Molekulare Grundlagen der Arthroseinduktion und -progression

Zusammenfassung

Die Arthrose ist aus morphologischer Sicht durch einen stetig fortschreitenden Verlust der Knorpelmatrix, einer Sklerotisierung der subchondralen Knochenbereiche und einer partiellen Beteiligung der Synovialmembran charakterisiert. Vornehmliches Ziel der grundlagenorientierten Forschungsaktivitäten ist es, dieses Erscheinungsbild auf molekularer Ebene zu erklären um prognostische Marker zu entwickeln und modulierend in den Krankheitsverlauf einzugreifen.

Die Zusammensetzung der extrazellulären Knorpelmatrix wird in entscheidendem Maße durch das Verhalten der Chondrozyten geprägt, da sie das einzige zelluläre Element im adulten Knorpel darstellen. Dieses Zellverhalten weist im gesunden Gelenkknorpel nur eine geringe metabolische Aktivität auf, der Phänotyp ist stabil. Im Verlauf der humanen Arthrose verändert sich das Zellverhalten, es kommt zu Aktivierungs- und Differenzierungsvorgängen. Aktivierungsvorgänge betreffen sowohl die strukturgebenden Hauptmatrixbestandteile wie Typ-II-Kollagen und Aggrekan als auch eine Vielzahl von Proteinen mit regulatorischen Funktionen. Auch matrixdegradierende Metalloproteinasen werden aktiviert was letzten Endes in der Nettobilanz zu einem Überwiegen der degenerativen Vorgänge führt.

Die Differenzierung ausgereifter Chondrozyten in der Arthrose ist ein beeindruckendes Phänomen, da in der Zelle Stoffwechselwege aktiviert werden, die zur Synthese von primär untypischen Matrixbestandteilen führen. Typ-X-Kollagen, Osteopontin, Osteocalcin, Alkalische Phosphatase u. a. können im arthrotischen Knorpel nachgewiesen werden. Ihre Funktion ist noch unklar, aber als Differenzierungsmarker helfen sie, diese veränderten Stadien zu charakterisieren. Zweifelsohne führt aber eine veränderte Matrixzusammensetzung zu neuen und sicherlich auch unphysiologischen Zell-Matrix- und Matrix-Matrix-Interaktionen.

Vorrangetrieben durch neue molekularbiologische Analysemethoden kann heute unterschiedliches Zellverhalten quantifiziert und mögliche Schlüsselgene für die Arthrose können identifiziert werden. Aktuelle Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auch auf die Regulationsmechanismen, die das veränderte Zellverhalten im Chondrozyten hervorrufen, um hieraus Therapieverfahren zu entwickeln, die stabilisierend und modulierend in den Zellstoffwechsel eingreifen.

Abstract

From a morphological point of view, osteoarthritis is characterized by continuous loss of the cartilage matrix, an increased density of the subchondral bone, and partial involvement of the synovial compartment. Research activities are focussing on gene expression and gene regulation in normal and osteoarthritic cartilage to develop prognostic markers and new therapeutic strategies.

In general, chondrocytes from normal adult articular cartilage show low metabolic activity. However in osteoarthritis, activation and differentiation of chondrocytes occur. Activation involves anabolic pathways such as an enhanced expression of type II collagen as well as catabolic patterns such as the increased expression of matrix metalloproteinases. These metabolic pathways are unbalanced, leading to insufficient cartilage architecture, unable to meet the requirements for mechanical stability and load compensation.

In osteoarthritis, chondrocyte differentiation is characterized by the expression of type X collagen. Further differentiation stages have been observed as shown for the expression of osteocalcin, osteopontin, or alkaline phosphatase in articular cartilage. This altered expression pattern of chondrocytes is likely to influence the biochemical and biomechanical properties of the cartilage matrix.

In conclusion, new analytic and comparative methods to analyze gene and protein expression offer powerful tools to elucidate candidate genes in osteoarthritis. Detailed information on the regulatory pathways will be the basis for modulation of chondrocyte behavior and, therefore, may lead to new therapeutic approaches in the treatment of osteoarthritis.