In der Rheumatologie haben Biologika ungefähr seit dem Jahr 1999 nach und nach Fortschritte in der Behandlung bewirkt, die vorher kaum für möglich gehalten wurden. Dies betraf als Erstes die rheumatoide Arthritis (RA). Im Weiteren wurden Biologika jedoch auch bei den Spondyloarthritiden (SpA) erprobt und zugelassen, zu denen man nicht nur die ankylosierende Spondylitis (AS), sondern auch die davon abgegrenzte nichtröntgenologische axiale SpA (nr-axSpA) sowie die Psoriasisarthritis (PsA) zählt. Bei der RA und der SpA werden die Biologika zu den krankheitsmodifizierenden Medikamenten („disease-modifying antirheumatic drugs“ [DMARD]) gerechnet. Im Gegensatz zu den konventionellen synthetischen DMARD (csDMARD) wie Methotrexat (MTX), Leflunomid und Sulfasalazin (SSZ) werden diese als biologische DMARD (bDMARD) bezeichnet. Die Bezeichnung bDMARD wird daher in der vorliegenden Arbeit verwendet.

Pathophysiologische und pharmakologische Grundlagen

Grundlage der Therapie mit bDMARD ist die Erkenntnis, dass dem Pathomechanismus der rheumatischen Entzündung eine Aktivierung von komplexen zellulären und humoralen Mediatoren zugrunde liegt [1]. Zellen des spezifischen wie unspezifischen Immunsystems werden aktiviert und die Bildung von Zytokinen induziert. Die Muster der Aktivierung unterscheiden sich allerdings bei den verschiedenen Krankheitsbildern [2]. Es ist möglich, durch bDMARD an verschiedenen Stellen der Entzündungskaskade einzugreifen und starke und anhaltende therapeutische Effekte zu erreichen. Dies ist die Grundlage der verschiedenen Biologikaklassen, die gegen zelluläre oder auch humorale Zielstrukturen gerichtet sind; an zellulären Strukturen setzen beispielsweise das B‑Lymphozyten-depletierende Rituximab und der T‑Lymphozyten-Kostimulations-Hemmer Abatacept an, auf humoraler Ebene wirken alle Zytokininhibitoren [3].

Inzwischen sind Biosimilars einiger Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren und von Rituximab zugelassen

Die bDMARD sind Proteine, und zwar überwiegend monoklonale Antikörper, aber auch Fusionsproteine, die inhibitorisch auf Zytokine und Rezeptoren wirken oder Zellen depletieren. Sie müssen daher parenteral (meist subkutan, seltener intravenös) gegeben werden. Für einen Teil der Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-α-Inhibitoren sind inzwischen Biosimilars zugelassen, so auch zu Rituximab (Tab. 2). Bisher gibt es weder aus klinischen Studien noch aus Registern Hinweise darauf, dass diese Substanzen sich bezüglich ihrer Wirksamkeit oder Sicherheit von den Originalpräparaten unterscheiden [4, 5].

Indikationen zur bDMARD-Therapie bei rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritiden

bDMARD sind wichtige, aber auch hochpreisige Ergänzungen der konventionellen Therapien. Unter anderem existieren daher für alle oben genannten Erkrankungen klare Empfehlungen, wann diese eingesetzt werden sollen (Tab. 1).

Tab. 1 Zulassungen und Empfehlungen zum Einsatz von bDMARD bei rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, nichtröntgenologischer axialer Spondyloarthritis und ankylosierender Spondylitis im Therapiealgorithmus
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Die Gabe von bDMARD schon zu Beginn der Therapie einer rheumatoiden Arthritis wird nicht empfohlen

Bei der RA ist der leitliniengemäße Einsatz von bDMARD möglich und empfohlen, wenn nach ungenügendem Ansprechen auf eine, beim Fehlen von prognostisch ungünstigen Faktoren auch auf zwei Therapiestrategien mit csDMARD eine Therapieänderung indiziert ist [5, 6]. Das csDMARD der ersten Wahl ist dabei MTX, das in der Regel initial und auf 3–6 Monate zeitlich befristet mit niedrig dosierten Glukokortikoiden kombiniert wird. Die neueren Januskinase(JAK)-Inhibitoren („targeted synthetic DMARD“ [tsDMARD]) werden nach der Leitlinie gleichwertig wie die bDMARD eingesetzt. Teilweise sind sie in ihrer Wirkung den bDMARD sogar überlegen [5]; die tsDMARD sind jedoch nicht Thema dieser Arbeit. Die Gabe von bDMARD schon zu Beginn des Therapiealgorithmus hat sich in Studien als nicht besser als die initiale MTX-Therapie plus Prednisolon gezeigt [7] und wird daher nicht empfohlen.

