Molekulare Marker als Grundlage für die Chemotherapie?

Abstract.

Although a majority of cancer patients show no response or minimal response to any given chemotherapy, all patients are nevertheless placed on standard therapy regimens because there has been no way to identify beforehand those patients who are destined not to respond. Determining the biochemical factors relevant to drug response in each patient's tumor cells prior to treatment should allow optimal therapy to be selected for each patient on a rational basis. In this paper, we summarize studies aimed at determining whether analysis of the quantitative expression levels of genes or proteins involved in cancer drug activity in clinical specimens of tumor tissue could predict the effect of the drug on a tumor. This hypothesis has been tested mostly in 5-fluorouracil (5-FU)-based regimens in colorectal cancer. In the case of 5-FU, the quantitative expression levels of thymidylate synthase, thymidine phosphorylase, and dihydropyrimidine dehydrogenase were found to be associated with tumor response. Using all three of these markers together resulted in very effective identification of responding patients. The salient results of these studies were that, using the PCR enhanced by newly developed methodology, gene expressions can be identified and measured in pretreatment biopsies that are quantitatively associated with either response or non-response to drugs that are used in treating colorectal cancer.

Zusammenfassung.

Obwohl eine Vielzahl der an malignen Tumoren erkrankten Patienten kein oder nur ein minimales Ansprechen auf eine Chemotherapie zeigen, werden diese Patienten dennoch mittels standardisierter Therapieregime behandelt. Ein Grund hierfür ist die Unmöglichkeit, vor Therapiebeginn das Ansprechen auf eine Chemotherapie vorherzusagen. Die Bestimmung biochemischer Faktoren im Gewebe von Tumorpatienten, welche ein Tumoransprechen auf eine bestimmte Chemotherapie voraussagen können, könnte jedem Patienten eine auf einer rationalen Basis stehende, individuell angepasste und optimale Behandlung ermöglichen. In diesem Artikel werden wir die wesentlichen Studien zusammenfassen, welche sich mit der Fragestellung beschäftigt haben, ob eine quantitative Analyse der Gen- oder Proteinexpressionen von am Medikamentenstoffwechsel beteiligter Enzyme im Tumorgewebe, das Ansprechen eines Tumors auf ein Medikament im voraus identifizieren kann. Diese Hypothese wurde bisher ausführlich in bei 5-FU basierenden Therapien von Patienten mit colorectalen Carcinomen untersucht. Es zeigte sich, daß eine Assoziation zwischen der quantitativen Analyse der Genexpressionen der Thymidylat Synthase (TS), der Thymidin Phosphorylase (TP) und der Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) und dem Tumorresponse bei auf 5-FU basierender Chemotherapien besteht. Die Kombination dieser Marker resultierte in einer Identifizierung aller Therapieresponder. Als Resultat dieser Studien läßt sich zusammenfassen, daß mittels neuester PCR-Analysemethoden die Identifizierung von Genexpressionen möglich ist, welche eine individualisierte Chemotherapie ermöglicht.