Einleitung

Die Negativsymptomatik bei Schizophrenie wurde bereits von Kraepelin [2] und Bleuler [1] beschrieben und bestimmt häufig die subjektive Lebensqualität sowie den Langzeitverlauf von Betroffenen. 50 bis 80 % der an Schizophrenie Erkrankten entwickeln mindestens ein alltagsrelevantes Negativsymptom [3] und bei etwa 30 % kommt es zu anhaltenden Negativsymptomen. Negativsymptome sind ein wesentliches Charakteristikum bei Schizophrenie und sind bei anderen psychotischen Erkrankungen weniger ausgeprägt. Negativsymptome sind medikamentös nicht gut zu beeinflussen und äußern sich nach DSM-5 [4] in Form von reduziertem Ausdruck (Affektverflachung, Alogie) und Apathie (Avolition, Asozialität, Anhedonie) mit konsekutiver Beeinträchtigung von zielgerichteten Aktivitäten. Negativsymptome verursachen einen hohen Leidensdruck und beeinträchtigen die Lebensqualität, interpersonelle Beziehungen, Berufstätigkeit und das soziale Funktionsniveau. Des Weiteren erhöhen sie die Wahrscheinlichkeit einer Wiederaufnahme ins Krankenhaus, sodass sie ein wichtiges Ziel von Behandlungsstrategien sein sollten. Es gibt jedoch derzeit keine fundierte, durch große klinische Studien belegte effektive Therapie für Negativsymptome. Eine Zusammenfassung von Studien zu Behandlungsstrategien bei Negativsymptomen findet sich am Ende dieses Artikels (Abb. 1).

Abb. 1
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Kurze Negativsymptomskala (BNSS). (Quelle: mod. nach Kirkpatrick et al. 2011 [6], deutsch Bischof 2016 [27])

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Die Abgrenzung von Negativsymptomatik und depressiver Symptomatik kann schwierig sein und bedarf klinischer Erfahrung. Neben klinischer Untersuchung und Interview/Exploration können auch spezifische Erhebungsinstrumente zum Einsatz kommen. Sowohl Depression als auch Negativsymptomatik äußern sich in reduziertem Antrieb und Interesse sowie auch reduziertem Ausdruck. Im Vergleich: für eine depressive Symptomatik charakteristisch sind eine deprimierte Stimmung, depressive Kognitionen (Schuld, Hoffnungslosigkeit, Selbstabwertung), vegetative Symptome (z. B. Appetitlosigkeit, frühmorgendliches Erwachen), sowie eine zirkadiane Rhythmik (Morgenpessimum). Suizidalität kann zwar auch unabhängig von Depression auftreten, findet sich jedoch gehäuft bei depressiver Symptomatik. Um die Differenzialdiagnostik zu vereinfachen, wurde eine 9 Punkte umfassende Skala „Calgary Depression Scale for Schizophrenia“ [5] entwickelt. Diese umfasst in erster Linie die depressive Verstimmung, frühmorgendliches Erwachen, Suizidalität und Affektlabilität.

Negativsymptome sind ein wesentliches Charakteristikum bei Schizophrenie

Die Erfassung von Negativsymptomen im klinischen Alltag kann durch die Verwendung von Screening-Instrumenten optimiert werden, die dafür konzipiert wurden, u. a. die BNSS (Brief Negative Symptom Scale; [6]) sowie die SNS (Selbstbeurteilungsskala von Negativsymptomen; [7]). Die SNS ist ein Selbstbeurteilungsinstrument mit 20 Aussagen. Die Items umschreiben flachen Affekt (mimischer und stimmlicher Ausdruck, expressive Gesten), Alogie (Quantität und spontane Ausführung der Sprache), Avolition (Verhalten, inneres Erleben), sozialer Rückzug (Verhalten, inneres Erleben) und Anhedonie (Intensität und Häufigkeit von Freude bei Aktivitäten, Intensität erwarteter Freude bei zukünftigen Aktivitäten; Abb. 2).

Abb. 2
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Überblick über die Negativsymptome und ihre Definitionen. (NIMH-MATRICS National Institute of Mental Health Consensus Statement of Negative Symptoms). (Quelle: mod. nach Conradi et al. 2013 [28])

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Wichtig ist auch zu unterscheiden zwischen primären und sekundären Negativsymptomen. Erstere entstehen aufgrund der Erkrankung selbst, während letztere durch Positivsymptome, unerwünschte Wirkungen von Antipsychotika (Sedierung, Parkinsonoid, Bradykinesie, Amotivation), depressive Symptomatik, soziale Deprivation oder Substanzmissbrauch begründet sein können.

