Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags

  • werden Sie Porphyrien in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbeziehen.

  • werden Sie über Symptome und Diagnose von Porphyrien klare Vorstellungen entwickeln.

  • werden Sie neue Therapieprinzipien kennenlernen.

  • werden Sie häufigen Fehlern und Fallstricken ausweichen können.

  • werden Sie Ihr allgemeininternistisches Wissen fachübergreifend schulen.

Einleitung

Häm ist funktioneller Bestandteil des Hämoglobins, Myoglobins, von Enzymen der Zytochrom-P450-Familie, der mitochondrialen Zytochrome und weiterer Enzyme. Es wird überwiegend im Knochenmark (80 %) und in der Leber (20 %) synthetisiert. Porphyrien sind Störungen der Hämbiosynthese ([1]; Abb. 1). Sie werden klinisch in akute und nichtakute Porphyrien sowie entsprechend dem Hauptmanifestationsorgan der Synthesestörung in hepatische bzw. erythropoetische Porphyrien differenziert.

Abb. 1
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Hämsynthese und Lokalisation der entsprechenden Enzymdefekte mit korrespondierenden Porphyrien. In der Leber reguliert Häm via negativem Feedback das Schrittmacherenzym (ALAS1). Im Knochenmark wird die ALAS2 durch Eisen und Erythropoetin reguliert (Abkürzungen s. Abkürzungsverzeichnis)

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Im vorliegenden CME-Beitrag werden eine Kurzkasuistik, ferner die unterschiedlichen klinischen Präsentationen, Diagnostiken und Therapien der Porphyrien behandelt (Tab. 1). In welchem Gewebe sich eine Hämsynthesestörung a priori auswirkt, wird durch Art und Ausmaß des jeweiligen Enzymdefekts und die Regulation der Hämsynthese in den betreffenden Zellen bestimmt. So kommt es z. B. bei Flaschenhalsdefekten (Störungen, die leistungsbegrenzende Schritte der Hämsynthese betreffen), gepaart mit einem Feedbackinhibitionsmechanismus durch Häm als Endprodukt, zur Ausprägung der akuten hepatischen Porphyrien. Die Feedbackhemmung des Initialschrittes der Hämsynthese, der in der Bildung der 5‑Aminolävulinsäure besteht, ist Grundlage der pulsatilen Hämbereitstellung in der Leber (z. B. nach Zufuhr von Xenobiotika, nach verstärkter Hämdegradation bei Akute-Phase-Reaktion etc.) und gewährleistet eine rasche Adaptation an exogene oder endogene Änderungen des hepatischen Hämbedarfs. Dieser (negative) Steuerungsmechanismus ist im Gegenzug naturgemäß anfällig für metabolische Dysregulationen im Sinne sog. Regulationskrankheiten [2].

Tab. 1 Biochemische, diagnostische und klinische Charakteristika von Porphyrien und der Bleivergiftung
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Störungen im Bereich zunächst nichtleistungsbegrenzender Passagen der Hämbiosynthese gemeinsam mit einer stimulativen (positiven) Regulation, z. B. Eisen im Rahmen der Erythropoese, führen hingegen lediglich zu einer Akkumulation entsprechender Intermediate, die der beeinträchtigten Umsetzung vorausgehen. Da hierbei keine Dysregulation besteht bzw. entsteht, spricht man von den sog. Speicherkrankheiten. Die „Speicherung“ der anflutenden Intermediate ist ursächlich für das resultierende klinische Beschwerdebild bzw. die mit diesen Störungen assoziierten Symptome.

Abb. 2
figure 2

Rötlicher, nachdunkelnder Urin bei der Patientin mit schweren Bauchschmerzen, Hyponatriämie (Natriumkonzentration 105 mmol/l) und neuropsychiatrischen Veränderungen im Rahmen einer akuten intermittierenden Porphyrie

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Fallbeispiel.

Eine 28-jährige Frau klagte über zyklusabhängige Bauchschmerzen. Eine umfangreiche Diagnostik ergab keinen wegweisenden Befund. Eine psychosomatische Behandlung wurde empfohlen. Im Verlauf verstärkten sich die Beschwerden nach einer Fastenkur. Es traten schmerzhafte Parästhesien in den Oberschenkeln, Übelkeit, Obstipation und Erbrechen auf. Symptomatisch wurde Metamizol verordnet. Beginnende Lähmungen der Streckmuskulatur beider Hände, eine schwere Hyponatriämie (Natriumkonzentration 105 mmol/l) und Halluzinationen führten zu stationärer Aufnahme und sofortiger Intensivtherapie. Nachdem im Urinbeutel rötlicher Urin (Abb. 2) und in einer Urinprobe massiv erhöhte ALA- und PBG-Konzentrationen gefunden wurden, konnte die Diagnose einer AHP gestellt werden. Es wurde mit Hämarginat i.v. (3 mg/kgKG in 100 ml 20 %iger Albuminlösung über 30 min) für 4 Tage therapiert. Wegen des Erbrechens musste die kalorische Versorgung parenteral über Infusionen erfolgen. In der Akutphase wurde eine Kalorienmenge von 24 kcal/kgKG und Tag angestrebt. Im Hinblick auf die individuelle metabolische Toleranz erfolgten tägliche Serumphosphatbestimmungen sowie 6‑stündlich Blutzuckerkontrollen zur Vermeidung eines Refeeding-Syndroms.

