Infektionen durch Meningokokken sind in Europa relativ selten. Sie haben aber aufgrund der betroffenen Altersgruppen und der Gefährlichkeit der Erkrankungsformen eine hohe Priorität für den öffentlichen Gesundheitsdienst. Die Kenntnis der Übertragungswege, der Risikofaktoren und der aktuellen epidemiologischen Entwicklungen ist Grundvoraussetzung für rationale Entscheidungen zur Prävention sekundärer Erkrankungsfälle, bei Impfempfehlungen und reisemedizinischen Beratungen.

Epidemiologie und Pathogenese

Neisseria meningitidis ist ein gramnegatives Bakterium, das wie Eikenella sp. und Kingella sp. zur Familie der Neisseriaceae (Klasse: β-Proteobakterien) gehört. Eine Reihe biologischer und ökologischer Charakteristika beeinflussen die Epidemiologie der durch Meningokokken hervorgerufenen Erkrankungen:

Die Bakterien werden ausschließlich vom Menschen isoliert. Ihre exklusive Adaptation an diesen zeigt sich in ihrer Abhängigkeit von menschlichen Eisentransportproteinen und humanen zellulären Rezeptoren [27]. Sie besiedeln den humanen Nasopharynx. Vermutlich sind die in Trägerstudien ermittelten Trägerquoten von bis zu 40% in manchen Altersgruppen und Populationen eher zu niedrig angesetzt, da Meningokokken in Tonsillen als Mikrokolonien über längere Zeit persistieren können, ohne in nasopharyngealen Abstrichen erfasst zu werden [21]. Die Bakterien haben Strategien entwickelt, um effektiv an Epithelzellen des humanen Nasopharynx adhärieren zu können. Hierzu wird die Kapselproduktion durch genetische Mechanismen reversibel abgeschaltet [9].

Die Bakterien haben die Tendenz, sich in relativ kurzer Zeit innerhalb einer menschlichen Population auszubreiten. Durch den heute sehr intensiven internationalen Reiseverkehr benötigt auch die interkontinentale Verbreitung in einigen Fällen nur wenige Wochen bis Monate [16].

Die Transmission der Bakterien von Mensch zu Mensch erfolgt wie bei Pneumokokken oder Haemophilus influenzae durch sehr engen Kontakt über Atemwegssekrete oder Tröpfchenaerosole [18].

Die Verbreitung der Meningokokken innerhalb einer menschlichen Population führt zur Induktion einer Herdimmunität. Hierbei wird im Gefolge einer asymptomatischen Besiedlung eine humorale Immunität aufgebaut. Diese ist spezifisch für den zirkulierenden Meningokokkenklon. Die Antikörper sind gegen Polysaccharide, wie das der Kapsel, oder gegen äußere Membranproteine, wie das Porin PorA, gerichtet. Die Herdimmunität führt entweder zur Ausbildung von Immune-escape-Varianten der Meningokokken, die durch Variation von Oberflächenantigenen keine Antikörperbindung zulassen, oder es kommt zur Verdrängung des Klons durch einen anderen Meningokokkenklon, der sich in der Population klonal ausbreitet. Trotz dieser Selektionsmechanismen ist zu konstatieren, dass einige, u. a. auch pathogene Meningokokkenvarianten über Jahre bis Jahrzehnte mit einer erstaunlichen Konstanz in einer geografischen Region beobachtet werden konnten. Man nimmt an, dass es sich bei solchen Linien um optimal adaptierte Stämme mit hoher Fitness handelt.

Während die Besiedlung mit Meningokokken außerordentlich häufig zu beobachten ist, sind invasive Infektionen ein seltenes Ereignis.

Genaue Zahlen über das Verhältnis von Trägertum zu Infektion fehlen. Ein grobes Rechenexempel soll im Folgenden die relativ geringe Infektiosität der Meningokokken erläutern. Wir legen eine Inzidenz von 1 Infektion/100.000/Jahr in Deutschland zugrunde. Die Dauer des Trägertums wird theoretisch mit 5 Monaten festgelegt [13]. Wir beziffern die Trägerquote mit 10% in der Gesamtbevölkerung von 80 Mio. Hieraus ergeben sich 8 Mio. Transmissionen in 5 Monaten bei etwa 310 (gemeldeten) invasiven Erkrankungen im gleichen Zeitraum. Aus diesen Zahlen folgt eine Rate von 1 Erkrankung/26.000 Transmissionen. Beschränkt man sich auf pathogene Varianten unter der Annahme, dass nur ungefähr 10% aller zirkulierenden Meningokokkenstämme als pathogen einzustufen sind, ergibt sich über alle Altersgruppen hinweg 1 Infektion/2600 Transmissionen eines hochpathogenen Stamms. Diese geringe Zahl ist aus Sicht des Bakteriums nur zu verständlich: Eine invasive Infektion bedeutet nicht selten die Elimination aus der Übertragungskette und somit eine Sackgasse. Natürlich ist bei der groben Abschätzung zu berücksichtigen, dass in bestimmten Risiko- und Altersgruppen die Infektiosität deutlich höher liegt und dass eine jahreszeitliche Häufung existiert.