Abgrenzung von Negativsymptomatik und depressiver Symptomatik ist schwierig

Sekundäre Negativsymptomatik als Ergebnis von akuter psychotischer Symptomatik wäre zum Beispiel soziale Isolation oder Rückzug aufgrund von Angst (z. B. vor Verfolgung).

Wenn eine unerwünschte Wirkung der Antipsychotika als Ursache vermutet wird, sollte man sich nach einem zeitlichen Zusammenhang mit Medikationsänderungen fragen, auf Übersedierung achten sowie die betroffene Person auf extrapyramidale Symptome untersuchen. Ein weiterer wichtiger Umstand, der zum Auftreten oder zur Persistenz von sekundären Negativsymptomen beitragen kann, ist die soziale Deprivation, zum Beispiel in wenig stimulierenden Umgebungen bei chronisch institutionalisierten Patienten [8, 9]. Allerdings ist die Deinstitutionalisierung meist wenig hilfreich und die Symptomatik persistiert trotz Umgebungswechsel. Wenn Substanzkonsum ein Thema ist, kann es sich auch um ein „amotivationales Syndrom“ bei chronischem Cannabiskonsum handeln, was sich überdies häufig auch negativ auf die Therapieadhärenz auswirkt. Diese individuellen Faktoren sollten in der Therapie berücksichtigt werden.

Falldarstellung

Der Patient befand sich aufgrund von depressiver Symptomatik, Schlafstörungen, affektiver Verarmung, Herabsetzung von Antrieb und Psychomotorik sowie kognitiven Einbußen seit seiner Jugendzeit in psychiatrischer Behandlung. In einem testpsychologischen Befund im 18. Lebensjahr konnten für die Domänen Aufmerksamkeit, Konzentration und mnestische Funktionen manifeste kognitive Einbußen quantifiziert werden. Die beschriebenen Beschwerden zeigten sich im Krankheitsverlauf stabil mit nur kurzer, nicht dauerhaft anhaltender Besserung und ohne Phasen der Vollremission. Aufgrund der psychosozialen Belastungen konnte der Patient keine berufliche Ausbildung abschließen, 8 Jahre lang konnte der Patient eine freiberufliche Tätigkeit an einem Forschungsinstitut ausüben.

Es erfolgte eine ambulante Behandlung aufgrund einer schweren depressiven Episode mit einer Reihe von Antidepressiva (unter anderem mit selektiven Serotonin-Rückaufnahmeinhibitoren (SSRI), Serotonin- und Noradreanalin-Rückaufnahmeinhibitoren (SNRI) sowie Mirtazapin, Trazodon und einem Trizyklikum). Eine Optimierung der Therapie wurde durch Kombinationen zweier Antidepressiva oder durch Kombination mit anderen Substanzklassen vorgenommen. Es erfolgte eine additive Gabe von Aripiprazol sowie Lamotrigin, ohne dass sich eine anhaltende Besserung des Zustandsbildes zeigte. Über lange Phasen des Verlaufs zeigte sich ein agitiert-depressives Zustandsbild teils auch mit Insomnie, therapeutisch erhielt der Patient u. a. zusätzlich Clonazepam, Pregabalin, Olanzapin und Quetiapin.

Eine stationäre psychiatrisch-psychotherapeutische Rehabilitationsmaßnahme wurde Anfang 2013 aufgrund von massiver Überforderung mit dem therapeutischen Programm und körperlichen Schmerzen (Cephalea, gastrointestinale Beschwerden) vom Patienten abgebrochen.

Der Patient wurde 2013 zweimal in einer internistisch-psychosomatischen Abteilung stationär aufgenommen. Im Vordergrund der Symptomatik stand zu diesem Zeitpunkt eine chronische Diarrhoe bei Untergewicht (53 kg bei 173 cm) sowie hypochondrischen Befürchtungen. Eine Koloskopie war unauffällig, eine Sonographie des Abdomens unauffällig, eine Gastroskopie zeigte eine chemisch toxische Gastritis. Die Entlassungsdiagnose lautete: chron. Depression, Verdacht auf Borderline-Persönlichkeitsstörung, Waschzwang, chron. Diarrhoe, St. p. Antrumgastritis. Die Medikation bestand zuletzt aus Lamotrigin, Sertralin, Triazolam, Quetiapin und Prothipendyl.

