Ätiopathogenese des Diabetes mellitus Typ 1

Zusammenfassung

Der Diabetes mellitus ist eine klinisch heterogene Erkrankung. Während der vergangenen 25 Jahre ist klar geworden, dass der Typ-1-Diabetes mellitus eine durch Umweltfaktoren ausgelöste Autoimmunerkrankung ist, die genetisch empfängliche Personen trifft. Er ist durch eine autoimmune, progressive Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas charakterisiert. Dabei spielt die Aktivierung proapoptotischer Signalwege (programmierter Zelltod) durch inflammatorische Zytokine eine Schlüsselrolle. Typ-1-Diabetes wird als zellvermittelte Autoimmunerkrankung verstanden. Den T-Lymphozyten vom sog. Helfertyp (Th1) wird dabei eine zentrale Rolle zugeschrieben. Zytokine, die überwiegend von Th1-Zellen sezerniert werden, sind Interleukin-1β (IL-1), Interferon (IFN)-γ und Tumornekrosefaktor (TNF)-α. In primären β-Zell-Kulturen kann durch diese Zytokine allein oder in Kombination Apoptose induziert werden. Proinflammatorische Zytokine regulieren pankreasspezifische Gene und inhibieren dadurch die Expression pankreasspezifischer Proteine. Diese sog. Th1-Hypothese stützt sich auf Befunde von In-vitro-Experimenten oder Untersuchungen an NOD-Mäusen. In vivo zeigen Untersuchungen an Pankreata von neu manifestierten Typ-1-Diabetikern, dass tatsächlich Apoptose in Inseln dieser Patienten nachweisbar ist. Neben der zytotoxischen Wirkung dieser Zytokine können auch supraphysiologische Konzentrationen von Glukose, wie sie bei unzureichend behandeltem Typ-1-Diabetes oder neu manfestiertem Diabetes vorkommen können, vorübergehend die Insulinsekretion reduzieren und/oder auch β-Zell-Apoptose induzieren. Dieser Effekt wird als “Glukosetoxizität” bezeichnet. Diese Übersichtsarbeit soll besonders die neueren Erkenntnisse in Bezug auf die Th1/Th2-Immunantwort sowie Mechanismen, die den programmierten Zelltod betreffen, zusammenfassen.

Abstract

Type 1 diabetes mellitus results from a progressive loss of pancreatic beta cells. Environmental factors such as exposure to cow's milk protein and toxins such as nitrosamines are thought to play a pivotal role in the development of type 1 diabetes by influencing the penetrance of diabetes susceptibility genes. As one additional environmental factor viruses have long been considered to play a part in type 1 diabetes.The production of cytokines such as tumour necrosis factor-alpha (TNF), interleukin-1 beta (Il-1) and the synthesis of nitric oxide (NO) are known to lead to the destruction of beta cells which results in the development of diabetes. The destruction of pancreatic beta cells is thought to be a consequence of cytokine-induced programmed cell death. The molecular mechanisms and the cell's machinery leading to and enhancing apoptosis/programmed cell death have been elucidated. It has become evident that a number of independent and distinct signaling pathways involving proteins and enzymes such as STATs, tyrosine kinases and small G-proteins are all involved in regulating a network of intracellular enzymes, called caspases/interleukin converting enzymes (ICEs) that direct a cell's progression towards death. The production of pro-inflammatory cytokines is thought to be a consequence of the disruption of the finely tuned immune balance of Th1-helper and Th2-helper T lymphocytes. This derangement of the immune system leads to the selective activation of beta-cell-cytotoxic effector T cells. It is hoped that the knowledge of the aetiopathogenesis of type 1 diabetes will help to further develop strategies to prevent and ultimately cure the disease.