Erkrankungsrisiko

Aus Sicht des Wirts stellt sich die Frage, wer nach Akquisition eines Meningokokkenstamms erkrankt. Hierzu gehören

  • Individuen ohne natürlich erworbene Antikörper gegen den pathogenen Meningokokkenstamm, z. B. Säuglinge,

  • Individuen, die exogenen Risikofaktoren wie Tabakrauch oder Koinfektionen ausgesetzt sind,

  • Patienten mit schweren Immundefekten, die nicht selten auch von apathogenen Meningokokkenvarianten betroffen sein können.

Zudem ist bekannt, dass genetische Faktoren für schwere Krankheitsverläufe oder erhöhte Krankheitsbereitschaft prädisponieren. Hierzu zählen Polymorphismen in Genen, die für den Tumornekrosefaktor (TNF) α oder das Plasminogen kodieren [11, 19]. Die Expositionsintensität ist natürlich nicht zu vernachlässigen.

Haushaltsmitglieder eines invasiven Erkrankungsfalls haben ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko (Übersicht in Pollard u. Begg [20]), was auch der Grund für die in diesem Fall völlig unumstrittene Antibiotikaprophylaxe ist.

Bekannt ist auch die hohe Expositionsdichte bei Pilgerfahrten zu den heiligen Stätten des Islam in Saudi-Arabien, die in der Vergangenheit zu einer Reihe von Erkrankungsausbrüchen führte und durch strikte Einreisevorschriften bezüglich des vor Einreise nach Saudi-Arabien erforderlichen Impfschutzes erfolgreich bekämpft wird.

Protektive Wirkung von Neisseria lactamica

Eine ökologisch interessante Besonderheit der Meningokokken ist, dass es einen Wettbewerb um die Nische des Nasopharynx zu geben scheint. Gut untersucht ist dieser Wettbewerb im Falle der Konkurrenz zwischen Meningokokken und Neisseria lactamica. Dieses, den Meningokokken verwandte Bakterium gilt als apathogen.Es wird insbesondere bei Kleinkindern und Grundschulkindern angetroffen. In dieser Altersgruppe ist der Nachweis von Meningokokken im Nasopharynx eine Seltenheit. Die Besiedlung mit Neisseria lactamica gilt als protektiv [4]. 2 Gründe können hierfür angegeben werden:

  1. 1.

    Neisseria lactamica blockiert die Nische für eine Besiedlung mit Meningokokken

  2. 2.

    Die Besiedlung mit Neisseria lactamica induziert eine kreuzreaktive Schleimhautimmunität, die auf Antikörpern beruht, die auch auf Meningokokken bakterizid wirken.

Verständlicherweise wird daher insbesondere im Umfeld von Meningokokkenfällen im Kindergartenbereich das Verhältnis von Nutzen und Schaden einer Antibiotikaprophylaxe kritisch diskutiert, da man eine Eradikation des protektiven Neisseria-lactamica-Trägertums befürchtet. Überzeugende wissenschaftliche Daten zu dieser Hypothese liegen allerdings nicht vor.

Populationsbiologie von Bakterien

Es ist nicht möglich, die Meningokokkenepidemiologie ohne Grundzüge der Populationsbiologie von Bakterien zu verstehen.

Einige Bakterienarten variieren ihre Erbsubstanz durch Akkumulation von Punktmutationen im Laufe der Zeit und geben diese genetischen Veränderungen von Generation zu Generation vertikal weiter. Solche Bakterienarten weisen eine klonale Populationsstruktur auf [6].

Durch horizontalen Gentransfer wird außerordentliche genetische Heterogenität erreicht

Andere Bakterienarten gehen einen pseudosexuellen Weg. Innerhalb einer Generation wird Erbsubstanz durch horizontalen Gentransfer ausgetauscht. Hierdurch kommt es zu einer teilweise völligen Verwischung der vertikalen Klonalität und einer außerordentlichen genetischen Heterogenität. Solche panmiktischen Strukturen weist beispielsweise Helicobacter pylori auf [25].

Epidemische Populationsstruktur bei Meningokokken

Auch Meningokokken generieren den Großteil ihrer genetischen Variabilität durch horizontalen Gentransfer, während Mutationen, die z. B. durch fehlerhafte Reparatur von Erbsubstanzschädigungen auftreten, die Seltenheit sind. Es kommt aber bei Meningokokken trotz horizontalen Gentransfers nicht zu einem völligen Verlust der Klonalität. Dieses Phänomen ist dadurch begründet, dass epidemiologisch erfolgreiche Meningokokkenvarianten eine erhebliche Tendenz zur klonalen Ausbreitung aufweisen, die in einer hohen Fitness begründet ist. Weniger angepasste Varianten werden beständig durch Selektion oder durch den Übertritt nur einer Variante auf eine neue menschliche Population herausgefiltert. Es ist daher möglich, die große Mehrzahl der Meningokokkenstämme, die von invasiven Erkrankungen isoliert werden, einer überschaubaren Zahl klonaler Linien zuzuordnen (Abb. 1). Solche klonalen Linien bestehen aus Meningokokken eines Genotyps und seiner ihm verwandten Varianten, die im Verlauf der Mikroevolution entstanden sind. Für Meningokokken wurde der Begriff epidemische Populationsstruktur geprägt [22].

