Multimodality Diagnostics and Megatherapy in Poor Prognosis Ewing's Tumor Patients

Background:

The prognosis of Ewing's tumor patients has been improved gradually through cooperative therapy studies, so that meanwhile 55 to 65% of the patients survive relapse-free in the long term. Patients with multifocal primary, early or multiply-relapsed Ewing's tumors have a dismal prognosis. Megatherapy with subsequent stem cell transplantation seems to improve outcome in this patient cohort. Feasibility of this intense megatherapy regimen is crucially dependent on collaboration and multidisciplinary coordination of radiologists, radiotherapists, surgeons and oncologists.

Patients and Methods: Since 1988, 25 patients were treated with megatherapy consisting of melphalan, etoposide and total-body irradiation followed by stem cell transplantation. All patients received 6 courses of an induction therapy. Before the fourth therapy block, tumors that were bulky at initial diagnosis (>200 ml) were excised, as well as lung metastases which could still be detected after the third chemotherapy block. During the fifth and sixth chemotherapy block, patients received local irradiation on all infiltrated sites. Persisting immunosuppression after high-dose treatment may facilitate the incidence of relapse. To improve proliferation and cytotoxic activity of early regenerating NK-cells, adoptive immunotherapy with systemic IL-2 therapy after megatherapy is part of the treatment protocol.

Results: Of 25 patients treated with megatherapy, 10 patients are still alive with a follow-up time of 6 months to 9 years after megatherapy. The time up to engraftment was decreased from 15 ± 6 days down to 9 ± 2 days through the use of G-CSF and CD24+ selected stem cells. At the same time, erythrocyte and platelet replacement was shortened. Frequently occurring complications were mucositis and infections. One patient died after developing septicemia and multiorgan failure, another patient developed a myelodysplastic syndrome 4.5 years after megatherapy. However, relapse is still the major cause of death. The influence of IL-2 on event-free survival cannot valued because 21 of 25 patients were treated with adoptive immunotherapy.

Conclusion: The complex diagnostic and therapeutic strategy renders an EFS of 34% for a patient group with otherwise dismal prognosis. To clarify the efficiency of megatherapy in patients with advanced Ewing's tumors, a standardized treatment strategy is necessary to accumulate a sufficient number of patients for large cooperative studies in this subject.

Hintergrund:

Im Rahmen der kooperativen Therapieoptimierungsstudien hat sich die Prognose der Ewing-Tumor-Patienten schrittweise verbessern lassen, so daß heute 55 bis 65% langfristig und erkrankungsfrei überleben. Patienten mit primär multifokalen oder früh- bzw. mehrfach rezidivierenden Ewing-Tumoren haben eine sehr schlechte Prognose. Sie scheinen von einer Megatherapie mit nachfolgender Transplantation von autologen hämatopoetischen Stammzellen zu profitieren. Voraussetzung für diese intensive Therapie ist eine koordinierte interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Diagnostikern, Operateuren, Strahlentherapeuten und Onkologen.

Patienten und Methode: Seit 1988 erhielten 25 Patienten eine Megatherapie, bestehend aus Melphalan, Etoposid und Ganzkörperbestrahlung. Die Patienten erhielten sechs Zyklen einer Induktionschemotherapie. Initial großvolumige Tumoren (>200 ml) oder nach dem dritten Chemotherapieblock noch nachweisbare Lungenmetastasen wurden vor dem vierten Therapieblock exstirpiert. Parallel zum fünften und sechsten Chemotherapieblock erfolgte die Lokalbestrahlung aller befallenen Lokalisationen. Einen möglichen Einfluß auf die Entwicklung von Rezidiven kann die fortbestehende Immundysregulation nach der Megatherapie haben. Um deshalb die Proliferation und zytotoxische Aktivität der früh regenerierenden NK-Zellen zu steigern, war eine immunmodulierende Nachbehandlung mit systemischen Interleukin-2-Gaben Teil des Therapiekonzeptes.

Ergebnisse: Von 25 Patienten, die eine derartige Megatherapie erhielten, leben zehn Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von sechs Monaten bis zu neun Jahren. Durch den Einsatz von G-CSF und die Verwendung CD34+-selektionierter Stammzellen beträgt die Zeit bis zum Engraftment statt 15 ± 6 Tagen nur noch 9 ± 2 Tage. Parallel dazu verkürzte sich die Zeitspanne für regelmäßige Substitutionen der Erythrozyten und Thrombozyten. Regelmäßige Nebenwirkungen bzw. Komplikationen dieser intensiven Therapie waren Mukositis und Infektionen. Ein Patient entwickelte 4,5 Jahre nach der Megatherapie ein myelodysplastisches Syndrom, und ein Patient verstarb nach einer Sepsis im Multiorganversagen. Jedoch sind nach wie vor Rezidive die häufigste Todesursache.

Schlußfolgerung: Durch dieses komplexe Diagnose- und Therapiekonzept kann bei einer Patientengruppe mit sehr schlechter Prognose eine EFS von 34% erreicht werden. Um die Aussagen zur Effizienz der Hochdosistherapie bei Ewing-Tumor-Patienten zu verbessern und vergleichbarer zu gestalten, sind größere kooperative Studien mit klar definierten Risikokriterien und Therapieregimen bei einer größeren Zahl von Patienten erforderlich.