Zur ätiologischen und pathogenetischen Heterogenität der Alzheimer-Krankheit

Zusammenfassung

In diesem Beitrag wird untersucht, inwieweit die klinisch und morphologisch weitgehend uniform erscheinende Alzheimer-Krankheit (AK) Unterschiede in ihrer Ätiopathogenese aufweist. Bei einem kleinen Teil der AK-Patienten liegen Mutationen von Genen auf den Chromosomen 1, 14 und 21 vor, die eine familiäre Form der Erkrankung mit einem autosomal-dominanten Erbgang und vollständiger Penetranz bedingen. Für diese Fälle liefert die Amyloid-Kaskaden-Hypothese ein schlüssiges Modell der Ätiopathogenese. Der Großteil der AK-Fälle ist sporadischen Ursprungs; für diese Fälle kann bisher keine eindeutige Ätiologie bestimmt werden. Die Pathogenese dieser Form der AK ist von einer Schädigungskaskade bestimmt, deren wichtigste Komponenten das Lebensalter, die Störung der neuronalen Insulinsignaltransduktion einschließlich des Mangels an Azetylcholin und Energie sowie eine Membraninstabilität mit Akzentuierung durch Apolipoprotein E4 sind. Die Ätiopathogenese der sporadischen AK ist also durch dynamische zellbiologische Veränderungen im Gehirn charakterisiert, die unabhängig von Störungen des Amyloid-Prekursor-Protein-Metabolismus auftreten und für die bisher keine bedeutsamen genetischen Ursachen bekannt sind. Somit kann die sporadische AK als eine komplexe altersassoziierte Stoffwechselerkrankung des Gehirns beschrieben werden.

Summary

The present review discusses whether the clinically and pathologically uniform phenotype of Alzheimer's disease (AD) consists of different subtypes with respect to etiopathogenesis. In a minority of patients with AD, the disease is determined by mutations of genes on chromosomes 1, 14, and 21. The amyloid cascade hypothesis provides a conclusive model for etiopathogenesis of these cases. The majority of patients, however, suffer from the sporadic subtype of AD, the etiopathogenesis of which is presently unknown. This subtype's pathogenesis is determined by a cascade of events, among which age, a disturbance of neuronal insulin receptor function leading to a deficit in acetylcholine and available energy, and membrane instability are the most important factors. The effects of these factors are modulated by the presence or absence of apolipoprotein E4. Thus, the development of this form of AD is characterized by dynamic cellular biological changes in the brain which are independent of the metabolism of the amyloid precursor protein and genetic factors. Therefore, the sporadic subtype of AD may be regarded as an age-associated metabolic disease of the brain.