Chromosomal Radiosensitivity, Cancer Predisposition and Response to Radiotherapy

Aim:

This paper briefly summarizes the research on this topic, undertaken in the Department of Cancer genetics, Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, England, over the previous 6 years.

Patients and Method: Patients with the recessively-inherited disease, ataxia-telangiectasia (A-T), who are cancer-prone and suffer severe reactions after radiotherapy, also have highly radiosensitive cells, particularly when chromosome damage is used as the measure of radiosensitivity. Enhanced chromosomal radiosensitivity is also a feature of many other cancer-prone disorders. We have investigated the possible role of such radiosensitivity as a marker of cancer predisposition and response to radiotherapy in the general population.

Results: We found that 42% (57/135) of breast cancer patients exhibit chromosomal radiosensitivity when lymphocytes are irradiated in the G₂ phase of the cell cycle, compared with 6% (6/105) of healthy controls (Figure 1). These figures are much higher than the estimated frequencies of carriers of the ataxia-telangiectasia gene (heterozygotes) amongst breast cancer patients (< 5%) and controls (0.5%). We have also obtained evidence of heritability of G₂ sensitivity by studying relatives of breast cancer cases (Figures 2 and 3). The pattern of inheritance is relatively simple and attributable to 1 or 2 genes segregating in each family (Figure 4).

In a prospective study of 123 breast cancer patients, 9 (7%) had severe acute reactions to radiotherapy and their mean G₂ sensitivity was significantly greater (p = 0.001) than that of the remaining patients (Figure 5). In 16 patients with adverse acute reactions we found no mutations of the ataxia-telangiectasia gene (ATM). Using another chromosomal assay (micronucleus induction in G₀ lymphocytes) we found that the mean radiosensitivity of patients with severe late reactions was higher than that of normal reactors. For example, 8 patients with severe fibrosis were more sensitive (p = 0.055) than 39 patients with a normal response (Figure 6). However, the discriminatory power of these chromosomal assays is too low for them to be used alone in a clinical setting.

Conclusion: Our results provide good evidence that genes other than ATM, that confer chromosomal radiosensitivity, are involved in low penetrance predisposition to breast cancer in a high proportion of cases and contribute to adverse reactions after radiotherapy.

Ziel:

Diese Arbeit ist eine kurze Zusammenfassung der Untersuchungen, die während der vorangegangenen sechs Jahre zu dem Thema im Department of Cancer Genetics, Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, England, gemacht worden sind.

Patienten und Methode: Patienten mit der rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia telangiectasia, die eine erhöhte Krebsdisposition haben und starke Reaktionen bei der Strahlentherapie zeigen, haben Zellen hoher Strahlenempfindlichkeit, insbesondere wenn chromosomale Schäden als Maß der Strahlenempfindlichkeit verwendet werden. Eine höhere chromosomale Strahlenempfindlichkeit ist auch für viele andere Erkrankungen mit erhöhter Krebsdisposition ein Charakteristikum. Wir haben die mögliche Rolle einer solchen Strahlenempfindlichkeit als Marker der Krebsdisposition und für Reaktionen bei der Strahlentherapie untersucht.

Ergebnisse: Wir haben gefunden, dass 42% (57/135) der Brustkrebspatientinnen eine erhöhte chromosomale Strahlenempfindlichkeit im Vergleich zu 6% (6/105) der gesunden Kontrollpersonen zeigen, wenn Lymphozyten in der G₂-Phase des Zellzyklus bestrahlt werden (Abbildung 1). Diese Zahlen sind sehr viel höher als die geschätzten Häufigkeiten für Träger des Ataxia-telangiectasia-Gens (Heterozygote) unter Brustkrebspatientinnen (< 5%) und bei Kontrollen (0,5%). Wir haben Hinweise für die Vererbbarkeit der G₂-Empfindlichkeit erhalten, wenn Verwandte der Brustkrebsfälle untersucht werden (Abbildung 2 und 3). Das Muster der Vererbbarkeit ist relative einfach und kann einer Segregation von ein oder zwei Genen in jeder Familie zugeordnet werden (Abbildung 4).

In einer prospektiven Studie von 123 Brustkrebspatientinnen hatten neun (7%) schwere akute Schäden bei der Strahlentherapie, und ihre mediane G₂-Empfindlichkeit war signifikant höher (p = 0 001) als die der übrigen Patientinnen (Abbildung 4). Bei 16 Patientinnen mit ungünstigen akuten Reaktionen fanden wir keine Mutation des Ataxia-telangiectasia-Gens (ATM). Bei Verwendung eines anderen chromosomalen Tests (die Induktion von Mikronuklei in G₀-Lymphozyten) beobachteten wir, dass die mediane Strahlenempfindlichkeit der Patienten mit schweren Spätschäden höher war ald diejenige bei Patientinnen mit Normalreaktionen. So waren zum Beispiel acht Patientinnen mit schwerer Fibrose empfindlicher (p = 0,055) als 39 Patientinnen mit einer normalen Raktion (Abbildung 6). Jedoch ist die diskriminierende Stärke dieses chromosomalen Tests zu gering, um allein in einer klinischen Studie eingesetzt zu werden.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse geben gute Hinweise dafür, dass andere Gene als ATM, die eine chromosomale Strahlenempfindlichkeit bedingen, bei einer hohen Zahl der Fälle mit niedriger Penetranz der Prädisposition für Brustkrebs involviert sind und zu den ungünstigen Reaktionen bei der Strahlentherapie beitragen.