Die Hyponatriämie wurde mithilfe einer Infusion von 150 ml einer hyperosmolaren Natriumchloridlösung (3 %ig) über 20 min therapiert. Nachfolgend wurde die Serumnatriumkonzentration kontrolliert. Dieser Therapieschritt wurde wiederholt, bis ein Anstieg um 5 mmol/l erreicht war. Die weitere Infusionstherapie erfolgte mit isotonische Natriumchloridlösung (0,9 %) unter initial stündlicher Überwachung der Serumnatriumkonzentration. Es wurde beachtet, den Serumnatriumwert in den ersten 24 h nicht über 10 mmol/l zu erhöhen, in den folgenden Tagen nicht über 8 mmol/l und Tag. Unter diesem Therapieregime erholte sich die Patientin rasch; die Lähmungen bildeten sich zurück. Die Ernährung war wieder enteral möglich.

Genetik

Porphyrien zeichnen sich durch eine molekulargenetische Heterogenität aus (Tab. 2). Die bislang identifizierten Mutationen sind u. a. in der Human Gene Mutation Database (www.hgmd.cf.ac.uk) erfasst. Mit Ausnahme von ALADP, der HEP und CEP, die autosomal-rezessiv vererbt werden, sowie der ALAS2-abhängigen Protoporphyrie XLP mit X‑chromosomalem Erbgang werden hereditäre Porphyrien autosomal-dominant vererbt. Die Mutation auf einem Allel führt häufig zu einer Halbierung der Enzymaktivität, wobei diese Mangelzustände oft durch eine großzügige Auslegung der jeweiligen Umwandlungskapazitäten kompensiert werden und sich lediglich unter ungünstigen Umständen bei zusätzlichen Einschränkungen und/oder extremen Hämabforderungen z. B. unter exogen-toxischen Einflüssen auswirken (geringe phänotypische Penetranz). Bei der EPP wird auf dem nicht von der Hauptmutation betroffenen zweiten Allel ein Polymorphismus gefunden, der die phänotypische Expression bedingt, ein so genannter Mindersynthesepolymorphismus oder eine hypomorphe Mutation. Sind beide gegenüberliegenden Allele mit funktioneller Auswirkung unterschiedlich verändert/mutiert, liegt eine Compound-Heterozygotie vor (z. B. im Fall einer ALADP oder CEP). Bei ansonsten autosomal-dominant vererbten, akuten hepatischen Porphyrien finden sich selten auch homozygote bzw. compound-heterozygote Formen.

Tab. 2 Porphyrien, OMIM-Nummer, Anzahl bislang bekannter Mutationen und Genloci, publizierte Prävalenz im Vergleich zu Porphyrien die im „German Competence Center for Porphyria Diagnostics and Consultation“ von 1965 bis 2019 gefunden wurden
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Epidemiologie

Die klinisch häufigsten Formen sind Porphyria cutanea tarda (PCT), akute intermittierende Porphyrie (AIP) und erythropoetische Protoporphyrie (EPP). Zwischen 1965 und 2017 wurden im „German Competence Center for Porphyria Diagnosis and Consultation“ mehr als 4500 Porphyrien diagnostiziert (Tab. 2).

Merke

Die klinisch häufigsten Formen sind Porphyria cutanea tarda (PCT), akute intermittierende Porphyrie (AIP) und erythropoetische Protoporphyrie (EPP).

Pathophysiologie

Akute hepatische Porphyrien (AIP, VP, HCP, ALADP)

Akuten hepatischen Porphyrien liegen – genetisch bedingt – defekte Enzyme der Hämsynthese zugrunde (Tab. 1). Erst die Induktion der hepatischen Hämsynthese durchbricht die Latenz und löst klinische Symptome aus. Porphyrinogene Arzneistoffe (www.drugs-porphyria.org), Xenobiotika, Sexualhormone, Alkohol, Nikotin, Nahrungskarenz oder erhöhter Energieverbrauch, z. B. durch Ausdauersport o. Ä., erzeugen einen erhöhten Hämbedarf und stimulieren die hepatische Hämsynthese. Die unmittelbare Interaktion mit definierten Sequenzen des ALAS1-Gens („drug-responsive elements“) und nukleären Rezeptoren (z. B. CAR, PXR) vermitteln die hierfür erforderliche Induktion der hepatischen 5‑Aminolävulinsäure-Synthase 1 (ALAS1) auf molekularer Ebene. Darüber hinaus führen Stress, Entzündung und Infektionen zur Induktion der Hämoxygenase‑1, einem Akute-Phase-Reaktanden [3]. Über dieses Enzym wird Häm abgebaut. Kompensatorisch kommt es zu erhöhter Synthese von Porphyrinvorläufern (ALA und PBG) sowie Porphyrinen [4].

