Chimärismus von Kardiomyozyten und Endothelzellen nach allogener Knochenmarkstransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie

Zusammenfassung

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass hämatopoietische Progenitorzellen in der Lage sind, Kardiomyozyten und Endothelzellen zu bilden. Es gibt keine gesicherten Informationen darüber, ob auch beim Menschen dieser Pathomechanismus, vor allem ohne vorausgegangene ischämische Schädigung des Myokards wirksam ist. Deshalb haben wir eine Autopsiestudie an Leichenherzen von 5 männlichen Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie durchgeführt, die eine Knochenmarkstransplantation von weiblichen Spendern 21 bis 631 Tage vor ihrem Tode erhalten hatten. Ziel der Untersuchung war es, einen Chimärismus der Kardiomyozyten und der endothelialen Zellen (intramurale und subepikardiale Gefäße) abzuklären und zu quantifizieren. Die Geschlechtstypisierung erfolgte durch x- und y-Chromosom-spezifische DNA-Sonden mittels Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung an formalinfixierten Gewebsproben des Myocards. Um die Sensivität unserer Methode zu testen, haben wir Herzen von zwei Männern und zwei Frauen ohne vorausgegangene Transplantation als Kontrollen untersucht. Im Gegensatz zu einer vollständigen, dem jeweiligen Geschlecht entsprechenden Typisierung in 780 Kardiomyozyten und 155 Endothelzellen im Kontrollkollektiv ließen unsere 5 männlichen Patienten nach vorausgegangener Transplantation ein signifikant unterschiedliches Ergebnis erkennen. Ein Chimärismus war in 57 von 890 gezählten Herzmuskelzellen (6,4%) und in 19 von 323 Endothelzellen (5,8%) vorhanden. Somit konnte nachgewiesen werden, dass zusätzlich zur Endothelbildung Knochenmarksstammzellen auch ohne vorausgegangene ischämische Schädigung des Herzens eine kardiomyogene Potenz besitzen. Diese Befunde bedürfen jedoch einer weiteren Abklärung, insbesondere, da es notwendig ist, die Stammzellen von Kardiomyozyten genauer zu definieren, zu isolieren und anzureichern, um bei Patienten mit schwerer ischämischer Kardiomyopathie eine zukünftige Option für eine zielgerichtete Therapie zu haben.

Abstract

The results of a number of animal experimental studies are in keeping with the finding that hematopoietic progenitors can generate cardiomyocytes and endothelial cells. As a consequence innovative therapeutic strategies have been suggested to possibly ameliorate the outcome of coronary artery disease. However, there is no information available at present whether this pathomechanism is also effective in humans, in particular without prior ischemic lesion of the myocardium. Therefore an autopsy study was performed on cadaver hearts derived from five male patients with chronic myeloid leukemia who received full unmanipulated bone marrow grafts from female donors 21–631 days before death. The purpose of this investigation was to detect and quantify a putative chimerism of cardiomyocytes and endothelial cells (intramural and subepicardial vessels). Genotyping was carried out by applying X- or Y-chromosome-specific DNA probes (fluorescence in-situ hybridisation) on routinely formalin-fixed specimens of the myocardium. To test the sensitivity of our method, cadaver hearts from two males and two females without a history of transplantation served as controls. In contrast to a totally corresponding sex-matched genotyping in 780 cardiomyocytes and 155 endothelial cells of the control group, the five male patients with a previous transplantation revealed significantly different results. A mixed chimerism was identifiable in 57 out of 890 counted cardiomyocytes (6.4%) and in 19 out of 322 endothelial cells (5.8%). These findings support the assumption that in addition to endothelial cells there is also a cardiomyogenic potential of bone marrow stem cells which exists without prior (ischemic) damage to the heart. However, further investigations are necessary to identify, isolate and enrich the cardiomyocytic stem cells more specifically for future curative therapeutic options in patients with severe ischemic cardiomyopathy.