Abb. 1
figure 1

Klonale Linien bei invasiven Meningokokkenisolaten, Daten der nicht repräsentativen MLST-Datenbank (http://www.neisseria.org), mit derzeit Informationen zu 4382 Meningokokkenisolaten, gezeigte Auswertung umfasst MLST-Informationen zu 1199 als invasiv eingestuften Isolaten

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Identifizierung der klonalen Linien

Klonale Linien werden heute durch die Multilokussequenztypisierung (MLST) bestimmt [15]. Dieses Verfahren hat die früher verwendete Multilokusenzymelektrophorese ersetzt, die auf den gleichen theoretischen Grundlagen wie die MLST beruhte. Bei der MLST werden durch DNA-Sequenzierung die Stoffwechselgenallele an 7 unabhängigen Orten des Genoms ermittelt. Ein 7-stelliger Zahlenkode determiniert dann den so genannten Sequenztyp (ST). Verwandte ST werden zu genetischen Linien (synonym: Komplexen) zusammengefasst. Die MLST ermöglicht einen Überblick über die Entwicklungen der globalen Epidemiologie.

Multilokussequenztypisierung (MLST) hat früher verwendete Multilokusenzymelektrophorese ersetzt

Zur höher diskriminierenden Feintypisierung werden die Serogruppe und der PorA- oder FetA-Sequenztyp bestimmt. Letztere Verfahren erlauben eine Unterscheidung von Klonen mit gleichen ST, da sie die Diversität von Oberflächenstrukturen untersuchen, welche einer beständigen Immunselektion unterliegen.

Serogruppe A

Infektionen durch Serogruppe-A-Meningokokken werden überwiegend durch ST-1-, -4- und -5-Komplexe verursacht. Diese Serogruppe ist durch ein Kapselpolysaccharid gekennzeichnet, das biochemisch und genetisch nicht mit den Kapselpolysacchariden der Serogruppen B, C, W-135 und Y verwandt ist, die ihrerseits N-Azetyl-Neuraminsäure (synonym: Sialinsäure, Neu5Ac) enthalten.

Serogruppe B

Serogruppe-B-Infektionen werden hauptsächlich durch ST-32- und ST-41/44-Komplex-Meningokokken verursacht. Das Serogruppe-B-Polysaccharid findet sich zudem in vielen Genotypen, die in der Regel als apathogen einzustufen sind. Deshalb lässt der Nachweis des Serogruppe-B-Kapselpolysaccharids bei nasopharyngealen Isolaten keinen Rückschluss auf die Pathogenität zu.

Serogruppe C

Die häufig schwer verlaufenden Serogruppe-C-Infektionen werden durch ST-8- und ST-11-Komplex-Meningokokken hervorgerufen. Letztere können auch das Serogruppe-W-135-Polysaccharid exprimieren, allerdings gehören die meisten, insbesondere bei gesunden Trägern gefundenen W-135-Meningokokken dem ST-22 an.

Serogruppe Y

Serogruppe-Y-Infektionen sind in Europa im Gegensatz zu den USA selten und werden in Deutschland überwiegend bei alten Menschen beobachtet. Der dominante Sequenztyp ist der ST-23.

Resümee

Man sieht, dass Meningokokkenlinien trotz der Möglichkeit zum Kapsel-Switch durch klonale Expansion besonders gut adaptierter Varianten eine relativ starke Assoziation zwischen klonaler Linie und Serogruppe aufrechterhalten. Ähnliches gilt auch für die hochvariablen Genotypen des Porins PorA, das zur Feintypisierung verwendet wird. So finden wir in Deutschland bei den verwandten ST-11- und ST-8-Komplexen überwiegend PorA-Typen aus 3 PorA-Familien. Insgesamt sind auf der MLST-Homepage (http://www.neisseria.org) über 3000 verschiedene ST verzeichnet, die z. T. 25 klonalen Linien zugeordnet werden können. Ein großer Teil dieser ST wird nur selten oder nie bei invasiven Infektionen beobachtet und wurde hauptsächlich in Trägerstudien identifiziert.

Epidemiologische Situation in Deutschland

In Deutschland werden pro Jahr etwa 700–800 invasive Meningokokkeninfektionen gemeldet. Die Inzidenz der Erkrankung liegt somit unter 1 Fall/100.000 Einwohner/Jahr. Von 770 im Jahr 2003 gemeldeten Fällen gehörten 292 (38%) der Altersgruppe 0–4 Jahre an, 166 (22%) der Altergruppe 15–19 Jahre (Quelle: RKI, http://www3.rki.de/SurvStat/). Seit vielen Jahren dominiert in Deutschland die Serogruppe B mit über 70% der Fälle, während der Serogruppe-C-Anteil bis 2002 durchschnittlich bei 21% lag. Im Jahre 2002 stieg der Serogruppe-C-Anteil auf über 30% an, ein Trend, der sich 2003 verfestigte. Der Anstieg der Serogruppe-C-Erkrankungen ist allerdings nicht mit einem signifikanten Anstieg der Gesamtinzidenz aller Erkrankungen assoziiert.

