Leflunomid reduziert den Angiogenesescore und das Tumorwachstum subkutan implantierter Kolonkarzinomzellen im Mausmodell

Zusammenfassung

Hintergrund. Die Inhibition der Tumorangiogenese könnte einen wichtigen Beitrag in der additiven Therapie von soliden Tumoren darstellen. Leflunomid, ein in Deutschland zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassenes Medikament, hemmt in vitro die Wirkung verschiedener Wachstumsfaktoren. Ziel der Untersuchung war die Wirkung des Medikaments auf die Tumorangiogenese im Nacktmausmodell.

Material und Methoden. Es wurden 40 Nacktmäusen humane Kolonkarzinomzellen subkutan injiziert. Nach Randomisierung in 4 Gruppen à 10 Tiere erfolgte ab dem 5. Tag die tägliche Therapie der 1. Gruppe mit 35 mg Leflunomid/kg KG gelöst in 1,5% Carboxymethylzellulose (CMZ) oral über einen Zeitraum von 23 Tagen. Gruppe 2 diente als Kontrollgruppe und erhielt 1 ml CMZ oral. Die Tiere der 3. Gruppe erhielten täglich 35 mg Leflunomid/kg KG oral sowie 500 mg Uridin/kg KG gelöst in 1 ml Nacl 0,9% intraperitoneal. Die 4. Gruppe diente ebenfalls als Kontrollgruppe und wurde nur mit 500 mg Uridin/kg KG intraperitoneal therapiert. Hauptzielkriterium der Studie war der Angiogenesescore (AS), Nebenzielkriterien das Tumorvolumen und das Tumorgewicht. Der AS wurde immunhistochemisch durch Färbung von Paraffinschnitten mit Antikörpern gegen FVIII assoziiertes Antigen ermittelt.

Ergebnisse. Alle Tiere tolerierten die Therapie gut. Sowohl in der nur mit Leflunomid behandelten als auch in der mit Leflunomid/Uridin behandelten Gruppe waren der Angiogenesescore (p<0,01), das Tumorvolumen (p<0,01) und das Tumorgewicht (p<0,01) im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe vermindert.

Schlussfolgerung. Die Therapie subkutan implantierter Kolonkarzinomzellen mit Leflunomid führt im Kleintiermodell zu einer signifikanten Reduktion der Tumorgröße und des Tumorgewichts. Dies könnte auf die Reduktion der Tumorangiogenese durch Leflunomid zurückzuführen sein. Nach weiteren experimentellen und klinischen Untersuchungen könnte Leflunomid eine Rolle in der additiven Therapie von Kolonkarzinomen spielen.

Abstract

Background. The inhibition of tumorangiogenesis may be of importance in the additive treatment of various cancers. Leflunomide, a drug which has been approved in Germany for the therapy of rheumatoid arthritis, inhibits the activity of several growth factors in vitro. The aim of this study was to investigate the effects of the drug on tumor angiogenesis in a nude mouse model.

Materials and methods. A total of 40 nude mice were injected with human colon carcinoma cells. Following randomization in 4 groups, therapy started on day five. Group 1 was treated daily with orally administered Leflunomide (35 mg/kg) dissolved in 1.5% Carboxymethylcellulose (CMC). Group 2 served as a control group and received 1 ml CMC orally per day. The animals of group 3 were treated daily with 35 mg Leflunomide/kg KG and 500 mg Uridine/kg dissolved in 1 ml Nacl 0.9% intraperitoneally. The 4th group again served as a control group and received only 500 mg Uridine/kg intraperitoneally each day. The main outcome criterion was the angiogenesis score (AS). In addition, the tumor volume and tumor weight were also assessed. The AS was determined by immunohistochemistry using an antibody against factor VIII related antigen.

Results. All animals tolerated the procedure well. In the Leflunomide and the Leflunomide/Uridine group the angiogenesis score (p<0,01), the tumor volume (p<0,01) and the tumor weight (p<0,01) were lower compared to the respective control groups.

Conclusion. The administration of Leflunomide leads to a significant reduction of tumor weight and tumor volume following subcutaneous injection of human colon carcinoma cells in a nude mouse model. This could be due to the reduction of tumor angiogenesis. Following further experimental and clinical studies, Leflunomide may come to play a role in the additive treatment of colonic carcinoma.