Angiogenesis and arteriogenesis – not yet for prescription

Zusammenfassung

Angiogenese bezeichnet das Wachstum von Gefäßen durch Aussprossen oder Einstülpung von vorbestehenden Gefäßen. Ischämie ist dafür der Hauptstimulus. Seit kurzem gibt es Hinweise, dass im Blut zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen an diesem Prozess beteiligt sind. Das Remodellieren vorbestehender Kollateralarteriolen zu großen Kollateralarterien, d.h. die Arteriogenese, sollten ein viel effektiverer Kompensationsmechanismus nach gradueller oder intermittierender Okklusion einer größeren epikardialen oder peripheren Arterie darstellen. Arteriogenese beinhaltet einen aktiven Wachstumsprozess. Im Gegensatz zur Angiogenese, ist sie wahrscheinlich nicht durch Ischämie ausgelöst. Lokale hämodynamische und mechanische Effekte auf die Gefäßwand, bedingt durch vermehrten Blutfluss, sind wahrscheinlich Hauptreize für die Arteriogenese. Angiogenese und Arteriogenese können durch diverse Substanzen gefördert werden. Wachstumsfaktoren stimulieren u.a. Proliferation und Migration von Endothelzellen und glatten Muskelzellen. Andere Substanzen agieren z.B. durch Rekrutierung und Aktivierung von Monozyten. Mehrere Phase-1-Studien demonstrierten die kurzzeitige Verträglichkeit der Anwendung von Wachstumsfaktoren oder deren Genen bei der Therapie von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit und koronarer Herzkrankheit. Im Rahmen der einzigen veröffentlichten Phase-2-Studie, der VIVA-Studie, wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit VEGF₁₆₅ intrakoronar und intravenös behandelt. Eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit auf dem Laufband oder der Angina pektoris Symptomatik über die der Plazebogruppe hinaus konnte nach Behandlung mit VEGF₁₆₅ nicht beobachtet werden. Allerdings wurde ein starker anhaltender Plazeboeffekt bemerkt. Bedenken wegen der möglichen langfristigen Verschlimmerung von Krankheiten, die von Angiogenese abhängig sind, wie z.B. maligner Tumoren, arteriosklerotischer Plaques und proliferativer Retinopathien bestehen weiterhin. Pro-angiogene und pro-arteriogene Therapien bedürfen wohl noch weiterer Verbesserung, bevor sie Eingang in die klinische Praxis finden.

Summary

Angiogenesis is the growth of new vessels from preexisting vessels by sprouting and intussusception with ischemia being the major stimulus. Circulating endothelial precursor cells have recently been found to participate in this process. The remodeling of preexisting bridging collateral arterioles, i.e., arteriogenesis, should be a much more efficient mechanism to compensate for the gradual or intermittent occlusion of a major epicardial or peripheral artery. Arteriogenesis is associated with an active growth process. It is probably not dependent on ischemia but initiated by local hemodynamic and mechanical effects on the vessel that occur with increasing blood flow. A variety of growth factors that act not only by stimulating endothelial and smooth muscle cell proliferation and migration, as well as substances that increase recruitment and activation of monocytes have been demonstrated to stimulate angiogenesis and arteriogenesis. Several clinical phase I trials suggest the feasibility and short-term safety of treatment with growth factors or their genes. The VIVA trial, the only phase II trial that has been published in this field, employed VEGF₁₆₅ by intracoronary infusion followed by several intravenous infusions and did not demonstrate any increase of exercise time or angina by VEGF over placebo. The strong sustained placebo effect was surprising. Concerns about the long-term exacerbation of angiogenesis-dependent pathologic processes, like malignant tumors, atherosclerotic plaque formation and proliferative retinopathies, will require careful follow-up. Pro-angiogenic and pro-arteriogenic therapies may need further sophistication before they enter clinical practice.