In Deutschland dominiert Serogruppe B, seit 2002 nimmt Anteil von Serogruppe C zu

In Abb. 2 ist für das Jahr 2003 die Serogruppenverteilung in den einzelnen Altersgruppen dargestellt. Der Serogruppe-C-Anteil betrug bei den unter 1 Jahr alten Kindern 20%, während er bei den 1- bis 14-Jährigen 37% betrug. Serogruppe-A-Meningokokken werden nur in Ausnahmefällen vom Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken beobachtet. In den Jahren 2002 und 2003 gab es keine Erkrankung mit dieser global gesehen sehr häufigen Serogruppe. Serogruppe- W-135-Meningokokken werden bei Kindern und Jugendlichen selten beobachtet. Invasive Fälle sind zumeist den klonalen Linien ST-8- oder ST-11-Komplex zuzurechnen, die statt der Serogruppe C die Serogruppe W-135 aufweisen können. In 2003 wurden 7 solcher Meningokokken-Fälle in Deutschland beobachtet.

Abb. 2
figure 2

Serogruppenverteilung invasiver Meningokokkenerkrankungen in Deutschland (2003) bei verschiedenen Altersgruppen, 568 ausgewertete Isolate, Gesamtanteil der Serogruppe C: 30,3%

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Interessant ist sicherlich die Beobachtung, dass Serogruppe W-135- und -Y-Meningokokken in Deutschland einen signifikanten Anteil der Fälle bei alten Menschen verursachen. So wurden in den Jahren 2002 und 2003 35% der Fälle bei den von über 69 Jahre alten Patienten durch die Serogruppen W-135 und Y hervorgerufen, während ihr Anteil an allen Fällen nur 5% betrug. Es ist davon auszugehen, dass Grunderkrankungen oder eine allgemeine Immunoseneszenz des Alters Infektionen mit diesen Serogruppen begünstigen. In einer von der Gruppe um D.S. Stephens durchgeführten Analyse im Großraum Atlanta, USA, konnte gezeigt werden, dass Meningokokkenfälle bei Erwachsenen über 25 Jahre in erheblichem Maß mit Beeinträchtigungen der Immunität assoziiert waren [23]. Auch wenn die Serogruppen B und C bei solchen Immunsuppressionen beobachtet werden, laufen anfällige Menschen Gefahr, Infektionen durch wenig pathogene Stämme zu erleiden.

Anfällige Menschen können auch durch wenig pathogene Stämme infiziert werden

Das Nationale Referenzzentrum für Meningokokken hat im Juli 2002 die Feintypisierung mittels monoklonaler Antikörper gegen die Porine PorA (Serosubtyp) und PorB (Serotyp) durch eine DNA-Sequenzierung der variablen Regionen VR1 und VR2 des PorA-Gens ersetzt, bei der die kodierenden Bereiche sequenziert werden, gegen die auch die früher benutzten monoklonalen Antikörper gerichtet waren. Abb. 3 zeigt eine so genannte Rank-abundance-Kurve, die die PorA-Typen in Deutschland darstellt. Dominant sind die PorA-Typen 5,2 und 7-2,4, die bei ST-8/ST-11-Komplex- bzw. ST-44/41-Komplex- Meningokokken gefunden werden. Für diese häufigen PorA-Typen stehen weitere molekulare Typisierungsmarker zur Verfügung. Nichtsdestotrotz zeigt Abb. 3 den Variantenreichtum der PorA-Typen, der durch den hohen Selektionsdruck hervorgerufen wird.

Abb. 3
figure 3

PorA-Sequenztypen (x-Achse) invasiver Isolate aus Deutschland 2003, Rank-abundance-Kurve, PorA-Sequenztypen, die bei weniger als 5 Isolaten identifiziert wurden, wurden zusammengefasst

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Im Rahmen eines EU-Forschungsverbunds (EU-MenNet) wurde durch Multilokussequenztypisierung exemplarisch überprüft, welche klonalen Linien in Deutschland vorherrschen und inwieweit sich die Situation in Deutschland von der in Europa unterscheidet. Von allen invasiven Stämme, die durch MLST analysiert wurden, gehörten 74% den 4 in Europa dominierenden klonalen Linien an (Abb. 4). Die Verhältnisse zwischen den einzelnen Linien unterschieden sich von Land zu Land z. T. dramatisch, allerdings fehlen hier longitudinale Vergleichsdaten, um über die Geschwindigkeit von Fluktuationen Auskunft geben zu können (M. Maiden, persönliche Mitteilung).

