Warum versagen Substanz P (NK1)-Rezeptorantagonisten in der Schmerztherapie?

Zusammenfassung

Das Neuropeptid Substanz P kommt in primär afferenten Neuronen vor und wird zusammen mit anderen Peptiden und Glutamat als Kotransmitter dieser Nervenzellen angesehen. Da es bevorzugt von sensiblen Neuronen mit unmyelinisierten Fasern (C-Fasern) gebildet wird, wurde schon früh postuliert, dass Substanz P ein “Schmerztransmitter” sei. Bei Stimulierung nozizeptiver Afferenzen wird Substanz P im Rückenmark freigesetzt, und die von Substanz P vermittelte Transmission erfolgt in erster Linie über Tachykinin-NK₁-Rezeptoren. In den vergangenen 10 Jahren gelang es, eine ansehnliche Zahl von nichtpeptidischen, hochpotenten, hochselektiven und ZNS-gängigen NK₁-Rezeptorantagonisten zu entwickeln. Diese Substanzen zeigten im Tierversuch eine viel versprechende Wirksamkeit in Hyperalgesiemodellen, während sie bei Akutschmerz weitgehend unwirksam blieben. Dieses Bild wurde durch Befunde an Substanz-P- und NK₁-Rezeptor-Knockout-Mäusen bestätigt. Die Hoffnungen, die man in NK₁-Rezeptorantagonisten als neue Analgetika setzte, wurden durch die bisher vorliegenden klinischen Studien allerdings enttäuscht. In diesem Artikel geben wir nicht nur eine Übersicht über die möglichen Anwendungen von NK₁-Rezeptorantagonisten in der Schmerztherapie, sondern gehen auch der Frage nach, wie die Diskrepanzen zwischen präklinischen und klinischen Studien zu bewerten sind.

Summary

The undecapeptide substance P is expressed by primary afferent neurons where it is considered to be a cotransmitter of other peptides and glutamate. Since it is predominantly found in sensory neurons with unmyelinated fibres (C-fibres), substance P has long been thought to be a “pain transmitter”. Following stimulation of nociceptive afferents, substance P is released in the spinal cord and substance P-mediated transmission is prima-rily brought about by tachykinin NK₁ receptors. To inhibit this process, a considerable number of non-peptide, highly potent, highly selective and brain penetrant NK₁ receptor ant-agonists have been developed during the past decade. Experimental studies have proved that NK₁ receptor antagonists are indeed able to blunt pain in sensitized states and thus to reverse hyperalgesia, whereas acute pain is left fairly unchanged. The hyperalgesic role of substance P has been corroborated by the sensory deficits seen in substance P and NK₁ receptor knockout mice. However, the concept that NK₁ receptor antagonists would represent a novel class of analgesic drugs, as suggested by the preclinical studies, has not been borne out by the clinical trials that have been reported thus far. This article offers an overview of those hyperalgesic conditions in which NK₁ receptor antagonists may be of therapeutic value and discusses possible reasons for the discrepancies between preclinical and clinical trials with NK₁ receptor antagonists.