Bei der entzündlich-aktiven PsA mit im Vordergrund stehender Arthritis wird ebenfalls mindestens eine csDMARD-Therapie vor Beginn der bDMARD-Therapie empfohlen [8, 9]. Auch hier wird meist MTX gegeben, wobei die Datenlage dafür weniger solide als bei der RA ist [8,9,10]. Ausnahme davon sind jedoch Patienten mit im Vordergrund stehender Enthesitis oder axialem Befall [8] und in den ganz neuen Empfehlungen der Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) auch Patienten mit Daktylitis [9]. Hier sind csDMARD unwirksam und die Gabe von bDMARD ist bereits möglich, wenn nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder im Fall der Enthesitis unter Umständen eine lokale Glukokortikoidinjektion therapeutisch nicht ausreichen [8,9,10]. Ähnlich ist es bei der schweren und aktiven nr-axSpA oder AS. Hier sollten 2 NSAR in ausreichender Dosis gegeben worden sein. Die csDMARD, und dann auch nur SSZ, spielen hier nur bei der peripheren Arthritis eine Rolle [11].

Tumor-Nekrose-Faktor-α- und Interleukin-1-Inhibitoren

TNF-α-Inhibitoren waren die ersten und sind heute immer noch die am häufigsten gegebenen bDMARD in der Rheumatologie. Fünf Substanzen sind zugelassen, davon 4 monoklonale Antikörper (Adalimumab, Certolizumab pegol, Golimumab und Infliximab) und ein lösliches Rezeptorkonstrukt (Etanercept; Tab. 2). Pharmakologisch nimmt Certolizumab pegol eine Sonderstellung ein, da die Pegylierung die Plazentagängigkeit stark reduziert. Deswegen wird dieses Präparat bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft präferenziell angewendet. Golimumab und Infliximab sind bei der RA nur in Kombination mit MTX zugelassen.

Bei der rheumatoiden Arthritis sollten DMARD möglichst mit Methotrexat kombiniert werden

Bei der RA werden in einer höheren Rate als bei der SpA Anti-drug-Antikörper gegen die bDMARD gebildet [12]. Die Rate unterscheidet sich bei den verschiedenen Anti-TNF-α-Therapien, wobei sie bei Adalimumab und Infliximab am höchsten ist [12]. In der Leitlinie zur Behandlung der RA mit DMARD wird daher wann immer möglich die Kombination mit MTX empfohlen [5]. Dies reduziert die Anti-drug-Antikörper-Bildung signifikant, dafür sind 10 mg MTX pro Woche ausreichend [13]. Bei der PsA, nr-axSpA und AS hat die Kombination der bDMARD mit MTX keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gezeigt und wird daher nicht allgemein empfohlen [8,9,10,11].

Tab. 2 In Deutschland zugelassene Biologika (bDMARD) zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasisarthritis, nichtröntgenologischen axialen Spondyloarthritis und ankylosierenden Spondylitis
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Der Interleukin(IL)-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra ist zur Behandlung der RA zugelassen. Wegen einer im Verhältnis schwächeren Wirkung wird er jedoch nicht mehr empfohlen [5]. Er hat in der Rheumatologie jedoch beim Morbus Still des Erwachsenen und beim familiären Mittelmeerfieber als zugelassene Indikation einen festen Stellenwert, der IL-1-Inhibitor Canakinumab zusätzlich auch noch bei der Arthritis urica.

Weitere bDMARD

Interleukin-6-Inhibitoren

Die Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab und Sarilumab sind beide zur Behandlung der RA zugelassen und effektiv. Klinische Studien haben für die Monotherapie ohne den Kombinationspartner MTX eine gute Wirksamkeit gezeigt [14, 15], sodass eine Kombination mit MTX bei den IL-6-Inhibitoren nicht notwendig ist [5]. Für Tocilizumab existiert in der Rheumatologie außerdem eine Zulassung zur Behandlung der Riesenzellarteriitis, nicht jedoch für die SpA inklusive der PsA.

