Phase I/II Trial of Simultaneous Whole-Brain Irradiation and Dose-Escalating Topotecan for Brain Metastases

Background and Purpose:

Topotecan penetrates the blood-brain barrier and sensitizes tumor cells against radiation. A phase I/II dose-escalating trial of repetitive daily i. v. topotecan application simultaneously with whole-brain irradiation (WBRT) was conducted to estimate toxicity, maximum tolerated dose and survival in patients with inoperable brain metastases.

Patients and Methods:

In 47 patients suffering from previously untreated brain metastases, topotecan was applied on a daily i. v. schedule simultaneously with WBRT (36 Gy/3-Gy fractions). The infusion schedule started at the beginning of WBRT and was discontinued during weekends. Each infusion was completed within 1–2 h before irradiation. In a dose-finding study, topotecan was escalated from 5 × 0.5 mg/m², 8 × 0.5 mg/m², 12 × 0.5 mg/m² to 12 × 0.6 mg/m².

Results:

Altogether, 38/47 patients (81%) completed the prescribed schedule. Leukopenia and thrombocytopenia were dose-limiting. Grade 3/4 hematologic toxicity occurred in 5/32 chemonaive patients (16%) and 7/15 patients (47%) with previous chemotherapy. At 12 × 0.6 mg/m², 2/4 patients experienced grade 4 leukopenia/thrombopenia. Nonhematologic toxicities were generally mild to moderate and unrelated to topotecan. Response evaluation was possible in 26/47 patients, overall response rate was 58% (CR [complete remission] 5/26, PR [partial remission] 10/26, NC [no change] 8/26). Median survival amounted to 5.1 months. In 15/42 patients (36%), brain metastases were the dominant cause of death.

Conclusion:

For a daily topotecan schedule simultaneous to WBRT, the maximum tolerated dose is 12 × 0.5 mg/m² in chemonaive patients. For chemo-pretreated patients, daily doses should be reduced to 0.4 mg/m². A phase III trial has now been started to find out whether WBRT + topotecan increases survival compared to WBRT alone.

Hintergrund und Ziel:

Topotecan, ein Topoisomeraseinhibitor, gehört zu den wenigen Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und Tumorzellen gegenüber ionisierender Strahlung sensibilisieren. Daher wurde eine Phase-I/II-Studie zur kombinierten Radiochemotherapie bei Patienten mit inoperablen Hirnmetastasen durchgeführt. Untersucht wurden Toxizität, maximal tolerable Dosis, Ansprechen der Hirnmetastasen und Überlebenszeit.

Patienten und Methodik:

Bei 47 Patienten mit unvorbehandelten Hirnmetastasen wurde eine palliative Ganzhirnbestrahlung mit 36 Gy/3 Gy mit einer täglichen Kurzinfusion von Topotecan 1–2 h vor der Bestrahlung kombiniert. Die erste Topotecaninfusion erfolgte am 1. Bestrahlungstag; an den Wochenenden wurden Bestrahlung und Topotecan ausgesetzt. Die Topotecandosis wurde wie folgt eskaliert: 5 × 0,5 mg/m², 8 × 0,5 mg/m², 12 × 0,5 mg/m², 12 × 0,6 mg/m².

Ergebnisse:

Insgesamt konnte bei 38/47 Patienten (81%) die Therapie wie vorgesehen durchgeführt werden. Dosislimitierend für die Topotecan-Chemotherapie waren Leukopenie und Thrombopenie. Eine Hämatotoxizität Grad 3/4 trat bei 5/32 chemotherapeutisch unvorbehandelten Patienten (16%) und bei 7/15 Patienten (47%) auf, die bereits zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten. Unter einer Dosis von 12 × 0,6 mg/m² kam es bei 2/4 Patienten zu einer Leukopenie/Thrombopenie Grad 4. Nichthämatologische Toxizitäten waren gering bis mäßig ausgeprägt und meist nicht durch Topotecan bedingt. Bei 26/47 Patienten konnte das Ansprechen beurteilt werden; die Ansprechrate lag bei 58% (CR [komplette Remission] 5/26, PR [partielle Remission] 10/26, NC [stabile Erkrankung] 8/26). Die mediane Überlebenszeit betrug 5,1 Monate. Bei 15/42 Patienten (36%) waren zerebrale Metastasen die Todesursache.

Schlussfolgerung:

Bei simultaner, täglicher Applikation von Topotecan beträgt die maximal tolerable Dosis für nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten 12 × 0,5 mg/m². Für chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten sollte die tägliche Dosis auf 0,4 mg/m² reduziert werden. Ob sich durch die Kombination mit Topotecan im Vergleich zu einer alleinigen Ganzhirnbestrahlung das Überleben verbessern lässt, wird jetzt in einer Phase-III-Studie untersucht.