Abb. 4
figure 4

Klonale Linien bei randomisiert ausgewählten, invasiven Meningokokkenisolaten aus Deutschland, die zwischen 2000 und 2002 isoliert wurden (n=311), Daten im Rahmen des EU-MenNet-Projekts am MLST Centre in Oxford erstellt; verantwortlich für die MLST waren: Dr. K. Jolley und Dr. M. Maiden, Oxford

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35% aller Patienten in Deutschland erkranken in den Monaten Januar bis März, etwa 40% aller Erkrankungen werden in den ersten 4 Lebensjahren beobachtet [28]. Im Adoleszentenalter findet sich ein weiterer Inzidenzpeak, Fälle in der Altersgruppe der 15- bis 19-Jährigen machen 20% aller Erkrankungen in Deutschland aus.

Die Letalität der Meningokokkenerkrankungen in Deutschland liegt bei etwa 6–7%.

Über die Raten der Folgeerkrankungen von Meningokokkeninfektionen liegen nach unserem Wissen für Deutschland keine detaillierten Daten vor.

In Deutschland werden regelmäßig kleinere Ausbrüche der Meningokokkeninfektion beobachtet, die häufig durch Serogruppe-C-Meningokokken verursacht sind (s. folgenden Abschnitt). Trotz der vereinzelten Cluster muss Deutschland im europäischen Vergleich als ein Land mit sehr niedriger Inzidenz der Meningokokkeninfektionen angesehen werden. Zudem ist trotz eines Anstiegs der Serogruppe-C-Infektionen in 2002 und 2003 die Zahl der Serogruppe-C-Infektionen im europäischen Vergleich weiterhin als verhältnismäßig gering einzustufen [5].

ET-15-Meningokokkenklon

In den 1980er Jahren wurde in Kanada ein neuer pathogener Klon beobachtet, der für zahlreiche Serogruppe-C-Erkrankungsfälle und Ausbrüche verantwortlich war [24]. Der Klon war ein Abkömmling des ST-11-Komplex und wurde als elektrophoretischer Typ (ET) 15 bezeichnet. Durch molekulare Analysen konnten eine Reihe von ET-15-spezifischen genetischen Markern identifiziert werden, die bei der weiteren weltweiten Verbreitung des Klons stabil blieben (Claus et al. unveröffentlicht). In den 1990er Jahren war der ET-15-Klon für eine hyperendemische Situation in der Tschechischen Republik verantwortlich [14].

Vakzinierungskampagnen in Kanada und Tschechien wahrscheinlich für Rückgang der Erkrankungsfälle verantwortlich

Sowohl in Kanada als auch in der Tschechischen Republik wurden regionale Vakzinierungskampagnen für die betroffenen Altersgruppen durchgeführt. Ob diese für den Rückgang der Fälle mit verantwortlich waren, kann natürlich nicht zweifelsfrei bewiesen werden, ist aber zu vermuten. Interessanterweise traten danach in beiden Ländern Serogruppen-switch-Varianten auf, die nicht mehr die Serogruppe C exprimierten. Sowohl in Kanada als auch in der Tschechischen Republik wurden eine hohe Letalität und eine hohe Rate an Folgeerkrankungen bei Patienten mit ET-15-Meningokokken konstatiert [29]. Dieser Befund erklärte das weltweite Interesse an der Ausbreitung des Klons.

Eine Reihe weiterer Länder meldeten Serogruppe-C-Erkrankungen durch den ET-15-Klon. So kam es 1998 auch in Deutschland zu einem Ausbruch der Erkrankung im bayerischen Landkreis Rottal/Inn, der zum Anlass für eine Vakzinierungskampagne wurde. Dieser Ausbruch bei Jugendlichen war vermutlich mit Diskothekenbesuchen zur Faschingszeit assoziiert [10]. Ebenfalls zur Karnevalszeit kam es in Schwerte (NRW) 2003 zu einem Cluster bei Schülern einer Schule, der durch ET-15-Meningokokken verursacht war. Im Gegensatz zu dem bayerischen Klon, der das PorA-Allel 5,2 trug, wies der für den Schwerter Cluster verantwortliche Stamm das Allel 5-1,10-8 auf. 5-1,10-8-Stämme des ET-15-Klons wurden auch in Holland beobachtet, sodass ein Austausch zwischen NRW und den Niederlanden denkbar wäre (A. van der Ende, Amsterdam, persönliche Mitteilung). Ebenfalls dem ET-15-Klon zuzurechnen ist eine Häufung von Serogruppe-C-Erkrankungsfällen im Karlsruher Raum, die 2001 zu einer Impfempfehlung führte.

ET-15-Meningokokken-Erkrankungen gehen mit hoher Letalität und hoher Rate an Folgeerkrankungen einher

