as kan de SHBG-concentratie beïnvloed worden door verscheidene klinische afwijkingen en door het gebruik van bepaalde medicijnen. Hiermee verandert ook de spiegel van het circulerende TT (tab. 2).

Tabel 2 Belangrijke factoren die leiden tot een stijging of daling van het SHBG
Full size table

Het niet herkennen van deze factoren kan dus leiden tot een verkeerde inschatting van de androgene status van de patiënt. Daarom is de bepaling van het vrije T bij deze patiënten in feite de beste beoordeling van een hypogonadisme [18, 21]. Deze bepaling is echter ook met de meest gangbare methode van de equilibrium dialysis assay onbetrouwbaar, technisch moeilijk en relatief duur [24]. Daarom wordt aanbevolen om het vrije T te berekenen uit het TT, SHBG- en albuminegehalte volgens een rekenmethode die op een standaardformulier beschikbaar is via www.issam.ch/freetesto.htm [25]. Het albuminegehalte wordt hierbij als een constante in de formule ingebracht; het TT moet worden ingeven met een punt, bijvoorbeeld 8.5 en niet 8,5 nmol/l.

Grenswaarde voor het totaaltestosteron (TT)

Er bestaat geen consensus over de ondergrens voor TT. In de EAU-richtlijn voor mannelijk hypogonadisme, en ook de International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) geeft dit aan, wordt een ondergrens van 12,1 nmol/l aangehouden voor het serum-TT; voor het vrije testosteron (vrije T) een waarde van 243 pmol/l. Deze grens is bepaald in een groep van meer dan 10.000 mannen van 19–40 jaar in een groot bevolkingsonderzoek met drie cohorten. Hierbij was de 2,5 percentiel de ondergrens [1, 26, 27]. The Endocrine Society of Australia hanteert een ondergrens van 10,4 nmol/l, evenals de The Endocrine Society [13, 28].

De prevalentie van hypogonadale symptomen is evenwel niet afhankelijk van een bepaalde grenswaarde voor TT: bij een TT < 15 nmol/l nemen klachten van libidoverlies en moeheid toe, terwijl depressie significant vaker optreedt bij mannen met een TT < 10,0 nmol/l. ED, dat veroorzaakt wordt door een samenspel van multipele factoren, zoals metabole risico’s, roken en depressie, neemt alleen toe bij een TT < 8 nmol/l. Kennelijk heeft ieder symptoom of eindorgaan zijn eigen grenswaarde voor TT [29,30,31]. Vermoedelijk hangt dit samen met de gevoeligheid van de AR en de lengte van de CAG-repeats in de verschillende eindorganen en bij de verschillende mannen [27, 32]. Er bestaat wel consensus over de ondergrens van 8 nmol/l. In het grijze gebied tussen 8 en 12 nmol/l hangt de indicatie tot behandeling af van de waarde van het vrije T. Ook in gevallen van een discrepantie tussen het TT en de symptomen dient het vrije T bepaald te worden.

Er bestaan vooralsnog geen leeftijdsspecifieke referentiewaarden; de waarden van 12,1 tot 35–40 nmol/l gelden voor alle leeftijdsgroepen boven de puberteit en wisselen, afhankelijk van de gebruikte immuno-assays, ook nog eens per laboratorium [33]. Zowel de immuno-assay als de mass spectrometrie kunnen betrouwbare resultaten produceren, mits validatie plaatsvindt.

Om te kunnen differentiëren tussen primair en secundair hypogonadisme en om hypogonadisme bij volwassen mannen aan te tonen, is de bepaling van LH vereist. Zowel LH als TT dienen tweemaal bepaald te worden met daartussen een interval van 30 dagen [1].

Anamnese en vragenlijsten

De symptomen bij adult-onset hypogonadisme staan vermeld in tab. 1 en dienen bij de anamnese aan de orde te komen. De voornaamste symptomen zijn seksuele disfunctie, obesitas en moeheid. De gepubliceerde vragenlijsten zijn onbetrouwbaar, hebben een lage specificiteit en zijn niet effectief in case-finding [1]. Het is van belang acute, maar ook systemische, chronische ziekten uit te sluiten. Daarnaast is het vragen naar gebruik van corticosteroïden, marihuana, opiaten, alcohol en anabole steroïden een essentieel onderdeel van de anamnese.

Lichamelijk onderzoek

Vaste onderdelen bij het lichamelijk onderzoek zijn het bepalen van de body mass index (BMI), de taillemaat, de lichaamsbeharing, gynaecomastie en het volume van de testes; verder penisonderzoek en rectaal onderzoek van de prostaat, zo nodig in combinatie met andere diagnostische methoden voor benigne prostaathyperplasie en prostaatcarcinoom.