Durch den Konzentrationsanstieg des Porphobilinogens und damit ein erhöhtes Substratangebot zur Bildung von Uroporphyrin wird der partielle Enzymmangel bei der AIP größtenteils kompensiert. Trotz genetisch verminderter Enzymaktivität kommt es zu hinreichender Porphyrinogensynthese, um den hepatischen Hämbedarf zu sichern. Dieses wichtige Phänomen erklärt dynamisch nicht nur erhöhte Konzentrationen von ALA und PBG im Urin, sondern auch von Porphyrinen. Die zunächst paradox erscheinende Erhöhung von Metaboliten „stromabwärts“ des Enzymdefekts veranschaulicht das „Durchbrechen“ des pathophysiologischen Engpasses im Zuge der Hochregulation der Porphyrinvorläufer und illustriert, warum die akuten Porphyrien als Dysregulationskrankheiten zu verstehen sind. Die erhöhten Konzentrationen der Porphyrine bedingen die Urinrotfärbung. Der exkretorische Anstieg von ALA und PBG bei HCP und VP resultiert, neben den genannten regulatorischen Gründen, u. a. aus der Hemmung der hepatischen Porphobilinogendesaminase durch akkumulierende Metabolite.

Merke

Zwei Mechanismen führen zu erhöhter Synthese der Porphyrinvorläufer ALA und PBG sowie von Porphyrinen bei akuten hepatischen Porphyrien:

  1. 1.

    die Induktion der hepatischen ALAS1 (direkt),

  2. 2.

    die reduzierte oder fehlende Feedbackhemmung der Exprimierung des Enzyms durch das Endprodukt Häm (indirekt).

Porphyria cutanea tarda (PCT, HEP)

Es gibt eine erworbene (Typ 1) und eine familiäre Form (Typ 2)[5]. Bei der familiären Form bewirken heterozygote Mutationen im UROD-Gen eine Aktivitätsminderung um etwa 50 %. Meist führen zusätzliche Trigger zum Ausbruch der Erkrankung (Tab. 3). Ein wichtiger Prädispositionsfaktor ist Eisen, das Uroporphyrinogen zu Uroporphomethen, einem kompetitiven Inhibitor der UROD, oxidiert [6]. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten werden HFE(Hereditary Fe Gen)-Gen-Mutationen gefunden [7]. Die PCT kann ferner durch Hexachlorbenzol, Dioxin, Alkohol und hormonale Kontrazeptiva/postmenopausale Hormonersatztherapie ausgelöst werden [8]. Bei chronischer Niereninsuffizienz mit Hämodialyse werden gelegentlich ähnliche Hautveränderungen gefunden, die als Pseudoporphyrie bezeichnet werden. Die Differenzialdiagnose Pseudoporphyrie vs. echte PCT ist eine der seltenen Indikationen für eine Porphyrinbestimmung im Serum bzw. im Plasma. Mit der PCT sind gehäuft Hepatitis-C- und auch HIV-Infektionen assoziiert [9].

Tab. 3 Multifaktorielle Genese der Porphyria cutanea tardaa
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Die hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) ist eine seltene homozygote oder compound-heterozygote Form, mit ausgeprägt erniedrigter UROD-Aktivität (< 20 %). Die Manifestation der Fotodermatose und einer milden hämolytischen Anämie erfolgt bereits in der Kindheit.

Merke

Ein wichtiger Prädispositionsfaktor ist hepatisch akkumuliertes Eisen.

Erythropoetische Protoporphyrien

Aufgrund eines Defekts der Ferrochelatase steigt die Protoporphyrinkonzentration in den Erythrozyten (> 4500 nmol/l, normal < 89 nmol/l). Es handelt sich überwiegend um freies Protoporphyrin im Gegensatz zum zinkgebundenen Protoporphyrin bei sekundären Protoporphyrinämien (z. B. bei Eisenmangel und Bleiintoxikation). Das lipophile Protoporphyrin wird biliär eliminiert und ist in höheren Konzentrationen toxisch. Histologisch können protoporphyrinhaltige Strukturen als „Malteserkreuze“ im Lebergewebe nachgewiesen werden (Abb. 3). Diese sind für die EPP und XLP pathognomonisch. Protoporphyrinhaltige Gallensteine, die unter langwelligem UV-Licht rot fluoreszieren, kommen bei etwa 10 % der Patienten vor. Im Jahr 2008 wurde eine neu gefundene X‑chromosomal vererbte Deletion im ALAS2-Gen publiziert (betrifft den ersten Schritt der erythropoetischen Hämbiosynthese, [10]). Diese hypermorphen Mutationen führen zu einer neuen Protoporphyrie (XLP) mit erhöhter ALAS2-Enzym-Konzentration („gain-of-function mutation“) und sich daraus ergebender Akkumulation von freiem, aber auch zinkgebundenem Protoporphyrin.

Abb. 3
figure 3

Pathognomonische Protoporphyrinablagerungen in der Leber bei Protoporphyrie als Malteserkreuze unter polarisiertem Licht. (Mit freundlicher Genehmigung von Herrn PD Dr. med. J. O. Habeck, ehemaliger Chefarzt des Institutes für Pathologie am Klinikum Chemnitz). 100-fache Vergrößerung

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Merke

Bei Protoporphyrien kommt es zu einer massiven Erhöhung von freiem Protoporphyrin im Blut.