Abatacept

Abatacept ist ein Hemmer der T‑Lymphozyten-Kostimulation und ein Fusionsprotein aus „cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“ (CTLA-4) und einem Immunglobulinanteil. Es ist für die Behandlung der RA in Kombination mit MTX zugelassen und wird in dieser Indikation breit eingesetzt. Kürzlich erfolgte auch eine Zulassung für die PsA, Abatacept wird aber wegen seiner allenfalls minimalen Wirkung auf die kutane Psoriasis oder axiale Manifestationen bisher nur selten bei PsA eingesetzt.

Rituximab

Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper mit depletierender Wirkung auf B‑Lymphozyten. Es ist in Kombination mit MTX zur Behandlung der RA zugelassen, und zwar als einziges bDMARD erst nach inadäquatem Ansprechen auf einen TNF-α-Inhibitor.

Interleukin-17-Inhibitoren

Secukinumab und Ixekizumab sind monoklonale Antikörper gegen IL-17A. Sie sind beide für die PsA, nr-axSpA und auch die AS zugelassen, nicht aber für die RA. Sie haben eine vergleichbare Wirkung wie die TNF-α-Hemmer auf Manifestationen am Bewegungssystem, sind diesen aber bei der Wirkung auf die Plaquepsoriasis der Haut überlegen.

Interleukin-12- und Interleukin-23-Inhibitoren

Ustekinumab ist ein IL-12/IL-23-Inhibitor, Guselkumab hemmt IL-23. Beide sind in der Behandlung der PsA wirksam und dafür zugelassen.

Therapieziele

Therapien mit bDMARD sollten nach dem Treat-to-target(T2T)-Prinzip erfolgen, also mit einem definierten Therapieziel, meist der Remission oder einer niedrigen bzw. minimalen Krankheitsaktivität. Dazu ist die Nutzung validierter Assessment-Scores notwendig. Für die entsprechenden Entitäten sind die Therapieziele und die mit den Scores erfassten Kategorien in Tab. 3 aufgelistet. Wird das Therapieziel nicht erreicht, sollte die Therapie entsprechend angepasst werden, was meist den Wechsel der Medikation, unter Umständen aber auch die Ergänzung von MTX bedeutet.

Tab. 3 Definitionen der Behandlungsziele der Therapie mit biologischen (und „targeted synthetic“) DMARD nach dem Treat-to-target-Prinzip
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Sicherheitsaspekte der Therapie mit bDMARD

bDMARD wurden seit ihrer klinischen Einführung international sehr intensiv auf mögliche Sicherheitssignale untersucht. In Deutschland haben die vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum in Berlin geleiteten Register „Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie“ (RABBIT) für die RA und RABBIT-SpA für die SpA die studiengenerierten Daten zur Sicherheit der bDMARD ergänzt [4].

Infektionsrisiko

Das Risiko von Infektionen unter bDMARD-Therapien ist auf das 1,6-fache im Vergleich zu Patienten unter csDMARD-Behandlung erhöht [16]. Dieses Risiko ist jedoch sehr stark von den Komorbiditäten und einer begleitenden Glukokortikoidtherapie abhängig. Letztere wird durch die bDMARD-Therapie positiv beeinflusst, sodass der Gesamteffekt einer bDMARD-Therapie auf das Infektionsrisiko positiv sein kann. Auch ist das Risiko des Auftretens einer Sepsis oder des Versterbens nach schwerwiegender Infektion unter bDMARD im Vergleich zu einer csDMARD-Therapie erniedrigt [17]. Das individuelle Risiko kann mit einem Score (https://www.biologika-register.de) abgeschätzt werden, der diese Faktoren einberechnet [18].

Zu Beginn der TNF-α-Hemmer-Ära fielen vermehrt Reaktivierungen von Tuberkulosen (TBC) auf, wobei das Risiko unter monoklonalen Antikörpern gegen TNF‑α höher war als unter Etanercept [19]. Daher wurden neben dem Screening auf Hepatitis B zelluläre Tests auf latente TBC („enzyme-linked immunospot assay“ oder Interferon-γ-release-Assay) sowie eine Bildgebung des Thorax vor Beginn aller Therapien mit bDMARD oder JAK-Inhibitoren zum Standard. Patienten mit Nachweis einer latenten TBC müssen mit einer Isoniazid- oder Rifampicinprophylaxe behandelt werden.