Behandeling van male hypogonadisme

Testosterontherapie heeft als doel de serumtestosteronspiegels te herstellen op het fysiologische niveau van gezonde volwassen mannen. Er zijn niet voldoende data om het optimale niveau te bepalen, maar de expert opinion suggereert dat testosterontherapie het serumtestosteron op het mid-normale niveau dient te brengen van volwassenen, namelijk 17–20 nmol/l. Deze behandeling beoogt hiermee de fysiologische androgeenafhankelijke functies te herstellen en de kwaliteit van leven te verbeteren ofwel het gevoel van algemeen welbevinden, de seksuele functies, de spiersterkte en de botdichtheid.

De voornaamste indicaties zijn:

  • vertraagde puberteit; aangeboren vormen als het Kallmann-syndroom en andere vormen van prepuberaal hypogonadisme;

  • Klinefelter-syndroom;

  • seksuele disfunctie en een laag testosterongehalte zonder respons op PDE5-remmers;

  • osteoporose met hypogonadisme;

  • hypopituïtarisme;

  • volwassen mannen met een laag testosterongehalte en klachten die passen bij hypogonadisme na vergeefse lifestyleveranderingen en behandeling van obesitas en comorbiditeiten.

De contra-indicaties zijn:

  • lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd prostaatcarcinoom;

  • mannelijk borstkanker;

  • actieve kinderwens;

  • hematocriet > 0,54 %;

  • ernstig hartfalen (New York Heart Association Class IV).

Resultaten van testosterontherapie

Bij mannen met adult-onset hypogonadisme kan testosterontherapie symptomen verbeteren, maar vele hypogonadale mannen hebben overgewicht en comorbiditeiten, zoals DM2 en hart- en vaatziekten. Daarom zijn lifestyleveranderingen, zoals gewichtsreductie, lichamelijke activiteit, alsmede behandeling van de comorbiditeiten belangrijker dan alleen testosterontherapie. Reductie van de BMI bij obese mannen gaat gepaard met een significante stijging van het serumtestosteron [34, 35]. Verbetering van de leefstijl heeft meer invloed op de risico’s voor hart- en vaatziekten bij deze mannen dan alleen testosterontherapie.

Testosterontherapie kan verscheidene gunstige effecten hebben op de lichaamssamenstelling, het metabolisme en op psychologische en seksuele parameters; de effecten zijn meestal bescheiden. Observationele studies laten een correlatie zien tussen een genormaliseerde TT-spiegel en spiermassa en -kracht [36, 37]. Evenzo laat meta-analyse zien dat testosterontherapie de botdichtheid kan verbeteren; dit is ook bij mannen met het Klinefelter-syndroom aangetoond [36, 38, 39]. Verscheidene observationele studies met injecties met testosteron-undecanoaat tonen een reductie (4 % per jaar) van lichaamsgewicht, BMI, taillemaat, visceraal vet en lipidenprofiel [40, 41].

Bij 23–36 % van de mannen met seksuele disfuncties is het testosterongehalte verlaagd [42]. In drie recente randomised controlled trials (RCT’s) is gebleken dat testosterontherapie de seksuele functies significant kan verbeteren, inclusief het seksueel verlangen, de opwinding en de erecties [43,44,45]. In een eveneens recente meta-analyse van RCT’s aangaande testosterontherapie en seksuele functie bleek dat het positieve effect op de seksuele functies alleen optrad bij hypogonadale mannen met een TT < 8 nmol/l [46]. Dit effect treedt echter pas na maanden op, terwijl het gebruik van een PDE5-remmer voor ED meestal effectief is en snel werkt. Het gebruik van een PDE5I kan tevens het serum-TT doen stijgen [47]. Testosterontherapie bij mannen met een normaal TT is niet effectief.

Meta-analyses van RCT’s hebben een significante positieve invloed aangetoond van testosterontherapie op stemming en depressieve symptomen [48, 49]. Het effect op cognitieve functies is nog niet eenduidig [1]. Een grote RCT liet geen verschil zien tussen placebo en testosterontherapie op cognitief functioneren [50].

Therapeutische mogelijkheden voor mannelijk hypogonadisme

De behandelaar beschikt over diverse preparaten die verschillen in de wijze van toediening, de farmacokinetiek en de mogelijke bijwerkingen. De keuze is een gezamenlijke beslissing van patiënt en arts [51]. Wereldwijd bestaan de volgende testosteronpreparaten:

  • orale testosterontabletten;

  • parenterale testosteronpreparaten;

  • transdermale testosteronpreparaten;

  • subdermale testosterondepots;

  • buccale testosterontabletten.