Erythropoetische Harder-Porphyrie

Bei dieser sehr seltenen Erkrankung stagniert die durch die Koproporphyrinogenoxidase katalysierte Umwandlung von Koproporphyrin in Protoporphyrin nach einem Decarboxylierungssschritt. Folglich akkumuliert tricarboxyliertes Porphyrin (Harder-Porphyrin) in Erythrozyten und wird vermehrt im Stuhl ausgeschieden. Ursache ist eine spezifische homozygote Mutation oder ein Nullallel im Exon 6 der Koproporphyrinogenoxidase.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) oder M. Günther wurde nach dem Leipziger Arzt Hans Günther benannt, der diese seltene angeborene Erkrankung 1911 beschrieben hat. Die verfügbare Aktivität bzw. Restmenge des Enzyms „Uroporphyrinogen-III-Kosynthase“ (UROS) ist aufgrund von compound-heterozygoten oder homozygoten Genmutation, die die Stabilität des Enzymproteins vermindern und zu dessen rascher Degradation führen, sehr gering. Dies führt infolge spontaner (nichtenzymatischer) Zyklisierung von Hydroxymethylbilan zu Uroporphyrinogen I und damit zu einer Anflutung von Porphyrinogenen der Isomerenreihe I, deren weitere Metabolisierung beim Koproporphyrinogen I in einer Sackgasse endet, da die weitere Umsetzung zu Häm nicht möglich ist. Die Porphyrinogene oxidieren anteilig spontan zu Porphyrinen und akkumulieren ubiquitär (z. B. fluoreszierende Zähne).

Klinische Zeichen

Akute hepatische Porphyrien (AIP, VP, HCP, ALADP)

Akute hepatische Porphyrien manifestieren sich meist nicht vor der Pubertät. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (3–4:1).

Abdominalschmerzen, intermittierend und kolikartig, sind ein initiales und häufiges Symptom, gleichzeitig oder später evtl. Rücken‑, Extremitätenschmerzen und Parästhesien. Den Schmerzen im mittleren und im unteren Abdomen folgen evtl. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und eine Ileussymptomatik. Tachykardie, Hypertonie und ein rot nachdunkelnder Urin (Abb. 2) sind wichtige diagnostische Hinweise. Bei Nichterkennen, Fortschreiten oder Verstärkung des Porphyrieprozesses durch inadäquate Maßnahmen (Medikamente, Fehlernährung etc.) und Fehldiagnosen kommt es zur peripheren motorischen Neuropathie, die zuerst die Streckmuskulatur an Händen (Abb. 4) und Armen befällt. Die Lähmungen können aufsteigen und eine Tetraparese mit Atemlähmung auslösen. Bei einigen Patienten kommt es zu Vigilanzstörungen, Krampfanfällen, Verstimmungs- und/oder Erregungszuständen bis hin zu Halluzinationen. Es gibt Hinweise, dass die Prävalenz akuter Porphyrien bei psychiatrisch Kranken deutlich höher ist. Eine inadäquat hohe ADH-Sekretion (Schwartz-Bartter-Syndrom) geht mit einer Hyponatriämie einher, die bei abdomineller Symptomatik für die Diagnose eines akuten hepatischen Porphyriesyndroms wegweisend sein kann. Das Risiko für hepatozelluläre Karzinome sowie hypertensive Nierenschäden ist erhöht.

Abb. 4
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Motorische, axonale Neuropathie der Handstrecker bei einem Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie und über Jahre rekurrierenden Attacken

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Bei hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata können zudem lichtabhängige Hautsymptome auftreten. Bei Frauen kommt es nicht selten zu prämenstruellen Manifestationen. Darüber hinaus gibt es inter- und individuell eine erhebliche Variabilität der Polysymptomatik klinischer Manifestationen. Etwa 8 % aller Patienten mit akuten Porphyrien entwickeln rekurrierend klinische Manifestationen und auch chronische Symptome. In der EXPLORE-Studie wurde dies prospektiv und multizentrisch erfasst [11]. Nicht selten haben die Patienten täglich Beschwerden und eine geminderte Lebensqualität.

Porphyria cutanea tarda (PCT, HEP)

Bei der Porphyria cutanea tarda entstehen Blasen (Abb.5) und Narben an sonnenlichtexponierten Hautpartien, leichte Verletzbarkeit an den Händen und Hypertrichose im Schläfen- und im Jochbeinbereich sowie periorbital. Bereits ab einer Urinausscheidung von 2 mmol/Tag ist die Leber voll beladen mit Porphyrinen, sodass der Biopsiezylinder unter langwelligem UV-Licht (366 nm) eine leuchtende intensive Rotfluoreszenz zeigt (Abb. 6). Gelegentlich werden bei Porphyria cutanea tarda fokale echoreiche bzw. echoreich ringförmige Leberveränderungen im Ultraschall gefunden, die sich in der Kontrastmittelsonographie nicht vom umgebenden Lebergewebe demarkieren (Abb. 7).