Angesichts der skizzierten Ausbrüche der Erkrankung stellt sich die Frage der epidemiologischen Relevanz von ET-15-Meningokokken in Deutschland. Jolley et al. [12] konnten für die Tschechische Republik zeigen, dass in der Phase eines hyperendemischen Auftretens der Erkrankungen durch den ET-15-Klon solche Meningokokken auch sehr häufig bei gesunden Trägern zu finden waren. Wir haben daher bei gesunden Meningokokkenträgern in Bayern im Winter 1999/2000 nach ET-15-Meningokokken gefahndet und festgestellt, dass nur 4 von 830 Trägern unter 8000 Probanden diesen Klon trugen. 3 von 4 Trägern wurden zeitgleich in einer Bundeswehrkaserne beobachtet und können nicht als unabhängig betrachtet werden. In Bayern kann also im Gefolge des Rottal/Inn-Clusters nicht von einer nennenswerten Verbreitung des Klons unter gesunden Trägern gesprochen werden. Übereinstimmend mit dieser Interpretation wurden 2003 lediglich 5 Fälle mit ET-15-Meningokokken in Bayern beobachtet. Für alle Bundesländer zusammen betrug diese Zahl 34. Diese Daten zeigen, dass der ET-15-Klon zwar bundesweit vorkommt und dass er für Cluster verantwortlich ist. Sein Vorkommen ist nicht als dominant zu bezeichnen, und seine Verbreitung hat nicht zu einer signifikanten Inzidenzsteigerung invasiver Meningokokkeninfektionen geführt.

Leider liegen für Länder, die aufgrund hoher Inzidenzen an Serogruppe-C-Infektionen eine generelle Vakzinierungskampagne durchführten, keine genauen Angaben zur Prävalenz von ET-15-Meningokokken vor.

Serogruppe-C-Erkrankungen in Europa

Die Inzidenz der Meningokokkenerkrankungen in Europa ist erheblichen regionalen Schwankungen unterlegen. Während Deutschland in den 1990er Jahren eine Inzidenz von <1/100.000/Jahr aufwies, gab es mehrere Länder mit einer Inzidenz von >2/100.000/Jahr. Exemplarisch sind die aktuellen Daten des EU-IBIS-Projekts (European Union Invasive Bacterial Infections Surveillance) in Abb. 5 dargestellt. Ebenso starken Schwankungen ist der Anteil der Serogruppe-C-Erkrankungen unterworfen.

Abb. 5
figure 5

Inzidenz kulturell bestätigter Meningokokkenfälle in ausgewählten Ländern Europas, Daten im Rahmen des EU-IBIS-Projekts (Leitung Dr. M. Ramsey und Prof. A. Fox, wissenschaftliche Koordination: Dr. S. Handford, beteiligt: Nationales Referenzzentrum für Meningokokken) zusammengestellt, aus Bericht des Jahres 2002 entnommen

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Diese Schwankungen haben zu deutlichen Unterschieden in der Impfpolitik einzelner Staaten geführt. Während in England und Wales, Schottland, Irland, Island, den Niederlanden, Belgien, Spanien und Griechenland universelle Impfprogramme bestehen, führen andere Staaten allenfalls regionale Impfprogramme durch, die als Reaktion auf eine regionale Erhöhung der Erkrankungsfälle meist in der Altersgruppe der Jugendlichen zu verstehen ist. Generelle Impfempfehlungen und Impfkampagnen hingegen wurden in Europa aufgrund drastischer Inzidenzsteigerungen durch Serogruppe-C-Meningokokken ins Leben gerufen. So erreichte die Zahl der Meldungen von Serogruppe-C-Erkrankungen in England und Wales im Jahr 1999 die Zahl von 1013 (http://www.hpa.org.uk/infections/), was über der Gesamtzahl der in Deutschland gemeldeten Fälle aller Serogruppen liegt. Die hohe Inzidenz der Erkrankung durch die Serogruppe C hat in England und Wales zur Implementierung eines generellen Impfprogramms gegen Serogruppe-C-Meningokokken geführt, bei der die neu entwickelten Serogruppe-C-Polysaccharidkonjugatimpfstoffe zum Einsatz kamen. Das Impfprogramm hat zu einer drastischen Reduktion der Serogruppe-C-Fälle geführt und fand seine Nachahmer in den oben genannten europäischen Staaten sowie außereuropäisch z. B. in Australien.

Die STIKO hat bisher keine generelle Impfempfehlung für Deutschland herausgegeben, allerdings empfiehlt die Sächsische Impfkommission generell eine Impfung bis zum 18. Lebensjahr und für enge Kontaktpersonen von Erkrankten.

Kosten-Nutzen-Analysen liegen derzeit für Deutschland nicht vor. In Spanien wurde als Antwort auf die Ausbreitung von Serogruppe-C-Meningokokken des ST-8-Komplexes und später des ST-11-Komplexes 1997 eine Massenvakzinierungskampagne mit Serogruppe-C-Polysaccharidimpfstoffen durchgeführt; im Jahr 2000 wurde der Konjugatimpfstoff in die generelle Impfempfehlung für Kleinkinder übernommen. Holland hat zwischen 1999 und 2001 einen Anstieg der kulturell gesicherten Serogruppe-C-Fälle von 14 auf 38% erlebt. Im gleichen Zeitraum stieg die Zahl der Meldungen von 520 auf 770 an [26]. Auf diese Situation wurde 2002 mit einer konsequenten Impfkampagne reagiert, die schon Ende 2002 eine deutliche Reduktion der Serogruppe-C-Fälle bewirken konnte [8].