Hier worden nu alleen de in Nederland beschikbare testosteronpreparaten besproken.

Orale testosterontabletten

Testosteronundecanoaat in oliezuur (andriol, capsules van 40 mg) heeft als voordeel dat het eenvoudig oraal is in te nemen; het is verder niet toxisch en er bestaat uitgebreide ervaring mee. Het nadeel is de twee- tot driemaal daagse inname met een onvoorspelbare absorptie en grote fluctuaties van de T‑spiegels in het serum tot gevolg. De resorptie is volledig afhankelijk van de gelijktijdige opname met een vette maaltijd, teneinde afbraak in de lever via het zogeheten first pass-effect te voorkomen. Overige orale middelen zijn in de meeste landen niet toegelaten wegens hepatotoxiciteit [52].

Parenterale testosteronpreparaten

Er zijn in Nederland twee injectiepreparaten beschikbaar met elk een eigen werkingsduur.

  1. 1.

    Een injectievloeistof in een ampul van 1 ml (250 mg/ml) bevat een mengsel van testosteronpropionaat 30 mg, -fenylpropionaat 60 mg, -isocaproaat 60 mg en -decanoaat 100 mg in olie (Sustanon®). De toediening geschiedt diep intramusculair iedere 2–3 weken één ampul van 1 ml. De nadelen zijn de grote fluctuaties van de T‑serumspiegels gedurende 2–3 weken, wat onprettig voelt, met stemmingswisselingen en emotionele instabiliteit en het gevaar van erytrocytose tot 40 %. Bij bepaalde risicogroepen, zoals mannen met DM2, rokers, obesitas en bij gevaar voor trombose, dient men derhalve extra voorzichtig te zijn met het voorschrijven van deze kortwerkende preparaten [53]. De farmacokinetiek is weergegeven in fig. 4. In de eerste 24–48 uur worden suprafysiologische piekconcentraties bereikt. Dit geldt ook voor de stijging van het oestradiol (E2) tot tweemaal de bovengrens; dit is de vermoedelijke oorzaak van pijnlijke tepels en gynaecomastie. De halfwaardetijd bedraagt 4,5 dagen.

  2. 2.

    Een injectievloeistof in een ampul van 4 ml bevat 1.000 mg T‑undecanoaat in olie (Nebido®). Dit preparaat heeft een halfwaardetijd van 33,9 dagen en heeft daardoor een aantal voordelen, zoals een fysiologische T‑spiegel zonder toppen en minder vaak injecties (viermaal per jaar). Zie fig. 4 met de vergelijkende farmacokinetiek van Sustanon en Nebido. De nadelen zijn pijn ter plekke van de diepe intramusculaire intragluteale injecties en lokale bijwerkingen. Bij de injectie dient directe opname in het bloed te worden voorkomen, wegens gevaar van een pulmonale oliemicro-embolie (POME). POME komt zelden voor en is te herkennen aan onmiddellijk optredende aanvallen van hoesten, dyspneu, malaise, zweten, pijn op de borst en duizeligheid. De behandeling is symptoomgericht, bijvoorbeeld het toedienen van zuurstof. Het nadeel is verder de relatieve lange periode van wash-out zodra er bijwerkingen optreden [54, 55]. De kosten van Nebido worden deels vergoed; patiënten dienen een eigen bijdrage van 85,85 euro per ampul te betalen, wat nóg een nadeel is.

Figuur 4
figure 4

Vergelijkende farmacokinetiek tussen Sustanon (geelzwarte lijn) en Nebido (grijs gebied) [22, 54, 55]

Full size image

De aanbevolen startdosering is één ampul van 4 ml (1.000 mg). Het eerste toedieningsinterval kan voor het snel bereiken van een steady state worden teruggebracht naar zes weken. De streefwaarde voor het serumtestosteron ligt in het middelste/onderste derde deel van het normale bereik [56]. Uiteraard dragen de klinische symptomen bij aan een individueel injectie-intervalschema van 10–14 weken [29]. Vanwege het ontbreken van T‑schommelingen is er geen speciaal tijdstip op de dag nodig voor controle van de T‑spiegels in het serum.