Abb. 5
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Blasenbildung an sonnenlichtexponierten Hautarealen (Handrücken) bei Porphyria cutanea tarda

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Abb. 6
figure 6

Intensive Rotfluoreszenz abgelagerter Porphyrine im Lebergewebe (Biopsie) unter langwelligen UV-Licht (366 nm)

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Abb. 7
figure 7

Fokale echoreiche bzw. echoreich ringförmige Leberveränderungen (Pfeile) im Ultraschall bei Porphyria cutanea tarda, die sich in der Kontrastmittelsonographie nicht vom umgebenden Lebergewebe demarkieren

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Im Rahmen der Abklärung erhöhter Konzentrationen der Serumaminotransferasen (ALT, AST) können latente PCT-Phasen ohne Hautsymptome erkannt werden.

Merke

Im Rahmen der Abklärung erhöhter Konzentrationen der Serumaminotransferasen können latente PCT-Phasen ohne Hautsymptome mithilfe von Sonographie und Analysen der Porphyrine im Urin erkannt werden.

Protoporphyrien (EPP, XLP)

Die Lichtdermatose bei Protoporphyrie tritt meist schon in der Kindheit auf und geht an den exponierten Hautarealen mit Brennen, Jucken, Schmerzen, Erythemen und Ödemen („Sonnenurtikaria“) einher. Dieser erythropoetischen, kutanen Phase folgt bei 25 % der Betroffenen eine erythrohepatobiliäre Phase, die bei ca. 10 % der Protoporphyriepatienten zu Leberzirrhose mit Hepatomegalie, Cholestase, Ikterus und abdominalen Schmerzen führt. Aus klinischer Sicht sollte an die Protoporphyrie bei ungeklärter Cholestase, bei Hepatomegalie und/oder abdominalen Schmerzen gedacht werden.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie

Dominierend ist eine schwere Fotodermatose mit Mutilationen bereits im Säuglings- und Kindesalter. Eine Anämie und Splenomegalie entwickeln sich erst später. Porphyrinakkumulation in den Zähnen, die rötlichbraun verfärbt sein können, resultiert in einer „Erythrodontie“; die Zähne fluoreszieren im langwelligen UV-Licht leuchtend rot. Es gibt Hinweise, dass die Patienten mit CEP von einer Eisendepletion profitieren [12]. Im Hinblick auf Diagnostik und Therapie dieser seltenen Erkrankung wird auf weiterführende Literatur verwiesen.

Diagnostik

Akute hepatische Porphyrien

Die klinischen Zeichen akuter hepatischer Porphyrien gehen immer mit erheblich erhöhter Ausscheidung beider Porphyrinvorläufer ALA und PBG sowie der Porphyrine im Urin einher, die in der Remissionsphase abfällt und in den Latenzphasen meist noch signifikant über dem jeweiligen Cut-off-Wert liegt. Die hohe ALA- und PBG-Ausscheidung beruht neben der metabolischen Dysregulation infolge des Hämmangels bei AIP auf dem PBGD-Defekt. Diese Enzymreaktion ist physiologisch der sekundär limitierende Schritt („Flaschenhals“) der Porphyrinbiosynthese und führt somit bei HCP und VP zu einer AIP-analogen Exkretionskonstellation. Hohe Metabolitenspiegel ohne klinische Symptome reflektieren eine dekompensierte Latenzphase. Die Betroffenen werden als symptomfreie Hochausscheider bezeichnet.

Merke

Die klinischen Zeichen akuter hepatischer Porphyrien gehen bei unbehandelten Patienten immer mit einer ausgeprägten erhöhten Ausscheidung beider Porphyrinvorläufer (ALA und PBG) sowie der Porphyrine im Urin einher.

Metabolitenuntersuchungen des Porphyrinstoffwechsels in Urin und Stuhl sind obligat (Tab. 3). Anhand der Metabolitenausscheidung können die metabolische und klinische Aktivität sowie die Wirksamkeit der Therapie überprüft werden. Möglicherweise korreliert die zeitliche Dynamik/Steilheit der Exkretionsanstiege (ΔcVorläufer/Δt) besser mit der klinischen Situation und der Symptomausprägung als die absolute Wertelage. Auch in beschwerdefreien Phasen wird eine jährliche Urinuntersuchung empfohlen. Der Urin sollte lichtgeschützt (dunkles Röhrchen oder Umwicklung mit Alufolie) transportiert werden. Eine Kreatininkonzentrationsmessung im Spontanurin (20 ml) ist ausreichend. Liegt eine mithilfe der Urinanalyse gesicherte akute Porphyrie vor, sollte eine Stuhluntersuchung auf Porphyrine zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung der VP bzw. der HCP erfolgen. Die Diagnose einer AIP kann durch eine Aktivitätsbestimmung der PBGD und evtl. eine molekulargenetische Analyse bestätigt werden. Da bei biochemisch gesicherter HCP und VP routinetaugliche Enzymtests nicht zur Verfügung stehen, ist ggf. eine molekulargenetische Analyse empfehlenswert. Bei Kenntnis der Mutation des Indexpatienten kann erstgradig Verwandten eine gezielte Genanalyse angeboten werden, um symptomfreie Mutationsträger zu identifizieren und über porphyrieauslösende Situationen zu informieren (Medikamente, Alkohol, Fasten, Rauchen). Bis > 90 % der Genträger (in betroffenen Familien bis 77 %) bleiben lebenslang symptomfrei.