Im weiteren Verlauf wurde der Patient 2014 an einer psychiatrischen Universitätsklinik stationär aufgenommen. Die Entlassungsdiagnosen waren: Rezidivierende depressive Störung, gegenwärtig schwere depressive Episode mit psychotischen Symptomen (F33.3); Verdacht auf schizotype Persönlichkeitsstörung (F60.8); generalisierte Angststörung (F41.1), Zwangshandlungen (F42.1), schädlicher Gebrauch von Alkohol (F10.1) und Tabakabhängigkeitssyndrom (F17.2). Zusätzlich zu den vorbekannten depressiven Symptomen zeigten sich Verfolgungs- (Gefühl das Handy würde abgehört werden) und Beeinflussungsideen, welche der Patient jedoch durchwegs in Juxtaposition halten konnte. Des Weiteren zeigten sich ausgeprägte Krankheitsansteckungsängste sowie Depersonalisations- und Derealisationserscheinungen. Der Patienten erhielt zum Zeitpunkt der Entlassung folgende Medikation: Sertralin, Lamotrigin, Olanzapin, Mirtazapin, Pregabalin, Pantoprazol. Therapieversuche mit Moclobemid und Risperidon waren wirkungslos.

Die molekulare Diagnostik der CYP-Enzyme ergab, dass der Patient ein extensiver Metabolisierer für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP3C9 (normale Verstoffwechselung), und ein ultraschneller Metabolisierer für CYP2D6 (schnellere Verstoffwechselung) ist.

Der Befund einer klinisch-psychologischen Untersuchung lautete wie folgt: „Die subjektiv erlebte kognitive Beeinträchtigung zeigte sich testpsychologisch objektivierbar. Die Testergebnisse, im Quer- und Längsschnitt betrachtet, sowie Verlaufsbeobachtung und anamnestische Informationen (Leistungsknick im 15. Lebensjahr, nur eingeschränktes Ansprechen auf Antidepressiva) weisen auf eine Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis hin.“

Nach der stationären Behandlung fühlte sich der Patient – trotz kurzer Intervalle leichter Besserung der depressiven Symptomatik – weiterhin beinahe durchgängig antriebslos, innerlich leer, motivationslos und freudlos. Aufgrund der anhaltenden psychischen Beeinträchtigung fühlte er sich häufig hoffnungslos, immer wieder kam es zu Gefühlen des Lebensüberdrusses. Aufgrund der anhaltenden krankheitsbedingten Arbeitsunfähigkeit bestanden zusätzlich ausgeprägte Zukunftsängste.

Im März 2017 wurde eine Lithium-Augmentation begonnen. (In dem langjährigen Verlauf war es zu zwei ernsthaften Suizidversuchen – 2009 und 2014 – gekommen.) Aktuell wird der Patient mit Sertralin, Trazodon, Aripiprazol und Lithium behandelt. Der Patient kann einer geregelten Tagesstruktur nachgehen, besucht zusätzlich zur ambulanten psychiatrischen Behandlung einmal pro Woche eine Psychotherapie, leidet jedoch weiterhin an reduziertem Antrieb, und subdepressiver Stimmungslage. Je nach Tagesverfassung besteht eine gelegentliche Besserung dieser Symptomatik. Die Suizidalität ist unter Lithium-Gabe abgeklungen.

Diskussion

Die bei dem Patienten erhobenen Symptome wie reduzierter Antrieb und Interesse sowie reduzierter Ausdruck, neuropsychologische Defizite und psychosoziale Beeinträchtigungen weisen nicht eindeutig auf eine Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis hin. Für eine erhebliche Zeitspanne seit dem Beginn der Störung sind mehrere zentrale Funktionsbereiche (Arbeit, zwischenmenschliche Beziehungen) deutlich unter dem zu erwartenden Niveau der zwischenmenschlichen, geistigen oder beruflichen Leistungen. Es bestehen eine psychomotorische Verlangsamung und anhaltende kognitive Defizite. Diese sind jedoch nicht spezifisch für schizophrene Erkrankungen. Kognitive Störungen sind auch ein häufiges Symptom bei depressiven [10] und bipolaren [11] affektiven Störungen (Tab. 1 und 2).

Tab. 1 Differenzialdiagnosen von Depressionen bei Schizophreniepatienten. (Nach Wiedemann 2011 [25])
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Tab. 2 Diagnostische Merkmale der Schizophrenie nach DSM-5 (Kasper et al. 2016 [26])
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Zur Differenzialdiagnose Major Depression mit psychotischen Merkmalen nach DSM-5