Transdermale preparaten

De testosteron-gel (Androgel®, flacon van 88 g, sachets van 2,5 en 5 g; Tostran®, flacon van 60 g en Testavan®, flacon van 85,5 g) wordt eenmaal daags aangebracht op de onbehaarde huid, bij voorkeur ’s morgens en op hetzelfde tijdstip. Het voordeel is de fysiologische serumtestosteronspiegel die door de dagelijkse toediening wordt bereikt. Het nadeel is het potentiële risico van overdracht naar vrouwen en kinderen. Ter preventie hiervan is goede voorlichting aan de patiënt noodzakelijk. De flacons met pompmechanisme hebben het voordeel van subtiele doseringsmogelijkheden met stapjes van 10 mg (Tostran®), 20,25 mg (Androgel®) en 23 mg (Testavan®) testosteronverhoging. Aandacht is nodig voor de juiste dosering teneinde te hoge spiegels te vermijden; in geval van een hoge BMI is doorgaans een hogere dosis nodig, aangezien obesitas de farmacokinetiek van deze transdermale preparaten lijkt te beïnvloeden [57].

Hypogonadisme en fertiliteit

Clomifeen

Er bestaat een toenemende interesse voor het gebruik van enclomifeencitraat voor de behandeling van mannelijk hypogonadisme en infertiliteit. Clomifeen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), die de feedbackinhibitie van oestradiol op het niveau van de hypothalamus blokkeert. Dit leidt tot een stijging van de LH- en FSH-productie door de hypofyse, met vervolgens een stijging van de serumtestosteronspiegels en een stimulatie van de spermatogenese [58]. Clomifeen heeft een moleculaire structuur die lijkt op die van TT en oestradiol. Door zijn werkingsmechanisme kan clomifeen een oplossing bieden voor hypogonadale mannen met een kinderwens bij wie testosterontherapie gecontra-indiceerd is, omdat hierbij de spermatogenese wordt geremd. Clomifeen is vooralsnog uitsluitend geregistreerd voor ovulatoire disfunctie, in de praktijk wordt het evenwel al jaren toegepast voor infertiliteit en bij secundair hypogonadisme bij de man. Bij primair, hypergonadotroop hypogonadisme heeft clomifeen uiteraard geen zin.

In een studie over clomifeentherapie bij mannelijk hypogonadisme werd een gemiddelde stijging van het TT van 210 % gezien [59]. De respons is het grootst bij hypogonadale mannen onder de 55 jaar met een door angst en werkstress veroorzaakte stijging van het cortisol. Een overmaat aan cortisol onderdrukt de HHG-as waardoor een daling van het LH en het TT optreedt [60]. Clomifeen kan dit tegengaan. De aanbevolen dosering is 50 mg om de dag of 25 mg per dag.

HCG-therapie

HCG-therapie gaat gepaard met hogere kosten dan testosterontherapie. Er bestaat onvoldoende kennis over de therapeutische effecten en bijwerkingen van deze behandeling op de lange termijn. Daarom kan de HCG-therapie niet worden aanbevolen voor langetermijnbehandeling bij mannelijk hypogonadisme, tenzij het doel is de fertiliteit te verbeteren [1].

Risicofactoren bij testosterontherapie

Artsen zijn vaak terughoudend in het aanbieden van testosterontherapie, met name bij oudere mannen, vanwege mogelijke risico’s van deze behandeling. De meeste twijfel bestaat over de mogelijke gevolgen voor de prostaat en voor hart- en vaatziekten (HVZ). Eerder zijn de contra-indicaties reeds vermeld.

Risico op prostaatcarcinoom

RCT’s met een korte follow-up ondersteunen de hypothese dat testosterontherapie niet leidt tot veranderingen in de histologie van de prostaat [61]. Observationele studies laten zien dat de behandeling het risico op prostaatcarcinoom niet verhoogt en ook niet resulteert in agressievere prostaattumoren [61, 62]. In een recente meta-analyse werd geen stijging van de International Prostate Symptom Score (IPSS) gezien, geen stijging van abnormale PSA-waarden en geen toename van prostaatcarcinoom [63]. Symptomatische hypogonadale mannen die curatief zijn behandeld, hetzij operatief dan wel door brachytherapie of uitwendige bestraling, komen onder voorwaarden in aanmerking voor testosterontherapie: er moet sprake zijn van een laag risico op prostaatcarcinoomrecidief, geen meetbaar PSA sinds een jaar na behandeling, geen vermoeden van een lokaal recidief of metastasering [64, 65]. Langetermijndata hieromtrent zijn nog niet beschikbaar via RPCT’s.