Porphyria cutanea tarda (PCT, HEP)

Bei der Porphyria cutanea tarda und der sehr seltenen HEP sind die Konzentrationen der Porphyrine in Urin und Plasma extrem erhöht. Es dominieren die höhercarboxylierten Fraktionen Uro- und Heptacarboxyporphyrin. Der Nachweis von Isokoproporphyrin im Stuhl ist ein pathognomonischer Befund. Bei der HEP zeigen auch die Konzentrationen der Erythrozytenporphyrine signifikante Anstiege.

Merke

Bei der Porphyria cutanea tarda und der sehr seltenen HEP sind die Porphyrine im Urin und Plasma extrem erhöht. Es dominieren Uro- und Heptacarboxyporphyrin.

Erythropoetische Protoporphyrie

Die Protoporphyrie wird durch erhöhte Konzentrationen von freiem Protoporphyrin (> 4500 nmol/l, Referenzbereich < 89 nmol/l) im antikoagulierten Vollblut (Erythrozyten und Plasma) diagnostiziert. Bei XLP ist zusätzlich der Anteil des zinkgebundene Protoporphyrins (> 25 %) erhöht. Im Verlauf ansteigende erythrozytäre Protoporphyrinkonzentrationen (Gesamtprotoporphyrin > 25.000 nmol/l; Referenzbereich < 500 nmol/l) und eine Dominanz von Koproporphyrinisomer I gegenüber Koproporphyrinisomer III im Urin können prognostisch die Gefahr einer Leberbeteiligung anzeigen.

Merke

Die Protoporphyrie wird durch erhöhte Konzentrationen von freiem Protoporphyrin im antikoagulierten Vollblut (Erythrozyten und Plasma) diagnostiziert. Bei XLP ist zusätzlich das zinkgebundene Protoporphyrin IX erhöht.

Erythropoetische Harder-Porphyrie

Diagnostisch wegweisend ist die erhöhte fäkale Exkretion von tricarboxyliertem Porphyrin (Harder-Porphyrin). Mutationsanalysen im CPOX-Gen bestätigen die Diagnose.

Differenzialdiagnose

Erhöhte Porphyrinausscheidungen in Urin und Stuhl sowie Protoporphyrinämie gelten als Kennzeichen der Porphyrien, kommen aber häufiger im Kontext anderer Krankheiten vor, die die Hämbiosynthese nur sekundär betreffen. Bei diesen, klinisch symptomfreien, sekundären Koproporphyrinurien und Protoporphyrinämien handelt es sich entweder um metabolische Mitreaktionen des Porphyrinstoffwechsels bei einer heterogenen Gruppe von Krankheiten und Syndromen oder (insbesondere bei Protoporphyrinämien) um kompensatorische Reaktionen der Erythropoese bei erhöhtem Hämbedarf.

Dazu gehören toxische Leberschäden, Fettleber, Hepatitis, intra- und extrahepatische Cholestasen, Pankreatitis, Eisen- und Bilirubinstoffwechselstörungen (Dubin-Johnson‑, Rotor‑, Gilbert-Meulengracht- und Crigler-Najjar-Syndrom), HIV-Infektion, Hämolyse, neoplastische bzw. hämatologische Grunderkrankungen sowie Medikamentennebenwirkungen.

Durch Analysen von Porphyrinvorläufern, Porphyrinen und Enzymen in Urin, Stuhl, Plasma und Heparinblut können im Kontext klinischer Informationen und fachgerechter Interpretation sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien von Porphyrien differenziert werden [13].

Bei der Bleivergiftung, Tyrosinämie Typ 1 und der ALADP sind die ALA- und weniger die PBG-Spiegel im Urin erhöht (Tab. 1; [14]).

Cave

Erhöhte Porphyrinausscheidungen in Urin und Stuhl sowie Protoporphyrinämie sind typische biochemische Zeichen der Porphyrien, kommen aber häufiger im Kontext anderer Krankheiten vor, die die Hämbiosynthese nur sekundär betreffen.

Therapie

Akute hepatische Porphyrien

Die Therapiemöglichkeiten bei akuten hepatischen Porphyrien sind in Tab. 4 zusammengefasst. Die regulatorische Therapie mit Glucose und Häm ist pathophysiologisch begründet. Die supprimierende Wirkung von Glucose auf die hepatische ALAS1 und damit auf die Hämsynthese wird über einen hepatischen Rezeptorkoaktivator vermittelt („peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1‑alpha“, PGC-1α, [15]). Zeigen AHP-Patienten neurologische Ausfallerscheinungen, ist eine Hämtherapie indiziert. Bei frühzeitiger Gabe von Hämarginat kommt es meist innerhalb von 72 h zu einer Besserung [16]. Hämarginat kann allerdings zu venösen Obliterationen führen. Alternativ werden deshalb Ports und Shunts angelegt. Die Gefahr, absehbar jeglichen venösen Zugang zu verlieren, und progrediente neurologische Symptome trotz adäquater Therapie sollten die Überprüfung und Verlaufsbeobachtung in einem Porphyriezentrum nach sich ziehen. Die Lebertransplantation als Ultima Ratio führt zu einer vollständigen sowie dauerhaften biochemischen und klinischen Remission [17]. Damit wird einerseits die Lokalisation dieser Stoffwechselstörungen in der Leber offenbar und andererseits die Indolenz der medullären Hämsynthese gegenüber diesen Enzymdefekten transparent. Durch die prophylaktische Gabe (sog. Intervalltherapie) von Hämarginat kann eine Verringerung klinischer Manifestationen erreicht werden. Die konsekutive Gabe in kurzen Zeitintervallen (< 3 Wochen) wird jedoch zunehmend kritisch bewertet. Im Hämarginat enthaltenes Eisen und toxisch-inflammatorische Nebenwirkungen können zum Wirkverlust führen.