Der IL-6-Inhibitor Tocilizumab ist mit Darmperforationen assoziiert [20], weswegen eine Divertikulitis in der Vorgeschichte eine relative Kontraindikation für IL-6-Inhibitoren ist.

Sowohl monoklonale Anti-TNF-α-Inhibitoren als auch Rituximab gehen mit einer 1,6-fach erhöhten Rate an Herpes zoster im Vergleich zu csDMARD einher [4]. Bei JAK-Inhibitoren ist die Rate mit 3,7 allerdings noch deutlich höher. Bei allen diesen Therapien ist daher die Impfung gegen Herpes zoster mit dem dafür verfügbaren Totimpfstoff empfohlen. Bei Rituximab ist es besonders wichtig, dass dies möglichst vor Beginn der Therapie erfolgt, da das Medikament die Impfantwort beeinträchtigen kann [5].

In der Severe-acute-respiratory-syndrome-coronavirus-2(SARS-CoV-2)-Pandemie hat sich gezeigt, dass bDMARD in unterschiedlicher Weise den Verlauf der „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) beeinflussen. Während TNF-α-Inhibitoren mit einem positiven Verlauf im Vergleich zum csDMARD MTX assoziiert waren, ging das B‑Lymphozyten-depletierende Rituximab, wie auch JAK-Inhibitoren, mit schweren Verläufen einher [21].

Kardiovaskuläre Protektion

Für TNF-α-Inhibitoren ist belegt, dass sie im Vergleich zu csDMARD eine protektive Wirkung hinsichtlich des Auftretens von Myokardinfarkt und Schlaganfall [22, 23] wie auch venösen Thromboembolien haben [24]. Das heißt, bei RA und SpA reduzieren TNF-α-Hemmer signifikant die Frequenz kardiovaskulärer Ereignisse.

Malignome

Gemeinsame Auswertungen der Daten europäischer Biologikaregister zeigen darüber hinaus kein erhöhtes Risiko des Auftretens von Melanomen und keine Verschiebung von Lymphomsubtypen durch bDMARD [25, 26]. Sogar bei Patienten mit Malignom in der Vorgeschichte zeigen die Daten keine Hinweise auf eine Erhöhung des Rezidivrisikos [27]. Frühere Befürchtungen in diese Richtung haben sich daher nicht bestätigt.

Diskussion

Inzwischen sind bDMARD wohl die wichtigsten Bausteine der Therapie von RA und SpA. Die schon jahrzehntelange Erfahrung mit dieser Medikamentengruppe hat gezeigt, dass bDMARD anhaltend wirksame und bei Beachtung von Kontraindikationen auch sichere Substanzen sind. In den entsprechenden Leitlinien der Fachgesellschaften [5, 6, 8, 9] wurden den bDMARD jeweils feste Indikationen in einem schrittweisen Therapiealgorithmus zugeordnet. Zum Auswertungszeitraum bis 2016 waren in der Kerndokumentation der deutschen Rheumazentren 27 % der Patienten mit RA, 30 % der Patienten mit PsA und 50 % der Patienten mit AS unter bDMARD-Behandlung [29]. Ob die bDMARD dabei ihre volle Wirkung auf die jeweiligen Therapieziele erreichen, hängt aber ganz wesentlich davon ab, dass ihr Einsatz konsequent entsprechend den T2T-Prinzipien erfolgt und der Patient eine frühe Diagnose und Therapie erhält. Hier liegen die wesentlichen Herausforderungen für die Zukunft.

Fazit für die Praxis

  • Biologische krankheitsmodifizierende Medikamente („biological disease-modifying antirheumatic drugs“ [bDMARD]) sind wirksame und insgesamt sichere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Spondyloarthritiden.

  • Ihr Einsatz folgt den in Empfehlungen und Leitlinien festgehaltenen Indikationen und basiert auf dem Treat-to-target-Prinzip.

  • Vor Beginn einer bDMARD-Therapie muss ein Screening auf latente Tuberkulose und Hepatitis B erfolgen.

  • Die Beachtung von Kontraindikationen und die Überprüfung des Impfstatus sind wichtig, um die Sicherheit der Therapie zu gewährleisten.