Pulmonary vasoreactivity and vasoactive mediators in children with pulmonary hypertension

Zusammenfassung

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertension im Kindesalter ist die Überprüfung der Reaktionsfähigkeit des pulmonalen Gefäßbettes auf vasodilatierende Substanzen von großer Bedeutung für die therapeutische Strategie. Nicht bekannt ist, ob das Ausmaß der messbaren hämodynamischen Veränderungen während der Applikation vasoaktiver Substanzen mit der Fähigkeit der pulmonalen Zirkulation zur Bildung vasoaktiver Mediatoren korreliert.

Ziel der vorliegenden retrospektiven Untersuchung war es daher, die eigenen Erfahrungen mit der Gabe von Sauerstoff, Stickstoffmonoxid (NO) und Prostanoiden (Prostazyklin bzw. Iloprost) zur Überprüfung der pulmonalen Gefäßreagibilität zu analysieren und die Veränderung der Plasmaspiegel von Endothelin-1 (ET-1), zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) und zyklischem Adenosin-Monophosphat (cAMP) bei Patienten mit pulmonaler Hypertension zu untersuchen.

Die Untersuchung erfolgte an 14 Patienten mit einem mittleren Alter von 4 Jahren und 3 Monaten [1,8 Monate–13 Jahre], die eine pulmonale Hypertension bei kongenitalen Vitien (AVSD n=5; VSD n=2; PDA n=1) oder unklarer Ursache (n=6) aufwiesen. Die diagnostische Herzkatheteruntersuchung wurde in Intubationsnarkose durchgeführt. Der mittlere pulmonale Perfusionswiderstand betrug 10,1 [2,1–37,7] Wood-Einheiten×m². Das Verhältnis des pulmonalen/systemischen Blutdrucks (Pp/Ps) und des pulmonalen/systemischen Perfusionswiderstands (Rp/Rs) wurden a) unter Normoventilation (FiO₂=0,21), b) während Sauerstoffbeatmung (FiO₂=1,0) und c) während Gabe von NO (80ppm max., FiO₂=0,23) ermittelt. Bei 13 von 14 Patienten wurde zusätzlich Prostanoide verabreicht: 7 Patienten erhielten Prostazyklin (i.v.) und bei 6 Patienten wurde Iloprost als Aerosol appliziert. Die Plasmaspiegel von ET-1, cGMP und cAMP wurden in Blutproben bestimmt, die nach dem jeweiligen Untersuchungsschritt aus der Vena pulmonalis oder dem linken Ventrikel entnommen wurden.    Eine pulmonale Vasodilatation während Sauerstoffgabe wurde bei 2/14 Patienten beobachtet. 4/14 Patienten reagierten unter NO und 2/7 während Prostazyklingabe mit einer selektiven pulmonalen Vasodilatation. Die Gabe von Prostazyklin bzw. von Iloprost führte bei 5/13 Patienten zu einer systemischen Blutdruckerniedrigung, die das Ausmaß der pulmonalen Blutdrucksenkung übertraf. Während Sauerstoffbeatmung kam es nicht zu einer Änderung der Plasmaspiegel für ET-1, cGMP oder cAMP. Unter NO-Inhalation konnte ein Anstieg der cGMP-Plasmaspiegel von 10,9 [5,5–55,4] nM/L auf 21,3 [6,4–76,3] nM/L beobachtet werden. Dieser Anstieg der messbaren cGMP Plasmakonzentrationen war unabhängig von der individuellen hämodynamischen Reaktion während der Untersuchung.

Durch Gabe von Sauerstoff und NO kann die Mehrzahl der Kinder mit pulmonaler Hypertension identifiziert werden, die ein reagibles pulmonales Gefäßbett aufweisen. Änderungen der cGMP-Plasmaspiegel unter NO korrelieren nicht mit der hämodynamischen Reaktion.

Summary

We assessed the effect of oxygen, nitric oxide (NO) and prostanoids (prostacyclin and iloprost) on pulmonary hemodynamics and plasma levels of vasoactive mediators in children with pulmonary hypertension (PH). It is not known whether the hemodynamic response during acute vasodilator testing correlates with changes in plasma levels of endothelin-1 (ET-1), cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP).

In this retrospective analysis 14 children at a median age of 4 years and 3 months [1.8 months–13 years] with a median pulmonary resistance to perfusion of 10.1 [2.1–37.7]. Wood-Units×m² were studied. Diagnoses included PH due to congenital heart disease (AVSD n=5; VSD n=2; PDA n=1) or unknown causes (n=6). The ratios of pulmonary/systemic pressure (Pp/Ps) and of pulmonary/systemic resistance (Rp/Rs) were recorded a) at baseline, b) during oxygen (FiO₂=1.0) and c) while on NO (80ppm max., at FiO₂ = 0.23). In 13 out of 14 children prostanoids were given additionally: 7 received prostacyclin (i.v.) and 6 were given iloprost which was nebulized. ET-1, cGMP and cAMP were measured in blood samples taken from the pulmonary vein or left ventricle at baseline, during increased FiO₂, during NO inhalation and while on prostanoids.

Pulmonary vasodilation in response to oxygen was found in 2/14 patients. 4/14 patients responded to NO and 2/7 to prostacyclin i.v. Increased FiO₂ was not associated with changes in plasma concentrations of ET-1, cGMP or cAMP. NO inhalation was followed by an increase in cGMP levels from 10.9 [5.5–55.4] nM/L to 21.3 [6.4–76.3] nM/L independent from the individual hemodynamic response.

Oxygen and NO identify most children with reactive pulmonary vasculature. cGMP plasma levels do not correlate with individual hemodynamic responses to NO.