Zur Behandlung der ovulozyklischen Form der akuten intermittierenden Porphyrie mit rekurrierenden prämenstruellen Manifestationen werden agonistische LHRH-Analoga (LHRH: luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) mit Erfolg angewandt. Im Tiermodell und in einer Klinische-Phase-1-Studie konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der hepatischen ALAS1-m-RNA durch monatlich s.c. applizierte Doppelstrang-RNA-Fragmente (Givosiran) therapeutisch effektiv ist. Die an Galaktose gekoppelten Doppelstrang-RNA-Fragmente werden über den Asialoglykoproteinrezeptor in Hepatozyten aufgenommen und intrazellulär zu Einzelstrang-RNA gespalten (20 Basenpaare Länge), die selektiv an die komplementäre ALAS1-m-RNA binden. Es folgen eine Verminderung der Translation des ALAS1-Proteins und somit Reduzierung der ALAS1-Aktivitätskonzentration. In der ENVISION-Studie wurden 94 symptomatische Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie aus 18 Ländern, prospektiv randomisiert, entweder mit Givosiran, 2,5 mg/kgKG, oder Placebo behandelt [18]. Bei Patienten mit AIP konnte unter Givosirananwendung (n = 46) gegenüber Placebo (n = 43) die auf 12 Monate hochgerechnete Häufigkeit von Attacken im Mittel um 74 % reduziert werden (primärer Endpunkt). In der Givosirangruppe konnten ein signifikanter Konzentrationsabfall von ALA, PBG, des täglichen Schmerz-Scores und ein verringerter Bedarf an Hämtherapie gezeigt werden (sekundäre Endpunkte). Im Vergleich zu Placebo wurden vermehrt Hautreaktion am Injektionsort, Exanthem, Übelkeit, Fatigue, renale Nebenwirkungen (7 vs. 15 %) und erhöhte Konzentrationen der Serumaminotransferasen (2 vs. 15 %) beobachtet. Die Behandlung wird insbesondere den Patienten mit AIP mit wiederkehrenden klinischen Manifestationen und chronischen Symptomen gerecht [19].

Tab. 4 Therapie des akuten Porphyriesyndroms
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Die Patienten sollten über Faktoren, die die Erkrankung auslösen, informiert werden (Medikamente, Fasten, Stress, Alkohol, Rauchen). Internationale Porphyrieausweise werden über den Hersteller von Hämarginat, Recordati Rare Diseases Orphan Europe, kostenlos zur Verfügung gestellt [18], sollten jedoch nur von einem die Diagnose sichernden, erfahrenen Porphyriezentrum ausgestellt werden, um die Zementierung von Fehldiagnosen zu vermeiden. Prophylaktische Maßnahmen zur Lebensführung sind für den weiteren Verlauf einer AHP entscheidend. Mithilfe einer kalorienreichen Ernährung wird die Latenzphase stabilisiert. Die Patienten sollten ggf. Traubenzuckerstücke oder Dextro-Sirup mit sich führen, deren/dessen Einnahme bei beginnenden abdominellen Schmerzen eine kritische Symptomentwicklung verhindern kann.

Merke

  • Treten neurologische Symptome hinzu ist eine Hämtherapie indiziert.

  • Die Behandlung mit Givosiran erscheint insbesondere bei AHP-Patienten mit wiederkehrenden klinischen Manifestationen und unzureichendem Ansprechen auf Häm indiziert.

Porphyria cutanea tarda

Hydroxychloroquintherapie und Eisendepletion via Aderlass sind wirksame „First-line“-Maßnahmen bei Porphyria cutanea tarda [20, 21]. Hydroxychloroquin stimuliert die renale Exkretion von Porphyrinen, begleitet von einer Mobilisation aus den peripheren Geweben. Deshalb kommt es innerhalb der ersten 3 Monate zur weiteren Zunahme der Ausscheidung von Porphyrinen im Urin und möglicherweise auch der Lichtempfindlichkeit. Eine Behandlung mit Hydroxychloroquin in niedriger Dosierung gilt als Therapie der Wahl (2-mal/Woche 100 mg). Meist wird nach 3 Monaten eine klinische und nach 6 bis 12 Monaten auch eine biochemische Remission erreicht. Bei PCT und homozygoter Mutation C282Y muss mit Aderlässen wie bei Hämochromatose behandelt werden.