Die Unterscheidung zwischen einer Schizophrenie und einer Major Depression mit psychotischen Merkmalen hängt von der zeitlichen Beziehung zwischen den affektiven Symptomen und der Psychose sowie vom Schweregrad der depressiven Symptome ab. Treten Wahnphänomene oder Halluzinationen ausschließlich während einer Episode einer Major Depression auf, soll die Diagnose einer Major Depression mit psychotischen Merkmalen gestellt werden. Bei dem in dieser Kasuistik vorgestellten 36-jährigen Patienten liegt nach 21-jähriger Krankheitsgeschichte zwar ein fluktuierendes antriebsarmes Syndrom vor, die Zuordnung zu einer schizophrenen Negativsymptomatik wäre aber nur möglich bei eindeutiger Zuordnung des primären Krankheitsgeschehens mit den Kriterien der Schizophrenie. Der vorgestellte Patient erfüllt die Kriterien einer (hier chronifizierten) affektiven Störung mit ihren charakteristischen Komorbiditäten [12], wie Essstörung, generalisierter Angststörung, Zwangsstörung, Hypochondrie, somatoformer Schmerzstörung, sekundärem Abusus und Suizidversuchen [13]. Die mehrjährige Verschreibung von Substanzen wie Clonazepam, Lamotrigin, Pregabalin, Olanzapin, Quetiapin und Mirtazapin spricht dafür, dass bei dem Patienten nicht nur eine Insomnie auftrat, sondern lang anhaltende Episoden mit Agitation. Als Differenzialdiagnose ist hier vor allem an Mischzustände bei einer Störung aus dem bipolaren Spektrum zu denken.

Transkulturelle Aspekte sind in der Diagnostik und Therapie zu berücksichtigen

Bei therapieresistenter Depression gilt die Lithium-Augmentation als Therapie erster Wahl [14, 15, 17]. Diese Therapie erschien auch angesichts der Suizidversuche des Patienten indiziert. Durch die Lithium-Augmentation kam es zu einer Abnahme der Suizidgedanken. Mögliche Erfolg versprechende Therapien wie Tranylcypromin [14,15,16] oder die Elektrokonvulsionstherapie [14, 17] sind nicht angewandt worden. Der transkulturelle Aspekt der Erkrankung des aus Ex-Jugoslawien stammenden Patienten ist zu berücksichtigen [18].

Behandlung der Negativsymptome

An dieser Stelle sei auch dargestellt, wie die Therapie von Negativsymptomen bei gesicherter Schizophrenie durchgeführt werden könnte:

Negativsymptome sind schwierig zu behandeln, moderate Behandlungseffekte wurden für einige psychosoziale Therapien wie soziales Kompetenztraining [19] und kognitive Verhaltenstherapie [20, 21] gezeigt, jedoch sind noch weitere Studien mit größeren Fallzahlen und dem primärem Ergebnis „Negativsymptomatik“ notwendig. Die medikamentöse Behandlung von Negativsymptomen ist wissenschaftlich nicht gut belegt, da die meisten Studien bislang auf die akute Behandlung der Positivsymptomatik ausgelegt waren und häufig maximal 8 Wochen dauern, ein Zeitraum, der zu kurz ist, um zu differenzieren, ob die Besserung der Negativsymptome auf die Besserung der Positivsymptomatik zurückzuführen ist, sodass die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Negativsymptomen schwierig ist. Kleine bis mittlere Effekte konnten für atypische Antipsychotika wie Amisulpirid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon in einigen Studien zwar gezeigt werden [22, 23]. Auf der anderen Seite gab es jedoch auch eine Studie mit 250 an Schizophrenie erkrankten Patienten, in der keinerlei positive Effekte auf die Negativsymptomatik festgestellt werden konnten [24]. Neueste Entwicklungen fokussieren auf einer vermuteten Minderaktivität des NMDA-Rezeptors, wodurch die glutamaterge Aktivität bei Schizophrenie gestört ist. Studien in diesem Bereich konnten jedoch bis dato keine relevanten Effekte für Negativsymptome belegen.

Fazit für die Praxis

  • Negativsymptome sind ein wesentliches Charakteristikum bei Schizophrenie, beweisen jedoch nicht an sich diese Diagnose.

  • Für die Erfassung von Negativsymptomen im klinischen Alltag wurden mehrere Screening-Instrumente entwickelt.

  • Psychomotorische Verlangsamung und anhaltende kognitive Dysfunktion sind auch im Rahmen anderer psychiatrischer Erkrankungen, u. a. chronifizierter affektiver Störungen möglich.

  • Im Langzeitverlauf werden affektive Störungen häufig von charakteristischen Komorbiditäten begleitet: EsssStörung, generalisierte Angststörung, Zwangsstörung, Hypochondrie, somatoforme Schmerzstörung, sekundärer Abusus und Suizidversuche.

  • Transkulturelle Aspekte sind in der Diagnostik und Therapie zu berücksichtigen.