Bislang konnten Befürchtungen, dass die für die Serogruppe-C-Erkrankungen verantwortlichen, hochpathogenen Klone in Gefolge der Impfkampagnen einen Serogruppenwechsel durchführen, nicht bestätigt werden. Lediglich aus Spanien gibt es Berichte von Serogruppe-B-Stämmen, die zu den früheren Ausbruchsstämmen verwandt sind. Ob diese Berichte eine epidemiologische Relevanz haben, muss über die nächsten Jahre beobachtet werden [1].

Epidemiologie der Serogruppe-B-Erkrankungen—Neuseeland

Während in Europa Inzidenzsteigerungen derzeit überwiegend auf Serogruppe-C-Erkrankungen zurückzuführen sind, sind in Neuseeland Serogruppe-B-Meningokokken für Epidemien verantwortlich. Seit 1991 wird dort ein bemerkenswerter Anstieg der Serogruppe-B-Erkrankungen beobachtet. Die Inzidenz stieg von 1,6/100.000/Jahr in 1990 auf 16,9/100.000/Jahr in 1997 und ist weiterhin auf einem vergleichbaren Niveau [2]. Die große Mehrzahl aller Fälle ist durch Serogruppe-B-Meningokokken mit dem serologisch bestimmten PorA-Typ P1.7b,4 verursacht. Es bestehen erhebliche regionale und ethnische Unterschiede in der Erkrankungsinzidenz; in einigen Regionen liegt diese bei über 30/100.000/Jahr.

Impfstoffentwicklung gegen Serogruppe-B-Meningokokken weniger weit fortgeschritten als gegen Serogruppe-C-Meningokokken

Im Gegensatz zu den Erkrankungen durch die Serogruppe C, die durch die modernen Konjugatimpfstoffe effektiv bekämpft werden können, ist die Impfstoffentwicklung gegen Serogruppe-B-Meningokokken weniger weit fortgeschritten, da das Serogruppe-B-Polysaccharid nicht immunogen ist. Hier muss auf subkapsuläre Antigene zurückgegriffen werden, die klonspezifisch sind. In Norwegen, den Niederlanden und Kuba wurden in den vergangenen Jahrzehnten klonspezifische Vakzinen auf der Basis von äußeren Membranvesikeln entwickelt, die bei Serogruppe-B-Epidemien als Impfstoff eingesetzt wurden. Eine solche, auf einem Ausbruchsstamm beruhende Vakzine wurde für Neuseeland von der Fa. Chiron entwickelt (MeNZB®). Eine generelle Vakzinierungskampagne mit diesem Impfstoff soll Mitte 2004 gestartet werden, nachdem Pilotstudien erfolgreich abgeschlossen wurden.

Afrikanischer Meningitisgürtel

Die meisten Meningokokkenepidemien ereignen sich in Afrika im so genannten Meningitisgürtel, der sich am Südrand der Sahara zwischen dem Senegal und Äthiopien über mindestens 15 Staaten erstreckt. Das Gebiet ist eine Dürrezone und erfährt nur zwischen 300 und 1100 mm Niederschlag/Jahr. Sporadische Infektionen ereignen sich in regelmäßigen Abständen und in saisonaler Häufung. Regenperioden scheinen in manchen Fällen die Ausbreitung von Meningokokken regelrecht zu stoppen, wohingegen trockene Perioden, z. B. während des Harmattan („Wind, der den Sand trägt“ in der Sprache der Tuareg), Ausbrüchen der Erkrankung oft vorangehen. Während in den meisten Ländern in endemischen Zeiten die Inzidenz für Meningokokkenerkrankungen zwischen 1 und 5/100.000/Jahr liegt, überschreitet dieser Wert in vielen Regionen der Subsahara auch zwischen den Epidemien 20/100.000/Jahr. Zu Epidemiezeiten sind hingegen oft Erkrankungsraten von über 1% der Bevölkerung (>1000/100.000) zu verzeichnen.

Erkrankungsraten: endemische Zeiten: 1–5/100.000/Jahr, endemische Zeiten in Subsahara: 20/100.000/Jahr, Epidemie in Subsahara: >1000/100.000/Jahr

Die verschiedenen Serogruppen sind in unterschiedlicher Häufigkeit an Ausbrüchen beteiligt. In den letzten Jahrzehnten wurden die meisten Epidemien durch Meningokokken der Serogruppe A verursacht. Auch heute noch dominiert sie in Afrika in endemischen und epidemischen Perioden gleichermaßen, allerdings werden auch Ausbrüche durch die Serogruppen C und W-135 beobachtet (Tabelle 1).

Tabelle 1 Ausbrüche der Meningokokkenerkrankung in Afrika 1998–2003
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Anhand von Serogruppe-A-Meningokokken der Subgruppe III-1 wurde gezeigt, dass Epidemien im Meningitisgürtel die Folge einer interkontinentalen Wanderung der Meningokokken sein können. Diese klonale Linie, die an Epidemien in Burkina Faso, Burundi, Tschad, Äthiopien und Saudi-Arabien beteiligt war, konnte bis nach Nepal zurückverfolgt werden [17]. Häufig sind diese Migrationen mit der muslimischen Wallfahrtszeit wie in den Jahren 1988 (Serogruppe A) und 2000 (Serogruppen A und W-135) assoziiert.

