Die Bedeutung von Sauerstoffradikalen im Prozeß der Arteriosklerose

Zusammenfassung

Sauerstoffradikale und Folgeprodukte (ROS) sind nicht nur “toxischer Abfall” eines oxidativen Metabolismus, sondern in vielen physiologischen Prozessen als Intermediärprodukte oder Botensubstanzen integriert (u.a. in der antimikrobiellen Abwehr, Regulation von Zellproliferation und Wachstum, Gefäßtonusregulation). ROS können intra- und extrazellulär entstehen, u.a. auch durch spezifische, membranständige Enzymsysteme (NAD(P)H-Oxidasen). Die zelluläre ROS-Produktion wird durch Scherkräfte, Umweltfaktoren/Gifte, das Peptid Angiotensin II, Zytokine, Low-density-Lipoproteine (LDL) sowie durch die Anwesenheit von Spuren von Metallionen stimuliert. Die Beteiligung von ROS in der oxidativen Modifikation von LDL, in der Inaktivierung von endothelialem Stickstoffmonoxid (NO) und in der Verstärkung der Expression von Genen, die für die Rekrutierung von Entzündungszellen wichtig sind, lassen eine kausale Beziehung zwischen ROS-Produktion und der Pathogenese der Arteriosklerose vermuten. In tierexperimentellen Studien konnten mit antioxidativ-wirksamen Substanzen (u.a. Probucol, Butyl-Hydroxytoluol, N',N'-Diphenylendiamid, Vitamin E, Superoxiddismutase) sowohl die Bildung von Atheromen als auch die abnorme endotheliale Dysfunktion therapeutisch verhindert bzw. korrigiert werden. In klinischen Studien kann mit antioxidativ-wirksamen Substanzen (z.B. Vitamin E) die oxidative Modifizierbarkeit von LDL erschwert werden. In fallkontrollierten und prospektiven Beobachtungsstudien scheint das kardiovaskuläre Risiko sowohl mit dem Plasmaspiegel von natürlichen Antioxidantien als auch der dietätischen Vitaminzufuhr invers korreliert zu sein. In einer ersten randomisierten Studie zur Sekundärprävention war das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte mit der Einnahme von Vitamin E (400–800 U/d) signifikant reduziert. Die Datenlage, sowohl aus theoretischen Überlegungen als auch tierexperimentellen und nun auch ersten klinischen Studien, rechtfertigt die Konzeptierung weiterführender, großangelegter klinischer Studien zur Überprüfung des Nutzens von Antioxidantien in der Primär- und auch Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit.

Summary

Reactive oxygen species (ROS) are probably not only unintended, toxic side-products of oxygen metabolism in mammalian cells, they also have several important physiologic functions including antimicrobial killing, regulation of cellular proliferation and growth, and regulation of vascular tone. ROS are generated within the vessel wall by several mechanisms, including a vascular type of a NAD(P)H oxidase. ROS formation can be stimulated by mechanical stress, environmental factors, the peptide angiotensin II, cytokines, native low-density lipoproteins (LDL), and in the presence of catalytic metal ions. Their ability to modify LDL, react with endothelial-derived nitric oxide subsequently forming peroxynitrite, and amplify the expression of various genes important for leukocyte recruitment within the arterial wall are the basis of the oxidant injury theory of atherosclerosis. In animal studies, antioxidant therapy (probucol, butylated hydroxytoluene, N',N'-diphenylendiamide, vitamin E, superoxide dismutase) have been successfully used to prevent fatty streak formation, and to restore impaired nitric oxide-dependent vasorelaxation. In man, antioxidant therapy (e.g., supplementation with vitamin E) clearly increased the resistance of LDL to oxidative modification. Case-controlled and prospective clinical studies suggest a relation between baseline antioxidant plasma levels and/or antioxidant supplementation and risk of cardiovascular events. In one secondary prevention trial (randomized, blinded, placebo-controlled), vitamin E supplementation reduced significantly the risk for non-fatal myocardial infarctions. Before general recommendations can be made, results of further large-scale trials should be awaited.