Hart- en vaatziekten (HVZ)

Zowel ED als een laag TT zijn beide een onafhankelijke biomarker voor cardiovasculaire ziekten; hetzelfde geldt voor cardiovasculaire mortaliteit en voor mortaliteit in het algemeen [66]. Een laag TT is dus een marker voor een slechte algemene gezondheidsstatus. Mid-normale endogene TT-spiegels zijn gecorreleerd met de laagste mortaliteit [67]. Een zeer recent onderzoek toonde een significant verhoogde mortaliteit bij mannen met een laag TT en het metabool syndroom [68]. Er bestaat enige controverse over cardiovasculaire bijwerkingen van testosterontherapie. Een recente zeer uitgebreide meta-analyse van 93 RCT’s toonde geen causaal verband tussen testosterontherapie en cardiovasculaire bijwerkingen [69]. Hetzelfde geldt voor de relatie tussen testosterontherapie en veneus trombo-embolisme [70]. Een recente langetermijnstudie met een follow-up van 6,5 jaar liet een significante verbetering zien van de cardiovasculaire risicofactoren en een daling van de cardiovasculaire mortaliteit [71]. Langetermijnstudies zijn nodig voor het definitieve antwoord. Ter voorkoming van cardiovasculaire bijwerkingen is het van belang een juiste diagnose te stellen, mid-normale en geen hoog-normale T‑spiegels te bereiken en een hematocriet > 0,54 te vermijden. De European Medicines Agency (EMA) heeft in consensus verklaard dat er geen consistent bewijs is voor een toegenomen risico voor cardiovasculaire bijwerkingen door testosterontherapie [1].

Er zijn wel subgroepen van mannen die een verhoogd risico op HVZ laten zien, namelijk broze mannen ouder dan 65 jaar, mannen die reeds cardiovasculair belast zijn en mannen met een te hoog gedoseerde testosterontherapie [69]. Het is wel belangrijk dat in geval van een risicogroep testosterontherapie pas kan starten na advies van een cardioloog.

Obstructieve slaapapneu (OSA)

Er is geen consistent bewijs voor een relatie tussen testosterontherapie en OSA. Er is ook geen bewijs dat testosterontherapie kan leiden tot het begin of verergering van OSA [72]. Verdere studies zijn wel noodzakelijk.

Het monitoren van de behandeling

Het doel van het monitoren van testosterontherapie is het zorgvuldig volgen van veranderingen van de symptomen en het tijdig herkennen van eventuele bijwerkingen. Er zijn onvoldoende data voor het vaststellen van de optimale serumtestosteronspiegel. Volgens de expert opinion dient de behandeling de mid-normale serumtestosteronwaarde te bereiken voor de specifieke leeftijdsgroep, maar die is dus niet bekend. Het optimale schema voor monitoring is afhankelijk van het gebruikte preparaat; in het algemeen dient de respons op de behandeling te worden onderzocht na 3, 6 en 12 maanden na start van de behandeling en daarna jaarlijks. Verbetering van het seksuele verlangen, klachten van moeheid en een sombere stemming treden vaak binnen vier weken op; verbetering van de erectiele functie kan wel zes maanden op zich laten wachten [36]. Bij ontbreken van respons is stoppen van de behandeling en heroverwegen van de diagnose raadzaam. Specifiek komen de volgende aspecten aan de orde, zie ook de contra-indicaties:

  • De hematocriet (Ht) Een verhoogde Ht is de meest frequente bijwerking; de klinische betekenis is nog onduidelijk, maar zou kunnen leiden tot trombose [73]. Het effect van erytropoëse wordt zichtbaar na drie maanden en piekt bij 12 maanden. Bij een Ht > 0,54 dient de testosterontherapie te worden verlaagd of gestaakt. Soms is tevens een aderlating van 500 ml bloed noodzakelijk. De bloedafname ter bepaling van de Ht dient zonder veneuze stuwing plaats te vinden [74].

  • Prostaatonderzoek Testosterontherapie leidt tot een marginale stijging van het PSA en prostaatvolume met een plateau na 6–12 maanden [36]. Talrijke meta-analyses laten geen verhoogd risico op prostaatcarcinoom zien [1]. Toch zijn er onvoldoende data uit langetermijnonderzoek om de ontwikkeling van prostaatcarcinoom door testosterontherapie volledig uit te sluiten. Derhalve is monitoring van de prostaat noodzakelijk en zonodig nader onderzoek.

  • Cardiovasculaire status Bij mannen met reeds bestaande HVZ is een zorgvuldige overweging vereist bij het starten van de testosterontherapie, die bestaat uit onder meer het vaststellen van cardiovasculaire symptomen. Bij chronisch hartfalen kan een exacerbatie optreden met vochtretentie [75].

  • Botdichtheid De botdichtheid behoeft alleen gecontroleerd te worden indien deze al voor de behandeling abnormaal was. Een toename is al na zes maanden zichtbaar, met een verdere toename gedurende drie jaar [36].