Bei PCT und ausschließlich heterozygoten Mutationen im HFE-Gen (keine Veränderungen in den TFR2, Hämojuvelin- sowie Ferroportingenen) ist die Behandlung mit Hydroxychloroquin ausreichend, da sich keine schwere Eisenüberladung entwickelt. Aderlass und Hydroxychloroquin können kombiniert werden. In einer prospektiven Studie zeigte die Therapie mit Chloroquin vs. Aderlass eine vergleichbare Effektivität. Im Vergleich zu Aderlass waren unter der pharmakologischen Therapie mit Chloroquin ein Jahr nach Therapie die Rezidive erhöht (20 % vs. 36 %). Alkoholkarenz bewirkt bereits eine klinische Besserung mit metabolischem Rückgang der Porphyrinakkumulation. Frauen müssen hormonale Kontrazeptiva bzw. eine evtl. Hormonersatztherapie absetzen. Die hoch effektive antivirale Therapie der Hepatitis C führte ebenso zur klinischen und zur biochemischen Remission der PCT.

Merke

Hydroxychloroquintherapie, Eisendepletion und antivirale Therapie (bei Hepatitis C) sind wirksame „First-line“-Maßnahmen bei Porphyria cutanea tarda.

Erythropoetische Protoporphyrie

Bei einer Protoporphyrie ist adäquater Lichtschutz unabdingbar. Da eine Empfindlichkeit v. a. auch gegenüber sichtbarem (blauem) Licht besteht, sind herkömmliche Sonnenschutzcremes, die gegen UV-Strahlung (besonders UV-B) schützen, für gewöhnlich unzureichend. Reflektierender Sonnenschutz auf der Basis von Titandioxid oder Zinkoxid schützt sowohl gegen UV‑A, UV‑B und sichtbares Licht und ist deshalb oft wirkungsvoller. Mitunter helfen diese Präparate nicht oder sie sind unverträglich. Die Lichtempfindlichkeit impliziert die strikte Notwendigkeit einer Vitamin-D-Überwachung und -Substitution. Das α‑MSH-Analogon Afamelanotid wird als kleiner Stift alle 3 Monate s.c. implantiert und ist zur Anwendung in Porphyriezentren zugelassen. Nicht wenige Betroffene können durch Afamelanotid erstmalig ein weitgehend unbeeinträchtigtes Leben mit Sonnenlichtexposition führen [22].

Bei ausgeprägter Cholestase und fibrotischem Umbau (Zirrhose) ist eine Lebertransplantation unausweichlich. Plasma- und Erythrozytapherese können toxisches PPIX effektiv entfernen und ggf. die Zeit bis zu einer Lebertransplantation überbrücken. Die erste erfolgreiche Stammzelltransplantation wurde in Schweden durchgeführt. Es gibt Hinweise, dass eine Eisensubstitution die Protoporphyrinkonzentrationen verringert und damit die klinischen Zeichen bei XLP dramatisch verbessert [23]. Dies ist pathophysiologisch erwartbar, da die Funktion der Ferrochelatase unbeeinträchtigt ist und das Enzym das kumulierte Protoporphyrin durch Chelatisierung von Eisen oder Zink verbraucht. Obwohl auch bei EPP ein „Eisenmangel“ beobachtet werden kann, kommt es bei einer Eisensubstitution zu einer direkten Induktion der Erythropoese über das geschwindigkeitsbestimmende Enzym (ALAS2) mit erhöhter Protoporphyrinbildung und korrespondierend zunehmender Lichtempfindlichkeit [24].

Merke

Patienten mit EPP und XLP können durch Afamelanotidanwendung erstmalig ein weitgehend unbeeinträchtigtes Leben mit Sonnenlicht führen.

Internetadressen

www.porphyrie.de

www.drugs-porphyria.org

www.hgmd.cf.ac.uk

www.porphyria-europe.com

Fazit für die Praxis

  • Porphyrien umfassen Stoffwechselkrankheiten der Hämbiosynthese, die durch spezifische biochemische Muster von Porphyrinen und Porphyrinvorläufern in Urin (10 ml Spontanurin sind für die Diagnostik völlig ausreichend), Stuhl und Blut diagnostiziert und differenziert werden.

  • Bei unklaren abdominalen und/oder neuropsychiatrischen Symptomen sowie bei einer Fotodermatose sollten Porphyrien grundsätzlich differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

  • Die Hyponatriämie ist für akute Porphyrien ein wegweisender Befund. Der Nachweis von erhöhten Konzentrationen der Koproporphyrinen im Urin bei vielen Erkrankungen (sekundäre Koproporphyrinurie) führt häufig zur Fehldiagnose einer „Porphyrie“. Europäisch zertifizierte Porphyriezentren (porphyria.eu) sollten die Diagnose einer Porphyrie grundsätzlich bestätigen.

  • Die Behandlungsmöglichkeiten für Porphyrien haben sich in letzter Zeit erheblich erweitert. Neue Therapien ermöglichen die Lichtexposition oder adressieren selektiv dysfunktionelle bzw. dysregulierte Schritte der hepatischen bzw. der erythropoetischen Hämsynthese.