Epidemien im Meningitisgürtel: evtl. Folge einer interkontinentalen Meningokokkenwanderung—häufig in Assoziation mit muslimischer Wallfahrtszeit

Die Kontrolle von Epidemien wird im Idealfall von einem Krisenkomitee mit Vertretern verschiedener Organisationen koordiniert.

Impfprogramme können bei rechtzeitigem Einsatz Epidemien durch Meningokokken der Serogruppen A und C innerhalb von Wochen zum Stillstand bringen. Eine Massenchemoprophylaxe ist in Epidemiesituationen mit einer großen Anzahl von Erkrankten nicht zu empfehlen, da bei einer unüberschaubaren Menge von Kontaktpersonen vermehrt mit Nebenwirkungen zu rechnen wäre und der Einsatz von relativ teuren Antibiotika wie Ceftriaxon oder Rifampicin knappe Ressourcen unzweckmäßig beschneiden würde.

Neisseria-meningitidis-Infektionen bei medizinischem Personal

Bei der Behandlung von Patienten mit Meningokokkeninfektionen ist ein Risiko für das Krankenhauspersonal denkbar, das mit der Pflege und Therapie des Patienten beschäftigt ist. Die Quantifizierung des Risikos ist aufgrund der relativ geringen Fallzahlen schwierig. Eine systematische Analyse der Sekundärfälle beim Personal wurde für England und Wales durchgeführt. In einem Zeitraum von 14 Jahren konnten beim Krankenhauspersonal 3 sekundäre Fälle nachgewiesen werden [7]. Diese hatten einen über 30 min dauernden engen Kontakt zu Patienten zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme oder kurz danach. Sie trugen hierbei keine Maske und wurden nicht prophylaktisch mit Antibiotika versorgt.

Eine Berechnung des relativen Risikos des Krankenhauspersonals mit Kontakt zu Meningokokkenpatienten ergab eine moderate, aber signifikante Erhöhung im Vergleich zur allgemeinen erwachsenen Bevölkerung um das etwa 25fache.

Dieses Risiko ist deutlich niedriger als das relative Risiko von Haushaltsmitgliedern eines Meningokokkenfalls, das mit über 1000fach beziffert wird. Aus diesen epidemiologischen Daten ergeben sich Empfehlungen für das Krankenhauspersonal, wie das Tragen von Masken bei Kontakt zum Patienten bis 24 h nach Beginn einer effizienten Antibiotikatherapie. Eine Antibiotikaprophylaxe sollte beim Krankenhauspersonal nur durchgeführt werden, wenn Mund oder Nase direkt und ungeschützt bei Intubationen, beim Absaugen von Atemwegssekret oder beim Anhusten durch den Patienten größeren Tröpfchen oder Sekreten des Patienten ausgesetzt waren, und dies in zeitlicher Nähe zur Krankenhausaufnahme des Patienten.

Sicherheitswerkbank hat für Personenschutz in mikrobiologischen Labors wichtige Bedeutung

Als weitere Berufsgruppe sind Mitarbeiter von mikrobiologischen Labors gefährdet, die häufig mit Meningokokken arbeiten. Eine wiederum englische Untersuchung konnte für einen Zeitraum von 15 Jahren 5 Fälle bei Labormitarbeitern nachweisen, die alle mit einer fehlerhaften oder fehlenden Nutzung von Sicherheitswerkbänken assoziiert waren [3]. Für eine sichere Arbeit in derartigen Laboratorien kommt daher der Sicherheitswerkbank für den Personenschutz eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zu. Labormitarbeitern mit häufigem Kontakt zu Meningokokken ist darüber hinaus nach den Empfehlungen der STIKO auch eine Meningokokkenvakzinierung anzubieten. Dagegen sind Impfungen beim Krankenhauspersonal üblicherweise nicht indiziert.

Fazit für die Praxis

Meningokokken können sich in einer suszeptiblen menschlichen Population innerhalb kurzer Zeit ausbreiten. Durch den modernen Reiseverkehr kann die Verbreitung auch interkontinental erfolgen. Die Übertragung von Mensch zu Mensch erfolgt durch engen Kontakt über Atemwegssekrete oder Tröpfchenaerosole. Trotz hoher Besiedlungsraten sind invasive Infektionen selten und werden zumeist durch pathogene klonale Linien verursacht. Gegen die Serogruppe C steht mittlerweile ein hocheffektiver Konjugatimpfstoff zur Verfügung. Kosten-Nutzen-Analysen seiner Anwendung in Deutschland stehen noch aus. Impfstoffe gegen Serogruppe B Meningokokken beruhen auf hochvariablen subkapsulären Antigenen und sind nur vereinzelt anwendbar. Das Infektionsrisiko für Angehörige der Gesundheitsdienste nach Kontakt mit Meningokokkenpatienten ist nur moderat erhöht.

Krankenhauspersonal mit Kontakt zu Meningokokkenpatienten hat ein moderates, aber signifikant erhöhtes Risiko. Die Sicherheitswerkbank hat für den Personenschutz in mikrobiologischen Labors wichtige Bedeutung.